CN104311434A - 具有抗癌活性的大黄素双链双季铵盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗癌活性的大黄素双链双季铵盐及其制备方法,其为大黄素1,3位双季铵盐与大黄素3,8位双季铵盐的混合物;是将大黄素与对二苄溴在K2CO3存在下发生Williamson醚化反应,生成1,3位二溴甲苄基大黄素和3,8位二溴甲苄基大黄素的混合物,再将二溴甲苄基大黄素混合物与叔胺反应得到大黄素1,3位双季铵盐和大黄素3,8位双季铵盐的混合物,两种双季铵盐为同分异构体,在层析柱上无法分离。抗癌活性评价显示,本发明所得大黄素双链双季铵盐的活性高于大黄素单季铵盐,可作为恶性肿瘤治疗中的药物应用,尤其适用于肝癌的治疗,同时对正常细胞具有较小的抑制作用,具有较大的应用前景。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种具有抗癌活性的大黄素双链双季铵盐及其制备方法与应用。
背景技术
大黄素(1,3,8-三羟基-6-甲基蒽醌,emodin)是从蓼科植物中分离出来的天然蒽醌衍生物,其结构式为: 。现代医学已证实,大黄素具有光谱抗癌活性,对肝癌、胃癌等几十种癌细胞均有抑制作用。但其本身仍存在一些缺点,如水溶性差、抗癌活性不够高,达不到直接成药的要求。因此,对大黄素进行化学修饰,提高其水溶性和抗癌活性,是将其发展为抗癌新药的主要研究方向。王聪慧等(王聪慧、张风森、杜华东等,《双长链大黄素季铵盐衍生物的合成及抗癌活性研究》,福州大学学报(自然科学版),2011,39(3))已发现在大黄素上引入长碳链季铵盐可以显著提高大黄素的抗癌活性,表明长碳链季铵盐是大黄素的良好药效团。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的大黄素双链双季铵盐及其制备方法,通过在大黄素上引入两条季铵盐长链,以进一步提高大黄素抗癌活性。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种具有抗癌活性的大黄素双链双季铵盐,其为大黄素1,3位双季铵盐与大黄素3,8位双季铵盐的混合物;
所述大黄素1,3位双季铵盐的结构式为:
;
所述大黄素3,8位双季铵盐的结构式为:
;
其中,R1为C9H19或C10H21,R2为C10H21。
所述具有抗癌活性的大黄素双链双季铵盐的制备方法,是将大黄素与对二苄溴在K2CO3存在下发生Williamson醚化反应,生成二溴甲苄基大黄素混合物,再将二溴甲苄基大黄素混合物与叔胺反应,得到大黄素1,3位双季铵盐和大黄素3,8位双季铵盐的混合物;
其合成路线如下式所示:
。
其制备方法具体包括以下步骤:
1)二溴甲苄基大黄素混合物的合成:将大黄素溶于丙酮中,加入两当量的K2CO3,65℃加热回流20 min后再加入两当量的对二苄溴,反应2h后冷却至室温;向溶液中加入稀HCl调pH=6,再加水析出大量沉淀;抽滤后将所得沉淀经硅胶柱层析洗脱分离,得到1,3位二溴甲苄基大黄素(1)和3,8位二溴甲苄基大黄素(2)的混合物;
2)大黄素双链双季铵盐混合物的合成:将步骤1)制得的1,3位二溴甲苄基大黄素(1)和3,8位二溴甲苄基大黄素(2)的混合物加入CHCl3中,加热溶解后加入混合物两当量的叔胺,搅拌下回流反应12h,冷却至室温;旋蒸除去溶剂后所得固体经硅胶柱层析洗脱分离得到橙色固体,即为大黄素1,3位双季铵盐(3a-3b)和大黄素3,8位双季铵盐的混合物(4a-4b)。
步骤1)所用洗脱剂为二氯甲烷;步骤2)所用洗脱剂为二氯甲烷和乙醇按体积比20:1配制而成。
所得大黄素双链双季铵盐可用于制备癌症治疗药物;所述癌症包括肝癌HepG2。
本发明的显著优点在于:本发明所制得的大黄素双链双季铵盐的抗癌活性优于大黄素单季铵盐。体外癌细胞抑制实验表明所得大黄素双链双季铵盐可有效杀伤肝癌HepG2细胞,同时对正常细胞(HELF,肺成纤维细胞)的毒性较小,具有良好的抗癌活性,将其用于肿瘤治疗具有良好的应用前景。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解,下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明,但是本发明不仅限于此。
实施例1:二溴甲苄基大黄素1和2的合成
将100mg(0.37mmol)大黄素、100mg(0.74mmol)K2CO3和100ml的丙酮放入250ml三口烧瓶中,控制油浴温度为65℃,加热回流20 min后,加入对二苄溴195mg(0.74mmol),反应2h后冷却至室温,向溶液中加入稀盐酸溶液调节pH=6,加入200mL水析出大量黄色固体,抽滤,所得固体烘干、溶解,采用干法上样,经硅胶柱层析,以二氯甲烷为洗脱剂,分离得到橙色固体。经测定,其为化合物6-甲基-8-羟基-1,3-二(对溴甲基苄氧基)-9,10-蒽醌(1)和6-甲基-1-羟基-3,8-二(对溴甲基苄氧基)-9,10-蒽醌(2)的混合物,简写为1+2,两者的摩尔比约为2:1,Rf=0.87。产物表征数据如下:
