CN104288793B - 纳米超声/荧光双模态造影剂、其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及造影剂领域,具体涉及一种纳米超声/荧光双模态造影剂、其制备方法及应用。具体为将高分子材料、荧光材料、表面活性剂溶解分散于有机相中,将致孔剂溶解于水相中,混合两者,均质乳化得乳化液;再经纳米喷雾干燥制成高分子微囊;将所得高分子微囊分散于赋形剂中,冷冻干燥,充入氟碳气体,即得一种纳米超声/荧光双模态造影剂。本发明制得的造影剂尺寸小,可以透过肿瘤血管内皮间隙进入到肿瘤组织成像,改善了常规微米级造影剂仅能进行血池显影的局限。同时,可荧光成像组分的加入使得本发明制备的造影剂同时具有超声造影成像和荧光成像的功能。
Description
技术领域
本发明涉及造影剂的制备,具体涉及一种纳米超声/荧光双模态造影剂、其制备方法与应用。
背景技术
肿瘤的预后欠佳一直是困扰医学界的难题。由于肿瘤早期体积较小且无明显症状,通常只有当机体发生明显的病理或解剖结构改变时才能靠传统的成像手段检出异常。因此,发展一种能早期发现肿瘤的诊断方法具有非常重要的临床价值。大量的临床研究显示血管生成是侵袭性实体瘤的重要特征。肿瘤新生血管与正常血管相比具有独特之处,其血管结构排列紊乱且具有明显的渗漏性,内皮间隙有380-780 nm的孔道。肿瘤血管这种独特的性质为开发诊断及化疗药物制剂提供了可能。
目前,肿瘤的早期发现很大程度上依赖于影像技术的发展,它们为研究人员和临床医生获取解剖学和生理学信息提供了强有力的手段,其自身也从单一依靠形态学变化进行诊断逐渐发展成为集形态、功能和治疗为一体的综合诊疗体系。在众多的医学影像技术中,超声诊断以其突出的许多优点,如灵敏度高、直观、无辐射、价廉和可实时显像等,成为当前最常用的影像学手段。超声造影剂的出现弥补了常规超声诊断的缺陷和不足,为肿瘤的诊断和治疗提供了更多依据。然而常规的超声造影剂是一种微米级气泡,可自由通过肺滤但不能透过血管,仅能进行血池显影。因此,寻找小型化、穿透力强的声学造影剂便成为超声影像领域重要的研究方向。
另一方面,各种医学影像技术在时空分辨率等方面各有优缺点,到目前为止还没有任何一种成像方式可以获取完整的生物学信息。虽然超声造影剂在一定程度上改善了超声图像的质量,但是低的图像分辨率却限制了它在微小肿瘤鉴别方面的应用。相比于超声造影成像,荧光成像是以探针的荧光信号进行示踪,具有成像快速、分辨率高、价格低廉、无创无毒等优点,是分子影像技术中强有力的手段。荧光染料、量子点以及稀土上转换发光纳米材料等的发展,使它们越来越广泛地被用于医学及生物成像研究领域。
鉴于超声诊断和荧光成像在成像灵敏度和图像分辨率方面具有互补优势,如果能实现两者联用,将具有重大的临床实际意义。然而这两种成像模式分别是基于各自的成像原理独立发展起来的,要真正实现软硬件的兼容以及诊断图像的融合,还有很多技术问题需要解决。除了成像设备的联用,医学影像技术的另一种联用手段是通过造影剂将两者联合起来,通过在一种造影剂平台上同时耦合多种造影剂,利用现有的成像设备,既能进行超声造影,又可进行荧光成像,通过对所得图像的配准和融合互补,得到更多有关病灶部位的信息,这种多模式造影剂是实现疾病早发现、早预防和早治疗的必要前提。
发明内容
本发明的目的是提供一种纳米超声/荧光双模态造影剂及其制备方法;得到的纳米超声/荧光双模态造影剂可以透过肿瘤血管内皮间隙进入到肿瘤组织,同时具有超声造影成像和荧光成像的功能,解决传统临床实践中一种造影剂只能用一种影像学手段检查带来的种种不便。
为达到上述发明目的,本发明采用的技术方案是:一种纳米超声/荧光双模态造影剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)将高分子材料、荧光材料、表面活性剂加入到低沸点有机溶剂中,混合得到油相体系;混合致孔剂与水,得到水相体系;然后将水相体系加入油相体系中,混合后进行均质乳化,得到乳化液;所述均质乳化的条件为:转速5000~35000转/分,时间1~10分钟;
(2)将步骤(1)的乳化液进行喷雾干燥,得到高分子微囊;所述喷雾干燥的条件为:喷雾网孔尺寸为4微米,进风温度为50~60℃,氮气流速100~200 L/min;
(3)将步骤(2)得到的高分子微囊分散于赋形剂水溶液中,超声分散,得到混合液;然后混合液经液氮骤冷后置入冷冻干燥机中进行真空冷冻干燥,最后将氟碳气体充入冷冻干燥机,即得到纳米超声/荧光双模态造影剂。
本发明中,喷雾干燥时的参数对产品影响很大,决定产品的结构形态,参数如果不合适,无法制备出高分子微囊,而无法作为纳米超声/荧光双模态造影剂。本发明选用氮气作为干燥气体。
上述技术方案中,高分子材料的分子量一般为10000~200000;可以选自透明质酸、明胶、壳聚糖、海藻酸、白蛋白、聚乙交酯、聚丙交酯、聚乙交酯丙交酯共聚物、聚己内酯、聚羟丁酸中的一种或几种的组合物。
上述技术方案中,所述荧光材料为荧光染料、量子点、稀土上转换发光纳米材料中的一种或几种的组合物;比如所述量子点为CdTexSe1-x、CdTexSe1-x@CdS、CdTexSe1-x@ZnS、Ag2S、PbS、PbSe/Te、CdHgTe中的一种或者几种的组合物;所述稀土上转换发光纳米材料为Y2O3:Er3+、Y2O3:Er3+,Yb3+、Y2O3:Tm3+,Yb3+、Lu2O3:Er3+、Lu2O3:Er3+,Yb3+、Gd2O3:Er3+、Gd2O3:Er3 +,Yb3+、Gd2O3:Tm3+,Yb3+、NaYF4: Er3+,Yb3+中的一种或者几种的组合物;所述荧光染料为菁染料、酞菁染料、卟啉、荧光素、罗丹明、噁嗪、噻嗪中的一种或者几种的组合物。
上述技术方案中,所述表面活性剂为卵磷脂、脂肪酸甘油酯、聚山梨醇酯中的一种或几种的组合物;所述致孔剂为碳酸铵、碳酸氢铵、氯化铵中的一种或几种的组合物;所述赋形剂为甘露醇、聚山梨醇酯-80或者甘露醇和聚山梨醇酯-80的混合物,即甘露醇和/或聚山梨醇酯-80。
上述技术方案中,所述低沸点有机溶剂一般为沸点在30~50℃的有机溶剂,比如二氯甲烷。
上述技术方案中,所述乳化液中,高分子材料浓度为0.1~10 mg/mL,荧光材料浓度为0.001~0.05 mg/mL,表面活性剂浓度为0. 1~5 mg/mL,致孔剂浓度为0.001~0.05mg/mL。
优选的技术方案中,均质乳化的条件为:转速15000~25000转/分,时间5~8分钟;喷雾干燥条件:喷雾网孔尺寸为4微米,进风温度为55℃,氮气流速150~160 L/min。由此得到的高分子微囊均匀性好,以此造影剂得到的超声/荧光双模态医学造影成像图清晰,准确。
本发明中,赋形剂可以作为冻干保护剂,还可以缓解高分子材料的降解;赋形剂水溶液的浓度没有特别限制,本发明优选为赋形剂水溶液含28 g/L甘露醇和0.82 g/L聚山梨醇脂80。
本发明中,冷冻干燥可以去除水分,有利于提高产品的成像性能;氟碳气体具有的低弥散性可保持其良好的超声造影性能;可以将高分子微囊加入装有赋形剂水溶液的试剂瓶中,分散均匀后,经液氮骤冷后,将试剂瓶置入冷冻干燥机中进行真空冷冻干燥,最后将氟碳气体充入冷冻干燥机,利用冻干机自带压盖***密封试剂瓶,即完成纳米超声/荧光双模态造影剂的制备。
本发明还请求保护根据上述制备方法制备得到的纳米超声/荧光双模态造影剂。
本发明公开的纳米超声/荧光双模态造影剂为高分子微囊结构,内部包裹有可荧光成像的荧光材料并存在孔洞,囊壳由高分子材料构成;纳米超声/荧光双模态造影剂的尺寸为400~1000纳米。