化合物1+2,产率45%;m. p: 218-221℃。1HNMR(500MHz,CDCl3) δ:13.24 (s,0.5H,OH),13.21 (s,1.0H,OH),7.81 (d,J=1.0Hz,0.5H,Ar-H),7.61 (m,4.0H,ArOC 6 H 4 Br),7.58 (d,J=2.5Hz,1.0H,Ar-H),7.50 (t,J=2.5Hz,2.0H,ArOC 6 H 4 Br),7.48 (d,J=2.5Hz,2.0H,ArOC 6 H 4 Br),7.47 (m,4.0H,ArOC 6 H 4 Br),7.44 (s,1.0H,Ar-H),7.41 (d,J=2.5Hz,0.5H,Ar-H),7.19 (s,0.5H,Ar-H),7.13 (d,J=0.5Hz,1.0H,Ar-H),6.90 (d,J=2.5Hz,1.0H,Ar-H),6.80 (d,J=2.5Hz,0.5H,Ar-H),5.30 (s,2.0H,ArOCH 2 C6H4CH2Br),5.23 (s,2.0H,ArOCH 2 C6H4CH2Br),5.21 (s,1.0H,ArOCH 2 C6H4CH2Br),5.15 (s,1.0H,ArOCH 2 C6H4CH2Br),4.55 (s,2.0H,ArOCH2C6H4 CH 2 Br),4.54 (ArOCH2C6H4 CH 2 Br),2.50 (s, 1.5H, ArCH 3 ),2.46 (s,3.OH,ArCH 3 )。
实施例2:1,3位双季铵盐和3,8位双季铵盐的合成
取实施例1得到的二溴甲苄基大黄素(1+2) 100mg(0.16mmol)和20ml氯仿一起加入100ml三口烧瓶中,回流加热溶解后加入0.32mmol叔胺,搅拌下回流反应12h,冷却至室温,旋蒸除去溶剂后所得固体经硅胶柱层析,以二氯甲烷:乙醇=20:1(v/v)为洗脱剂,分离得到橙色固体。经测定,其为大黄素1,3位双季铵盐(3a-3b)与大黄素3,8位双季铵盐(4a-4b)的混和物,简写为3a-3b+4a-4b。随叔胺的不同,化合物3与4的摩尔比不同,产物表征数据如下:
化合物3a+4a(摩尔比约为5:1),产率41%;m. p. 128-130℃。1H NMR(400Hz,CDCl3) δ:13.21 (s,1.0H,OH),13.13 (s,0.2H,OH),7.74 (s,1.0H,ArOCH2C6 H 4-),7.72 (s,1.0H,ArOCH2C6 H 4-),7.67-7.65 (m,2.0H,ArOCH2C6 H 4-),7.64 (s,0.4H,ArOCH2C6 H 4),7.61-7.59(m,2.0H,ArOCH2C6 H 4),7.58 (s,0.4H,ArOCH2C6 H 4),7.52(s,1.2H,Ar-H),7.36(s,0.2H,Ar-H ),7.35 (m,0.4H,ArOCH2C6 H 4),7.33(s,1.0H,ArOCH2C6 H 4),7.31(s,1.0H,ArOCH2C6 H 4),7.19(s,0.2H,ArOCH2C6 H 4),7.17(s,0.2H,ArOCH2C6 H 4),7.11(s,0.2H,Ar-H),7.09 (d,J=2.4Hz,1.0H,Ar-H),7.02 (s,1.0H,Ar-H),6.61 (d,J=2.4Hz,1.0H,Ar-H),6.44(d,J=2.0Hz,0.2H,Ar-H),5.37 (s,0.4H,ArOCH 2C6H4),5.29-5.26 (m,4.4H,ArOCH 2C6H4),5.21 (s,0.4H,-C6H4CH 2N+),5.11 (s,0.4H,-C6H4CH 2N+),5.08 (s,2.0H,-C6H4CH 2N+),4.94 (s,2.0H,-C6H4CH 2N+),3.40 (m,9.6H,2×CH 2N+CH 2),3.18 (s,6.0H,2×N+CH3),3.14(s,1.2H,2×N+CH3),2.45 (s,0.6H,ArCH3),2.39 (s,3.0H,ArCH3),1.92-1.82[m,9.6H,2×N+(CH2CH 2-)2],1.39-1.28 (m,62.4H,2×N+C2H4(CH 2)6CH3+2×N+C2H4(CH 2)7CH3),0.89 (m,14.4H,4×R-CH 3)。ESI-MS,m/z:535.75[M-2Br-]2+。Anal. Calcd for C71H110Br2N2O5·0.5H2O:C 68.75,H 9.02,N 2.26,Found:C 68.83,H 9.31,N 2.35。