本发明公开的纳米超声/荧光双模态造影剂由于尺寸较小可以透过肿瘤血管内皮间隙进入到肿瘤组织,且同时具有超声造影成像和荧光成像的功能,用于超声/荧光双模态成像,既能得到超声成像图像,又可得到荧光成像图像,通过对所得图像的配准和融合互补,得到更多信息;可为疾病的早发现、早预防和早治疗提供一种全新的诊断制剂。因此,本发明还公开了上述纳米超声/荧光双模态造影剂在超声/荧光成像中的应用。
由于上述技术方案运用,本发明与现有技术相比具有下列优点:
1.本发明首次将纳米喷雾干燥法应用于制备造影剂,成功得到了高分子微囊,由此制备了纳米超声/荧光双模态造影剂;制备过程简单、快速;所的产品稳定,差别小。
2.本发明所公开的纳米超声/荧光双模态造影剂同时具有超声造影成像和荧光成像的功能;通过得到的超声成像图像与磁共振成像图像的配准和融合互补,可以得到更多、更准确的检测信息,有利于临床判断。
3.本发明公开的纳米级超声/荧光双模态造影剂的尺寸范围在400~1000纳米之间,可以透过肿瘤血管内皮间隙进入到肿瘤组织成像,改善了现有微米级造影剂仅能进行血池显影的局限。
4.本发明公开的方法适用范围广,原料易得,无污染;并且所得产品同时具有超声造影成像和荧光成像的功能,应用前景广。
附图说明
图1为实施例一得到的高分子微囊的扫描电镜和透射电镜图;
图2为实施例一得到的高分子微囊的上转换发光光谱图;
图3实施例二得到的纳米超声/荧光双模态造影剂在紫外灯下的照片图;
图4实施例二得到的纳米超声/荧光双模态造影剂在两种成像模式下的显影效果图;
图5实施例二得到的纳米超声/荧光双模态造影剂经裸鼠皮下注射后的超声造影图;
图6实施例二得到的纳米超声/荧光双模态造影剂经裸鼠皮下注射后的荧光成像图。
具体实施方式
下面结合实施例、附图对本发明作进一步描述:
实施例一:一种纳米超声/荧光双模态造影剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)称取0.5g聚乙交酯丙交酯共聚物、0.1g二花生酰基磷脂酰胆碱、1mg稀土上转换发光纳米颗粒(NaYF4: Yb3+, Tm3+)溶解分散于100 mL二氯甲烷中,为油相体系;称取0.11g碳酸铵溶解于1000 mL去离子水中,为水相体系;将碳酸铵水溶液10 mL加入到油相体系中;混合后均质乳化,得到乳化液;均质乳化条件为:转速25000转/分,时间5分钟;
(2)将步骤(1) 得到的乳化液进行纳米喷雾干燥,喷雾干燥条件为:以氮气作载气,喷雾网孔尺寸为4微米,进风温度为55℃,氮气流速为150 L/min。使用纳米喷雾干燥仪(B-90,瑞士步琪)的高压静电收集器收集得到高分子微囊;
(3)将步骤(2) 得到的高分子微囊250 mg分散于100 mL赋形剂水溶液中(含28 g/L甘露醇和0.82 g/L聚山梨醇酯-80),超声分散,液氮骤冷,而后真空冷冻干燥,充入氟碳气体,即得一种纳米级超声/荧光双模态造影剂。真空冷冻干燥在自动压盖冷冻干燥机中进行。
图1为步骤(2)制得的高分子微囊的扫描电镜和透射电镜照片(a、高分子微囊扫描电镜照片;b、高分子微囊局部扫描电镜照片;c、高分子微囊局部透射电镜照片),从扫描电镜照片可以看出,高分子微囊呈较规则的球形结构,粒径分布均匀且分散性良好,没有粘连或明显团聚发生,大小主要集中在400~1000纳米的范围内;局部扫描电镜照片显示,高分子微囊内部具有孔洞,使其具有良好的声学造影功能;透射电镜照片中分散的许多黑点为稀土上转换发光纳米粒子,其在高分子微囊中分布均匀,没有出现明显的聚集。
图2为步骤(2)制得的高分子微囊的上转换发光光谱。从光谱中可以看出,在980nm激发下,高分子微囊在800nm发出显著的近红外荧光,可以应用于生物荧光成像中。
实施例二:一种纳米超声/荧光双模态造影剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)称取0.6g聚丙交酯、0.08g二棕榈酰磷脂酰胆碱、1.5 mg 量子点(CdSe@ZnS)溶解分散于100 mL二氯甲烷中,为油相体系;称取0.11 g碳酸氢铵溶解于1000 mL去离子水中,为水相体系;将碳酸氢铵水溶液8 mL加入到油相体系中中;混合后均质乳化,得到乳化液;均质乳化条件为:转速15000转/分,时间8分钟;
(2)将步骤(1) 得到的乳化液进行纳米喷雾干燥,喷雾干燥条件为:以氮气作载气,喷雾网孔尺寸为4微米,进风温度为55℃,氮气流速为160 L/min。使用纳米喷雾干燥仪(B-90,瑞士步琪)的高压静电收集器收集得到高分子微囊;
(3)将步骤(2) 得到的高分子微囊250 mg分散于100 mL赋形剂水溶液中(含28 g/L甘露醇和0.82 g/L聚山梨醇酯-80),超声分散,液氮骤冷,而后真空冷冻干燥,充入氟碳气体,即得一种纳米级超声/荧光双模态造影剂。
图3为上述纳米级超声/荧光双模态造影剂在紫外灯下的照片。生理盐水(a)和步骤(2)制备的未包载量子点的纳米高分子微囊(b)没有任何荧光,而包载CdSe@ZnS量子点的纳米高分子微囊(c)发出显著的荧光,溶液各处的荧光强度相近,证明CdSe@ZnS量子点成功地包载到了高分子微囊中,且保留了量子点良好的发光特性。
图4为上述纳米级超声/荧光双模态造影剂在两种成像模式下的显影效果图。在水槽中横贯一根弹性透明医用级硅胶管(内径约5 mm),小心灌注超声脱气水直至将硅胶管浸没。用铁架台将超声探头和紫外灯固定在合适的位置。实验步骤如下:开启紫外灯,以推注生理盐水的声像图作为对照,从硅胶管一端缓慢推注本发明制备的超声/荧光双模态造影剂,超声诊断仪实时动态记录硅胶管的超声对比增强情况,同时在透明水槽前用摄像机实时记录硅胶管荧光增强情况,最后将两者叠加,观察双模式显影剂同步对比增强效果。从图中可以看出,当管腔中充满生理盐水时,声像图呈完全无回声状态(a);推注超声/荧光双模态造影剂之后,管腔中有造影剂的部分得到了明显的增强,无造影剂部分仍呈现无回声状态(b);在紫外灯照射下,发现图4b中有回声增强的液柱发出明亮的荧光,说明制得的超声/荧光双模态造影剂兼具优秀的荧光成像能力,且与超声造影图像具有很好的同步性。
利用Philips iU22型彩色超声诊断仪,L9-3线阵探头(9~3 MHz)进行体内超声造影实验。将裸鼠麻醉后,皮下注射超声/荧光双模态医学显影剂100 μL(40 mg/mL),摄取注射部位回声增强图片并存储。图5为上述纳米级超声/荧光双模态造影剂经裸鼠皮下注射后的超声造影图。从图中可以看出,在注射部位可见显著的回声增强。
利用美国剑桥科研仪器公司的活体荧光成像***(MaestroTM in vivoFluorescence Imaging System)进行小动物活体成像。皮下注射超声/荧光双模态医学显影剂100 μL(40 mg/mL)。成像参数:激发光滤光片带通465~495 nm,经515 nm长通滤光片滤光后在550~700 nm的波段收集发射光。成像软件为仪器自带的Maestro,通过CCD数码相机采集图像,可调式液晶滤光片自动地每间隔20 nm波长对被检动物进行连续扫描,获得一系列不同波长而连续的单色光谱图。图6为上述纳米级超声/荧光双模态造影剂经裸鼠皮下注射后的荧光成像图。从图中可以看出,在注射部位可见明显的荧光信号,实为注射的纳米级超声/荧光双模态造影剂。