化合物3b+4b(摩尔比大于20:1),产率43%;m. p. 217-221℃。1H NMR(400Hz,CDCl3) δ:13.17 (s,1H,OH),7.79-7.77 (m,2H,ArOCH2C6 H 4),7.72-7.70 (m,2H,ArOCH2C6 H 4),7.64-7.62 (m,2H,ArOCH2C6 H 4),7.51 (s,1H,Ar-H),7.40-7.38 (m,2H,ArOCH2C6 H 4),7.06 (d,J=2.0Hz,1H,Ar-H),7.01 (s,1H,Ar-H),6.56 (d,J=2.0Hz,1H,Ar-H),5.26 (s,2H,ArOCH 2C6H4),5.24 (s,2H,ArOCH 2C6H4),5.08 (s,2H,C6H4CH 2N+),4.98 (s,2H,C6H4CH 2N+),3.69-3.54 (m,8H,2×CH 2N+CH 2),3.28 (s,6H,2×N+CH3),2.39 (s,3H,ArCH3),1.85-1.78[m,8H,2×N+(CH2CH 2-)2],1.26 (m,56H,4×N+C2H4(CH 2)7CH3),0.89 (m,12H,4×N+C9H18CH 3)。ESI-MS, m/z:549.67[M-2Br-]2+。Anal. Calcd for C73H118Br2N2O5·2H2O:C 67.68,H 9.18,N 2.16,Found:C 67.55,H 9.49,N 2.21。
实施例3:癌细胞增殖抑制实验
将大黄素1,3位和3,8位双季铵盐(3a+4a)和(3b+4b)作为受试药物,用培养基将药物稀释;取肝癌细胞Hep2和正常细胞HELF,将其密度调整为1×105个/ml,接种于96孔板,每孔100 μl,置37℃、5% CO2培养箱中培养24 h;移去旧的培养基,加入受试药物,每孔100μl,另设空白对照组和大黄素组,每组设3个复孔。药物作用24h后,吸弃含药培养基,于每孔中加入无血清、无酚红1640培养基100μl,再加入MTT溶液10μl,继续孵育4h,终止培养;小心吸弃96孔板孔内上清液,每孔加入100μl DSMO,振荡10min,在酶标仪上于570 nm波长处测定各孔光吸收值(OD值),计算半数抑制浓度IC50。结果如表1所示。
表2 处理后癌细胞和正常细胞的活性(IC50, μmol/L)
实验结果表明,大黄素1,3位和3,8位双季铵盐(3a+4a和3b+4b)均对肝癌细胞显示了很好的抗癌活性,虽然对正常细胞表现了较大的毒性,但联合用药往往可以降低药物的毒副作用,因此在联合用药治疗癌症时有较好的应用前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰,皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (5)
1. 一种具有抗癌活性的大黄素双链双季铵盐,其特征在于:所述大黄素双链双季铵盐为大黄素1,3位双季铵盐与大黄素3,8位双季铵盐的混合物;
所述大黄素1,3位双季铵盐的结构式为:
;
所述大黄素3,8位双季铵盐的结构式为:
;
其中,R1为C9H19或C10H21,R2为C10H21。
2. 一种如权利要求1所述具有抗癌活性的大黄素双链双季铵盐的制备方法,其特征在于:将大黄素与对二苄溴在K2CO3存在下发生Williamson醚化反应,生成二溴甲苄基大黄素混合物,再将二溴甲苄基大黄素混合物与叔胺反应,得到大黄素1,3位双季铵盐和大黄素3,8位双季铵盐的混合物。
3. 根据权利要求2所述具有抗癌活性的大黄素双链双季铵盐的制备方法,其特征在于:具体包括以下步骤:
1)二溴甲苄基大黄素混合物的合成:将大黄素溶于丙酮中,加入两当量的K2CO3,65℃加热回流20 min后再加入两当量的对二苄溴,反应2h后冷却至室温;向溶液中加入稀HCl调pH=6,再加水析出大量沉淀;抽滤后将所得沉淀经硅胶柱层析洗脱分离,得到1,3位二溴甲苄基大黄素和3,8位二溴甲苄基大黄素的混合物;
2)大黄素双链双季铵盐混合物的合成:将步骤1)制得的1,3位二溴甲苄基大黄素和3,8位二溴甲苄基大黄素的混合物加入CHCl3中,加热溶解后加入混合物两当量的叔胺,搅拌下回流反应12h,冷却至室温;旋蒸除去溶剂后所得固体经硅胶柱层析洗脱分离得到橙色固体,即为大黄素1,3位双季铵盐和大黄素3,8位双季铵盐的混合物。
4. 根据权利要求3所述具有抗癌活性的大黄素双链双季铵盐的制备方法,其特征在于:步骤1)所用洗脱剂为二氯甲烷;步骤2)所用洗脱剂为二氯甲烷和乙醇按体积比20:1配制而成。
5. 一种如权利要求1所述大黄素双链双季铵盐的应用,其特征在于:用于制备癌症治疗药物;
所述癌症包括肝癌HepG2。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105152941A (zh) * | 2015-07-27 | 2015-12-16 | 福州大学 | 兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物 |
CN105399640A (zh) * | 2015-12-22 | 2016-03-16 | 福州大学 | 具有水溶性和抗癌活性的芦荟大黄素双季铵盐及其制备 |
CN105481742A (zh) * | 2015-12-01 | 2016-04-13 | 福建医科大学附属协和医院 | 一类具有抗白血病活性和水溶性的蒽醌硫脲及其制备方法 |
CN105523948A (zh) * | 2015-12-22 | 2016-04-27 | 福州大学 | 具有水溶性和抗癌活性的1,4-二羟基蒽醌双苄基季铵盐 |
CN111039806A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-04-21 | 福州大学 | 羟基苯醌双季铵盐及其制备与应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102249941A (zh) * | 2011-05-24 | 2011-11-23 | 福州大学 | 一种具有抗癌活性的单羟基二正癸基大黄素季铵盐 |
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2014
- 2014-11-07 CN CN201410620217.2A patent/CN104311434B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102249941A (zh) * | 2011-05-24 | 2011-11-23 | 福州大学 | 一种具有抗癌活性的单羟基二正癸基大黄素季铵盐 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JINGWEI SHAO ET AL: "Synthesis and antitumor activity of emodin quaternary ammonium salt derivatives", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 56, 7 August 2012 (2012-08-07), pages 308 - 319 * |
郑君婷: "大黄素衍生物的合成及其抑制白血病细胞增殖作用的研究", 《中国实验血液学杂志》, vol. 21, no. 1, 31 December 2013 (2013-12-31), pages 53 - 56 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105152941A (zh) * | 2015-07-27 | 2015-12-16 | 福州大学 | 兼具烷基化反应基团和亲脂性阳离子的蒽醌类化合物 |
CN105481742A (zh) * | 2015-12-01 | 2016-04-13 | 福建医科大学附属协和医院 | 一类具有抗白血病活性和水溶性的蒽醌硫脲及其制备方法 |
CN105399640A (zh) * | 2015-12-22 | 2016-03-16 | 福州大学 | 具有水溶性和抗癌活性的芦荟大黄素双季铵盐及其制备 |
CN105523948A (zh) * | 2015-12-22 | 2016-04-27 | 福州大学 | 具有水溶性和抗癌活性的1,4-二羟基蒽醌双苄基季铵盐 |
CN105523948B (zh) * | 2015-12-22 | 2017-05-10 | 福州大学 | 具有水溶性和抗癌活性的1,4‑二羟基蒽醌双苄基季铵盐 |
CN105399640B (zh) * | 2015-12-22 | 2017-06-06 | 福州大学 | 具有水溶性和抗癌活性的芦荟大黄素双季铵盐及其制备 |
CN111039806A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-04-21 | 福州大学 | 羟基苯醌双季铵盐及其制备与应用 |
CN111039806B (zh) * | 2019-12-27 | 2021-04-27 | 福州大学 | 羟基苯醌双季铵盐及其制备与应用 |
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Publication number | Publication date |
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