实施例三:一种纳米超声/荧光双模态造影剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)称取1.0 g壳聚糖、0.1g聚山梨醇酯-80、1.0 mg荧光染料(sq635)溶解分散于100 mL二氯甲烷中,为油相体系;称取0.10 g碳酸氢铵溶解于1000 mL去离子水中,为水相体系;将碳酸铵水溶液15 mL加入到油相体系中中;混合后均质乳化,得到乳化液;均质乳化条件为:转速20000转/分,时间5分钟;
(2)将步骤(1) 得到的乳化液进行纳米喷雾干燥,喷雾干燥条件为:以氮气作载气,喷雾网孔尺寸为4微米,进风温度为55℃,氮气流速为160 L/min。使用纳米喷雾干燥仪(B-90,瑞士步琪)的高压静电收集器收集得到高分子微囊;
(3)将步骤(2) 得到的高分子微囊250 mg分散于100 mL赋形剂水溶液中(含28 g/L甘露醇和0.82 g/L聚山梨醇酯-80),超声分散,液氮骤冷,而后真空冷冻干燥,充入氟碳气体,即得一种纳米级超声/荧光双模态造影剂。
Claims (4)
1.一种纳米超声/荧光双模态造影剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将高分子材料、荧光材料、表面活性剂加入到低沸点有机溶剂中,混合得到油相体系;混合致孔剂与水,得到水相体系;然后将水相体系加入油相体系中,混合后进行均质乳化,得到乳化液;所述均质乳化条件为:转速15000~25000转/分,时间5~8分钟;
(2)将步骤(1)的乳化液进行喷雾干燥,得到高分子微囊;所述喷雾干燥的条件为:喷雾网孔尺寸为4 微米,进风温度为55℃,氮气流速150~160 L/min ;
(3)将步骤(2)得到的高分子微囊分散于赋形剂水溶液中,超声分散,得到混合液;然后混合液经液氮骤冷后置入冷冻干燥机中进行真空冷冻干燥,最后将氟碳气体充入冷冻干燥机,即得到纳米超声/荧光双模态造影剂;
所述高分子材料为透明质酸、明胶、壳聚糖、海藻酸、白蛋白、聚乙交酯、聚丙交酯、聚乙交酯丙交酯共聚物、聚己内酯、聚羟丁酸中的一种或几种的组合物;所述荧光材料为荧光染料、量子点、稀土上转换发光纳米材料中的一种或几种的组合物;所述表面活性剂为卵磷脂、脂肪酸甘油酯、聚山梨醇脂中的一种或几种的组合物;所述致孔剂为碳酸铵、碳酸氢铵、氯化铵中的一种或几种的组合物;所述赋形剂为甘露醇和/或聚山梨醇酯-80;
所述乳化液中,高分子材料浓度为0.1~10 mg/mL,荧光材料浓度为0.001~0.05 mg/mL,表面活性剂浓度为0. 1~5 mg/mL,致孔剂浓度为0.001~0.05 mg/mL。
2. 根据权利要求1 所述纳米超声/荧光双模态造影剂的制备方法,其特征在于:所述荧光染料为菁染料、酞菁染料、卟啉、荧光素、罗丹明、噁嗪、噻嗪中的一种或者几种的组合物;所述量子点为CdTexSe1-x、CdTexSe1-x@CdS、CdTexSe1-x@ZnS、Ag2S、PbS、PbSe/Te、CdHgTe中的一种或者几种的组合物;所述稀土上转换发光纳米材料为Y2O3:Er3+、Y2O3:Er3+,Yb3+、Y2O3:Tm3+,Yb3+、Lu2O3:Er3+、Lu2O3:Er3+,Yb3+、Gd2O3:Er3+、Gd2O3:Er3+,Yb3+、Gd2O3:Tm3+,Yb3 +、NaYF4:Er3+,Yb3+ 中的一种或者几种的组合物。
3.根据权利要求1 所述纳米超声/荧光双模态造影剂的制备方法,其特征在于:所述低沸点有机溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1~3所述的任意一种制备方法制备得到的纳米超声/荧光双模态造影剂。
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Legal Events
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |