CN104288670B - 一种治疗或/和预防阿尔茨海默病药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种治疗或/和预防阿尔茨海默病药物组合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种治疗或/和预防阿尔茨海默病药物组合物及其制备方法和用途，它包括如下原料药制备而成的制剂：益智、三七、川芎、郁金、栀子、竹沥。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物组合物能补肾安神，开郁逐痰，活血通络；可用于年老体虚，久病耗损等引起的神情淡漠，智能减退，反应迟钝，善忘，腰膝酸软，痰多吐涎，面色晦暗或***爪甲青紫，甚则二便失禁，舌暗，脉涩等。治疗轻度认知障碍、老年性痴呆有以上表现者。

Description

一种治疗或/和预防阿尔茨海默病药物组合物及其制备方法 和用途
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，即老年性痴呆，是大脑半球的语言、记忆和推理等智能处于受损状态而产生的一种神经退行性疾病，是老龄人口中发病率最高的疾病之一，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。国际阿尔茨海默病学会于2005年12月在《柳叶刀》上发表了著名的“德尔非研究共识”，指出：全球有2430万人患痴呆，每年新增痴呆病例460万(每7秒新增1例患者)。患病人数每20年痴呆的人数将增加一倍。到2040年，全球痴呆病例将达到8110万。我国2005年首次流行病学调查结果估计，65岁以上老年人痴呆患病率为7.8％，其中AD患病率为4.8％，是VD(1.1％)的4.36倍。据此估计，我国痴呆人数已近800万人，其中AD近600万。
目前痴呆治疗方法多样，包括：药物治疗、免疫治疗、基因治疗及神经心理治疗等方法。但药物治疗仍是现今AD治疗的主体。近年来针对AD治疗药物疗效，除改善认知功能外，更加重视痴呆患者的生活质量为目标。西药治疗AD主要应用胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、影响自由基代谢的药物，和脑代谢增强剂等，虽然在临床上取得了一定的疗效，具有一定的优势，但耐受性、毒副反应发生率及价格不及中医中药。
在长期的临床实践中及中医理论体系中的整体观念及辨证论治指导下，中医药在缓解症状、改善和提高生活质量上有了明显的不可低估的效果。治疗AD的中医药产品开发，有利于进一步提高中药在AD治疗中的临床价值,并为研究开发疗效更高、毒性更小的AD治疗药物提供更多思路。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物组合物及其制备方法和用途。
本发明提供了一种药物组合物，它包含下述配比的原料药制备而成的制剂：
益智1-10重量份、三七1-10重量份、川芎5-20重量份、郁金5-20重量份、栀子5-20重量份、竹沥5-20体积份。
进一步优选地，它是由下述配比的原料药制备而成的制剂：
益智1-10重量份、三七1-10重量份、川芎5-20重量份、郁金5-20重量份、栀子5-20重量份、竹沥5-20体积份。
进一步优选地，它是由下述配比的原料药制备而成的制剂：
益智3-7重量份、三七2-5重量份、川芎7-13重量份、郁金7-13重量份、栀子7-13重量份、竹沥7-13体积份。
更进一步优选地，它是由下述配比的原料药制备而成的制剂：
益智5重量份、三七3重量份、川芎10重量份、郁金10重量份、栀子10重量份、竹沥10体积份。
其中，所述的重量份与体积份的关系是每g每ml；或每公斤每升。
所述药物组合物是由所述原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
其中，所述制剂为口服、注射或外用制剂。
本发明还提供了所述的药物组合物的制备方法，它包括如下操作步骤：
a、取原料药；
b、益智、郁金、川芎加水提取挥发油，药渣备用；
c、将药渣与三七、栀子混合，水提醇沉，浓缩，加入b步骤的挥发油、竹沥，以及药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗或/和预防阿尔茨海默病的药物或/和保健品中的用途。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备补肾安神、开郁逐痰、活血通络的药物或/和保健品中的用途。
本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗或预防年老体虚或久病耗损所致的智力减退或轻度认知障碍的药物或/和保健品中的用途。
本方主治年老体虚或久病耗损，精气不足，气血运行不畅兼痰浊阻络，以智能减退为主证。属于肾虚血瘀，痰浊阻络者。
中医理论认为：肾位居下焦，为人体阴阳之本，生命之源，称为“先天之本”。在五行属水，在五脏中为阴中之阴。与膀胱、骨、髓、脑、发、耳等构成肾系。肾的生理功能主要表现为主藏精，主水液，主纳气等三个方面。肾所藏之精为“先天之精”，需脾胃化生“后天之精”的不断补充和滋养，而后天之精只有得到先天之精的资助，才能源源不断的化生，即所谓“先天生后天，后天养先天”。肾主藏精包括促进生长发育，生殖，化生血液和抵御外邪。在生命过程中，从幼年开始，肾精逐渐充盛，出现齿更发长的生理现象，到了青壮年，肾精进一步充盛，，达到极点，筋骨强劲，此后，肾中精气逐渐衰少，机体也逐渐衰弱，出现发齿脱落、面焦、筋骨软弱，活动不利。肾主藏精，精能生髓，精髓又可化血。精为人之正气的一部分，精充则体强，不易生病，固有“藏于精者，春不病温”之说。肾主水液的功能是靠肾阳对水液的气化作用来实现的，分为清浊两部分，轻者上归于肺，输布全身，浊者下输膀胱，肾保持水液的开阖协调。肾主纳气，使呼吸匀畅。肾藏精，心藏神，全神可以益精，积精可以养神。精能化气生神，为神气之本；神能驽精益气，为精气之主。故神精互用，君相安位。年老体衰，肝肾亏虚，精血不足致髓海空虚，脑神失养出现反应迟钝，智力下降；肾精不足，则腰膝酸软；波及于心，则神情淡漠，善忘；肾阳无以运化水液，则停聚生痰，或先天无以养后天，累及心脾，脾虚生痰，肾不固摄，见痰多吐涎，二便失禁；痰湿阻于脉中，阻碍气血运行，久则成瘀，见面色晦暗或***爪甲青紫，舌暗，脉涩等瘀象。因此治宜补肾安神，开郁逐痰，活血通络。
本发明药物原料组方中益智，味辛，性温，归肾、脾经。辛能发散、行气、开窍。可补肾阳，固精，缩尿，温补脾阳，摄唾。《本草》云：“主遗精虚漏，小便遗沥，益气安神。补不足，安三焦，调诸气。”《本草经疏》：“益智子仁，…惟辛故所以散结，惟温故所以通行，…以其敛摄，故治遗精虚漏，及小便余沥。此皆肾气不固之证也。肾主纳气，虚则不能纳矣。又主五液，涎乃脾之所统，虚则气虚，二脏失职，是肾不能纳，脾不能摄，故主气逆上浮，涎秽下行。”《景岳全书》：“…理下焦虚寒，温肾气…”。《本草分经》：“…开发郁结，使气宣通…”。现代药理研究益智甲醇提取物具有强心，抑制***素合成酶活性作用，还可抗癌、抗衰老、改善记忆功能等。综上可见其即能补肾、温脾，又可安神、开郁，故其为全方之君药。
川芎，辛、温，入于肝、心包经。本品辛散温通，具有活血行气、祛风止痛的作用，为“血中之气药”。《药鉴》：“气温，味辛，气厚味薄，升也，阳也。血药中用之，能助血流行。…盖心帅气而行血，川芎入心，则助心帅气而行血，气血行，则心火散，邪气不留…”。《景岳全书》：“味辛微甘，气温，升也，阳也。其性善散，又走肝经，气中之血药也。芎归俱属血药，而芎之散动尤甚于归，故能散风寒，治头痛，破瘀蓄，通血脉，解结气，逐疼痛，排脓消肿，逐血通经。”《本草备要》：“…助清阳而开诸郁”。丹溪曰：气升则郁自降，为通阴阳血气之使。元素曰：…其辛最能散邪，血因风郁，得芎入而血自活，血活而风自灭。川芎水煎剂对改善大鼠记忆作用较好，还有改善冠脉血流，抗血小板聚集和镇静等作用。竹沥，味甘，性寒。归心、肺、肝经。具有清热豁痰，清心定惊的作用。《本草经疏》：“竹沥，竹之津液也。…性滑流利，走窍逐痰，故为中风家要药。…此药能遍走经络，搜剔一切痰结，兼之甘寒能益阴而除热，痰热既祛则气道通利，经脉流转，外证自除矣。”丹溪曰：“凡风痰虚痰在胸膈，使人癫狂，及痰在经络四肢、皮里膜外者，非此不达不行”《本草备要》：“泻火，滑痰润燥。甘寒而滑。消风降火，润燥行痰，养血益阴，竹之有沥，犹人之有血也，故能补阴清火。利窍明目。治中风口噤，痰迷大热，风痉癫狂。”《本草求真》：“盖沥之出于竹，由血之出于人也。极能补阴，长于清火，补阴亦由火清而致。性滑流利，走窍逐痰，故为中风要药。”现代药理研究竹沥有镇咳、祛痰、平喘等之功效。此二药，在活血行气，豁痰定惊同时增强君药安神、开郁之功，而竹沥得川芎行气活血，则痰更亦排除，川芎的竹沥之祛痰，则气血运行更畅。二者共为臣药。
郁金，辛、苦，寒。入肝、胆、心经。具有活血止痛，行气解郁之功效。《本草纲目》谓其入心去恶血。《本草经疏》曰：“其性轻扬，能开郁滞，故为调逆气，行瘀血之要药”。《景岳全书》：“味苦辛，气温。善下气，破恶血，去血积”。《本草备要》：“宣，行气解郁；泻，泄血破瘀。…其性轻扬上行，…凉心热，散肝郁，下气破血，行滞气，亦不损正气；破瘀血，亦能生新血。”郁金既能增强君药川芎行气活血作用，还可加强君药解郁之功效。三七，甘、微苦，温。归肝、胃经。具有化瘀止血、活血定痛的功效。功善止血，又能化瘀，有止血不留瘀，化瘀不伤正的特点。《本草纲目》：曰其有止血、散血、定痛作用。《医学衷中参西录》：“…善化瘀血，又善止血妄行…”。方中三七即可化瘀，又兼有防川芎、郁金活血太过之作用。药理研究其有促进骨髓粒-单***细胞团(GM-CFU-C)增殖作用，并具有镇静、抗炎、抗衰老、提高记忆力及免疫力作用。栀子，味苦，性寒。归心、肝、肺、胃经。具有泻火除烦，凉血止血，清热解毒，清利湿热作用。《药类法象》：“治心烦懊恼，烦不得眠，心神颠倒欲绝，血带，小便不利。”《景岳全书》：“…味厚气薄，气浮味降，阴中有阳。因其气浮，故能清心肺之火，解消渴，除热郁，…因其味降，故能泻肝肾膀胱之火，通五淋，治大小肠热秘热结，五种黄疸”。《本草备要》曰其可泻心肺三焦之火。栀子在方中意在清泻三焦之火，辅佐主药清心安神，又制全方之温燥。三药共为佐使。
全方三温，三寒，以益智补肾安神，辅以川芎、郁金活血行气，三七化瘀兼防行血太过，竹沥豁痰开窍，与郁金合用又兼开郁化痰，栀子通泄三焦。全方多轻清之品，上行头目，入于脑络。辛开苦降，开郁安神，行气活血，力能做到活血而不伤正，止血而不留瘀。故对肾虚血瘀，痰浊阻络者能全面切中证型，疗效可靠。
具体实施方式
实施例1 本发明药物组合物的制备方法
1、处方组成
益智5g
三七3g 川芎10g
郁金10g 栀子10g 竹沥10ml
用法：以上处方量制为20ml；一日2次，一次10ml。
2、制备方法：
益智、郁金、川芎药材加6倍量水，提取4小时，收集挥发油。再将药渣与三七、栀子药材用10倍药材量的水提取2次，每次2小时。提取液浓缩至相对密度为1.20左右，加入95％乙醇，使其含醇量为85％，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25左右，干燥，得中间体。取中间体16g于100ml水中加热溶解，冷藏过夜，滤过，加入0.5g甜菊素矫味，再加入挥发油以吐温-80增溶，冷藏过夜，滤过，灌封，灭菌，即得。
3、功能与主治
补肾安神，开郁逐痰，活血通络。用于年老体虚，久病耗损等引起的神情淡漠，智能减退，反应迟钝，善忘，腰膝酸软，痰多吐涎，面色晦暗或***爪甲青紫，甚则二便失禁，舌暗，脉涩等。属于轻度认知障碍、老年性痴呆而见以上表现者。
实施例2 本发明药物颗粒剂的制备
取益智10kg、三七10kg、川芎20kg、郁金20kg、栀子20kg、竹沥20升，按实施例1的方法，浓缩成清膏，制颗粒。
实施例3 本发明药物颗粒剂的制备
取益智3kg、三七2kg、川芎7kg、郁金7kg、栀子7kg、竹沥7L，直接加水提取，浓缩，制备成口服液。
实施例4 本发明药物胶囊的制备
益智7kg、三七5kg、川芎13kg、郁金13kg、栀子13kg、竹沥13L，直接打粉，制备成散剂。
实施例5 本发明药物提取工艺参数筛选试验
1、本发明提取工艺研究
根据药材有效成分的相似性，考虑将益智、川芎、郁金及三七和栀子分开合并提取。分别采用单因素考察和正交设计得出最佳提取工艺。
1.1药材中挥发油提取参数的研究
益智浸泡3个小时，郁金浸泡2个小时，故先加入益智浸泡1个小时，再加入郁金浸泡2个小时，最后加入川芎加热提取。
根据药材中成分的性质，经查阅文献，按下述方法进行设计和实验：
分别称取益智50g，75g两份，倒入电热套中，并编号。于1号烧瓶中加入1500ml水，2号烧瓶中加入2250ml水。浸泡一小时后分别加入郁金100g，150g。继续浸泡两小时后，再分别加入川芎100g，150g。接上冷凝管和挥发油提取器开始加热提取，收集挥发油。并记录时间及挥发油收集的量，实验结果如表1：
表1 提取溶媒的选择结果
实验结果表明，由于随着时间的增加，挥发油提取量先增加，从第四个小时开始，随着时间的增加，挥发油的量一直不再增加，故益智、川芎、郁金提取最佳时间为4个小时。
1.2验证实验
分别称取益智50g，75g三份，倒入电热套中，并编号。于1号烧瓶中加入1500ml水，2号烧瓶中加入1500ml水，3号烧瓶中加入2250ml水。浸泡一小时后分别加入郁金100g，100g，150g。继续浸泡两小时后，再分别加入川芎100g，100g，150g。接上冷凝管和挥发油提取器开始加热提取4小时，收集挥发油。实验结果如下表2：
表2 盐酸溶液的浓度研究结果
从上表可知，本处方中药材挥发油提取4个小时，可将挥发油提取完全，提取工艺稳定，重复性较好。
1.3水提取工艺参数研究
1.3.1因素水平的确定与考察指标
由于本处方来源于临床经验方，其服用方法是采用水煎煮的方法，考虑到尊重临床应用实际，使成药的功效与汤剂的功效接近，因此，对本处方中的原药材以水提取为主要工艺路线，并对其工艺参数进行研究。
由文献可知，中药提取工艺的影响因素有很多，本实验主要研究药材的加溶媒量、提取时间、提取次数及提取溶媒[8]。以水为提取溶媒，选取加溶媒量(A)、提取时间(B)、提取次数(C)为考察因素，以栀子苷含量及固含物量为考察指标，采用L9(34)正交表安排试验。提取工艺优选因素水平见表3。
表3 提取工艺因素水平表
1.3.2试验方法与结果
分别称取9份药材，每份中含三七30g，栀子100g。与提取益智50g、川芎100g、郁金100g4小时后的药渣，按表3安排试验。实验结束后收集提取液，混匀并测定固含物及栀子苷含量测定。
1.3.3栀子苷含量测定
对照品的制备：精密称定栀子苷标准品
样品的制备：取供试粹，加入适量加溶剂，定容，超声使溶解完全并混匀，备用。
流动相：C2H3N:H2O＝15：85流速：1ml/min检测波长：238nm
计算公式,
其中，A1：样品峰面积(mv,sec)
C0:对照品浓度(mg/ml)
A0：对照品峰面积(mv,sec)
V总：提取液总体积(ml)
1.3.4固含物测定
取适量提取液于恒温蒸发皿中，在水浴锅上蒸至干膏状，再于105℃烘箱中干燥3小时。
本试验结果采用加权评分的方法来评定。由于栀子苷含量为主要指标，固含物为此，因此本试验规定栀子苷含量所占权重比例为70，固含物所占权重为30。计算公式如下：
实验结果如表4及表5所示。
通过方差分析表可知，各因素影响顺序为A＞B＞C，其中提加水量对总权重有显著性影响，其它因素对总权重显著性差异不显著。根据正交试验直观分析，确定药材的最佳提取工艺为A3B3C3，但考虑到B因素显著性差异不显著，实验时间过长，故选择最佳工艺条件为A3B3C3，即加10倍量水，提取2次，每次提取时间2h。
1.3.5验证性试验
称取三七30g，栀子100g。与提取益智50g、川芎100g、郁金100g4小时后的药渣一起，按最佳提取工艺参数即加10倍量水，提取2次，每次提取时间2h，进行重复验证性试验，实验结果如表6所示。
验证实验结果表明，本提取工艺参数较为稳定，可作为Xp-1口服液的提取工艺。
表4 正交试验安排及结果
表5 正交试验方差分析表
表6 验证性试验结果
1.4结论与讨论
1.4.1实验结果分析：验证实验序号1挥发油几乎全部沉淀在挥发油提取器下面，造成无法读取数据，可能是由于提取温度控制不当造成。
1.4.2验证实验栀子苷数据差异还可能由于栀子药材的粉碎度不同，药材前后有些差异，而固含物含量的差异还可能由于提取液中有些药渣被当做固含物测定出来。
1.4.3正交试验中，虽然由表6可知，最佳提取工艺为A3B3C3，但考虑到B因素显著性差异不显著，实验时间过长，最终确定最佳工艺条件为A3B2C3，即加10倍量水，提取2次，每次提取时间2h。
1.4.4验证性试验表明，正交试验优选的最佳提取工艺较好，说明此工艺稳定可行。
1.4.5提取挥发油时，主要控制好提取温度，尽量避免挥发油收集的损失。
2、精制工艺方法与结果
2.1浓缩液及醇沉液的处理
2.1.1浓缩液中栀子苷含量测定
将浓缩液超声处理30分钟，精密称取浓缩液约0.5g，加水适量超声使溶解，定容至100ml。取样品适量过滤，用1ml的注射器吸取溶液使其通过微孔滤膜注射到进样瓶中，用高效液相测定，计算栀子苷含量。
式中，m取：所取浓缩液质量
A1：样品峰面积(mv,sec)
C0：对照品浓度(mg/ml)
A0：对照品峰面积(mv,sec)
V总：提取液总体积(ml)＝100ml
2.1.2转移率测定
取醇沉液适量(可适当稀释)，过滤，用1ml的注射器吸取溶液使其通过微孔滤膜注射到进样瓶中，用高效液相测定，计算栀子苷含量。
2.1.3醇沉液固含物测定
实验操作与3.2.4.2均相同。
2.1.4浓缩液水分测定及醇沉除杂率测定
将浓缩液超声处理30分钟，精密称取浓缩液适量于恒重蒸发皿中。
2.2纯化工艺研究
2.2.1提取液的浓缩
将正交试验提取液、验证试验提取液分别浓缩至密度为1.20左右，待冷却至室温后测定密度，称定重量。
2.2.2醇沉浓度研究
(1)浓缩液的醇沉
取试验浓缩液两份，每份约100g，缓慢加入95％乙醇适量，边加边搅拌，使成乙醇浓度为65％、85％。静置过夜，过滤，量取滤液体积。实验结果如表7所示。
(2)醇沉转移率测定
取各份正交试验醇沉液适量，实验结果如表7所示。
(3)醇沉液固含物及醇沉除杂率测定
取醇沉液适量，实验结果如表7所示。
表7 正交试验醇沉转移率与醇沉液固含物及醇沉除杂率测定结果
实验结果表明，浓缩液的醇沉浓度为85％时醇沉转移率及醇沉除杂率最高。
2.2.3醇沉浓度验证性实验
取浓缩液缓慢加入95％乙醇适量，边加边搅拌，使成乙醇浓度为85％。静置过夜，过滤，量取滤液体积。实验结果如表8所示。
验证试验醇沉转移率按2.1.3计算，实验结果如表8所示。
表8 验证试验醇沉转移率及醇沉液固含物测定结果
验证实验结果表明，本精制工艺参数较为稳定，口服液提取液的最佳醇沉浓度为85％。
2.3醇沉液的浓缩及干燥
将验证试验醇沉液于旋转蒸发仪中浓缩至密度1.25左右，铺展于白瓷盘中，水浴加热至浓缩液为浸膏状，于80℃减压干燥约12小时，冷却后称重，得棕黄色至棕红色中间体。
2.4结论与讨论
2.4.1供试品溶液的处理实验中，浓缩液使用前应超声处理，称取时也应边搅拌边称取，以免取样不均影响实验结果。
2.4.2转移率测定实验中，醇沉液中由于含有部分水分，不能完全蒸干，蒸至浸膏状即可进行后续实验。
2.4.3提取液的浓缩实验中，提取液浓缩时应注意避免起泡，影响实验结果。
2.4.4醇沉液的浓缩及干燥研究中，提取物干燥12h冷却至室温后由于吸湿性较强应迅速收集，于干燥器中保存。
2.4.5浓缩液的醇沉实验中，应慢加快搅，缓慢倒入乙醇并边倒边搅拌。
3、成型工艺研究
3.1辅料的选择
为了提高感冒清热口服液的稳定性，和改变其口感。增加挥发油的均匀分散，我们使用了附加剂，首先根据口服液的稳定性，其次还根据口服液的外观性状，气味、口感来进行筛选，同时还考虑到工厂的生产条件，选择成本低廉、易得的附加剂，并对辅料的种类、用量、用法等进行了筛选。现分述如下：
3.1.1矫味剂的选择
口服液剂应具有口感好，易为病人接受。本口服液口味较苦，患者使用时顺应性较差，为了矫味以易于临床患者按受，应加入一定量的娇味剂进行娇味。
常用的甜味剂有甜菊甙及阿斯巴甜，甜菊甙的甜度是蔗糖的300倍，有一定的清凉感，且甜味持久[13]。阿斯巴甜是受到美国食物药品局核可使用的糖类代用品，在国内也是准予发售使用的，而阿斯巴甜的安全剂量为每公斤体重摄取不超过50毫克,一般情况下，用量为0.3％左右，不超过0.5％。每次食用0.02g较合适。考虑到经济可行性，本试验选择了甜菊甙和阿斯巴甜分别制成不同浓度来进行比较。
精密称定阿斯巴甜及甜菊甙适量，置于100ml容量瓶中溶解，定容，备用。取一定量的备用液加入口服液中，尝试其口感，结果如表9
表9 矫味剂选择结果
实验结果表明，矫味剂的选择及用量为本品10ml滤液中加入5ml甜菊素溶液，也即1.0020g/100ml*5ml＝0.05g甜菊素，其口感较好，故甜菊素的用量为1000ml滤液中加入5g甜菊素。
3.1.2增溶
处方中益智、川芎、郁金中均含有挥发油，难溶于水，需要增溶。由于用吐温80对其进行增溶，不但增加了挥发油的溶解度，对提高口服液的澄清度也有一定的作用。且吐温80较为普遍，价格经济，并且在溶液中可干扰抑菌剂的作用，综合考虑本品采用吐温80为增溶剂。
吐温80在低温时成胶状，受热后复原。水溶液加热后可产生混浊，冷后澄明，不影响质量。故采用热处理冷藏工艺进行增溶。
取250ml热水，加热至沸腾，缓慢加入精密称定的中间体32.0042g，边加边搅拌，加完后再搅拌10-15min，冷至室温，于冰箱中(0-4℃)冷藏过夜。然后滤过，取滤液测体积、PH、栀子苷含量。
取滤液加入1g甜菊素搅拌至溶解完全，取溶液测定栀子苷含量。取20％矫味后的滤液(约40ml)，加热至70℃，加入吐温80约0.8ml(16滴)，搅拌均匀，冷却至40-50℃，加入挥发油0.5ml，搅拌5min，将剩余的滤液加热至20-30℃，再将加入了吐温80的滤液缓慢加入剩余的滤液中，边加边搅拌，加完再搅拌5min，冷至室温，冷藏12h，滤过，取滤液测栀子苷含量。实验结果如表10.
表10 栀子苷含量及转移率计算结果
实验结果表明，增溶前后栀子苷转移率均达到90％左右，说明增溶工艺可行。
3.2灭菌
将增溶后滤过后的溶液分装于10ml口服液瓶中，灌封。批号：20130108.采用蒸汽灭菌法进行灭菌30min。测定栀子苷含量、计算转移率。结果如表11
表11 栀子苷含量及转移率计算结果
实验结果表明，口服液灭菌前后栀子苷转移率均达到90％以上，且放置一段时间后澄清度较好，说明灭菌工艺可行。
3.3验证实验
根据以上得出的口服液成型工艺，以相同的方法制备口服液，并测定相关栀子苷含量，测定数据及计算结果如下：
表12 栀子苷含量及转移率计算结果(批号：20130110)
表13 栀子苷含量及转移率计算结果
表14 栀子苷含量及转移率计算结果(批号：20130113)
表15 栀子苷含量及转移率计算结果
3.4结果与讨论
3.4.1在成型工艺中,应注意增加溶解度的问题,影响药物溶解度的因素有温度、溶解物的密度、晶型、同离子效应、药液的pH值和溶解时扩散的速度,针对上述因素,可采取对吸热溶解过程加热升温或增加药物与溶液的接触面(比如挥发油中,可加滑石粉作为散剂,提高挥发油溶解达到饱和的速度等方法)中药口服液体制剂的成型方法有:溶解法、稀释法和蒸馏法三种,前两种最常用,蒸镏法主要是用于含挥发性成分的药材。整个成型过程包括配液、滤过、分装等三个步骤。
3.4.2配液试验时，由于加热沸腾导致水分的损失，因此取水加热时应比实际理论的量约多25％左右。
3.4.3配液试验时，由于加热沸腾水分的损失，取得水的量比理论的量多一些，导致得到的滤液体积不是理论的数值。
3.4.4溶液在过滤过程及各个工序中会损失一部分，导致栀子苷转移率有一定的误差。
3.4.5增溶实验中，挥发油几乎不溶于溶液，需要加入吐温80增溶，吐温80为粘稠性液体，无法用移液管准确量取，本实验采用胶头滴管加入吐温80，每20滴为1ml，加入的吐温80的量有一定的误差。
3.4.6成型工艺研究实验中，栀子苷转移率均达到90％及以上，且口服液澄清度比较好，说明成型工艺可行。
中药、天然药物成分复杂，为了提高疗效、减小剂量、便于制剂，药材一般需要经过提取、纯化处理。由于本实验原处方成分复杂，考虑各味药材的相似性及有效成分的相似性，我们在原药材研究的基础上，对药材分两部分提取，并对提取物的提取工艺及精制工艺进行研究，确定了口服液提取物的制备工艺为:
药材用10倍药材量的水提取2次，每次2小时。提取液浓缩至相对密度为1.20左右，加入95％乙醇，使其含醇量为85％，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25左右，干燥，即得。
在提取、纯化其后续的制剂过程中，制成口服液。研究其成型工艺，用提取物为原料加入适当的辅料，加入收集的挥发油，制得口服液。添加的辅料除具有赋予制剂成型的作用外，还可能改变药物的理化性质，调控药物在体内的释放过程，影响甚至改变药物的临床疗效、安全性和稳定性等。最后制备的口服液，其成型工艺研究过程中采用热处理冷藏的方法，不仅使口服液的澄明度达到要求，而且使挥发油增溶效果更好。在配液、矫味、增溶及灭菌过程中，测定的栀子苷转移率均达到90％,且口服液澄清度比较好，成型工艺可行。综上，本发明口服液的制备方法为：
益智、郁金、川芎药材加6倍量水，提取4小时，收集挥发油。再将药渣与三七栀子药材用10倍药材量的水提取2次，每次2小时。提取液浓缩至相对密度为1.20左右，加入95％乙醇，使其含醇量为85％，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25左右，干燥，得中间体。取中间体16g于100ml水中加热溶解，冷藏过夜，滤过，加入0.5g甜菊素矫味，再加入挥发油以吐温80增溶，冷藏过夜，滤过，灌封，灭菌，即得。
以下通过具体药效学试验证明本发明的有效性。
试验例1本发明药物口服液对记忆获得性障碍小鼠学习记忆能力和脑内胆碱能***的影响
阿尔茨海默病(AD)，是多发于老年前期或老年期的一种以进行性智能减退为特征的中枢神经***退行性疾病。随着人口老龄化的加剧，AD的发病率不断升高，给社会和患者家庭带来沉重负担。因此，如何防治AD日益成为研究热点，由于AD的病因病机尚未明确，所以目前临床尚缺乏特异性治疗方药，因此从传统中医药中开发抗老年痴呆药物具有十分重要的意义。“本发明药物口服液”系本课题组依据中医理论、经长期临床实践，由益智、川芎、郁金、三七、栀子、竹沥六味中药组成，具有补肾安神、豁痰开窍，行气活血作用。本实验以东莨菪碱腹腔注射致记忆获得性障碍为AD模型，观察本发明药物口服液对模型小鼠学习记忆能力及脑内胆碱能***功能的影响。
1、材料与方法
1.1实验动物
健康昆明种小鼠60只，SPF级，雌雄各半，体重(20±2)g，由成都达硕生物科技有限公司提供，动物生产许可证号SCXK(川)2008-24。
1.2药物与试剂
本发明药物口服液(由实施例1制备而成)：由成都中医药大学附属医院药剂科提供，加工制成含生药0.76g/ml浓缩液，按照体型系数公式确定。本发明药物口服液挥发油制备：益智、郁金、川芎药材加6倍量水，提取4小时，收集挥发油。再将药渣与三七、栀子药材用10倍药材量的水提取2次，每次2小时。提取液浓缩至相对密度为1.20左右，加入95％乙醇，使其含醇量为85％，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25左右，干燥，得中间体。取中间体16g于100ml水中加热溶解，冷藏过夜，滤过，加入0.5g甜菊素矫味，再加入挥发油以吐温80增溶，冷藏过夜，滤过，灌封，灭菌，即得。实验中给药剂量以水提液中所含生药的量计算。氢溴酸东莨菪碱，徐州莱恩药业有限公司。乙酰胆碱酯酶(AchE)试剂盒、乙酰胆碱(CAh)试剂盒、胆碱乙酰转移酶(ChAT)测试盒考马斯亮蓝蛋白试剂盒(购自南京建成生物工程研究所)；盐酸多奈派齐(10mg)，批号110807A，卫材(中国)药业有限公司
1.3主要仪器和设备
VARIOSKANFLASH 3001全波长读数仪，美国Thermo公司，日本日立公司20PR-5型高速冷冻离心机，HH-S型恒温水浴箱，德国Sartorius公司，WMT-100Morris水迷宫装置、XCS2小鼠跳台仪购于成都泰盟科技有限公司。
2方法
2.1动物分组及给药
将动物按体重、性别随机分成6个组，分别是空白对照组，模型组，阳性对照药组，本发明药物口服液低剂量组、中剂量组、高剂量组。每组10只小鼠，分笼适应性喂养1w。在测试前连续给药7d，按照高剂量组(0.76g/ml)，中剂量组(0.38g/ml)，低剂量组(0.19g/ml)，每天灌胃1次。正常组、模型组用生理盐水灌胃。阳性组给予安理申，灌胃1w后对小鼠进行水迷宫和跳台法测试。
2.1.1水迷宫实验
在测试的第4天造模，除空白组外各组给予腹腔注射氢溴酸东莨菪碱(3mg/kg)后30min进行水迷宫实验。
2.1.2跳台实验
水迷宫试验测试第5天，水迷宫实验结束后，对小鼠进行跳台法训练，第2天造模，除空白组外各组给予腹腔注射氢溴酸东莨菪碱(3mg/kg)后30min进行跳台实验。
2.2行为学测试
2.2.1水迷宫实验
在给药结束后的第1天，各组小鼠开始在Morris水迷宫中进行行为学测试，测试前，让鼠自由游泳以熟悉环境。将小鼠分别从三个象限面对池壁放入水池，记录90s内该鼠找到平台所用的时间(逃避潜伏期)。如果超过90s还未找到平台，则由实验者用手引致平台，并在平台上停留20s，逃避潜伏期记为90s，连续6天，第7天，撤除平台，使小鼠在无平台情况下寻找记忆中的平台，游泳90s。记录小鼠的运动轨迹，观察小鼠穿越原平台位置的次数，并汇总其停留在原平台象限的总时间。
2.2.2跳台实验
测试周期2天，训练与测试期间继续给予受试药物。于给药1h后开始训练，将动物放入反应箱内适应3min，立即通以36V交流电刺激小鼠。然后将小鼠放在绝缘平台上(计时开始)，记录各鼠第1次跳下平台的潜伏期、5min内每小鼠受到电击的次数(跳下平台的错误次数)，第2天进行测验，将小鼠放在绝缘平台上(计时开始)，记录第1次跳下平台的潜伏期、5min内的跳下平台的错误次数，以此作为学习成绩。
2.2.3脑组织指标检测
行为学指标测试结束后，快速处死动物，迅速取出脑组织，放在冰冷的生理盐水中漂洗，除去血液，用吸水纸吸干，称重，按照匀浆介质体积的总量为组织块重量的9倍，用移液管量取生理盐水总量的2/3(预冷的0.9％)于小烧杯中，用眼科小剪尽快剪碎组织块，将剪碎的组织倒入玻璃匀浆器中，用剩余的1/3的生理盐水冲洗残留在烧杯中的组织块，一起倒入匀浆管中进行低温匀浆，用力柔和且充分研碎，将制备好的10％匀浆用低温离心机3000r/min，离15min，吸取上清液备用，以测定AchE、ChAT、Ach含量，具体操作步骤按说明书进行。
2.2.4统计学处理
数据用SPSS17.0软件处理，数据以表示。组间均数比较采用单因素方差分析(ANOVA)检验，P＜0.05为有统计学意义。
3、结果
3.1行为学试验
3.1.1Morris水迷宫实验
模型组小鼠逃避潜伏期明显高于空白组(P＜0.01)，安理申阳性对照组可缩短小鼠逃避潜伏期(P＜0.05)。本发明药物口服液低、中、高剂量组均可缩短小鼠逃避潜伏期(P＜0.05)；此外本发明药物口服液低、中、高剂量组均能使小鼠由于学***台次数增多(P＜0.05)。但本发明药物口服液组间比较无差异(P＞0.05)。(见表16)
表16：本发明药物口服液对痴呆模型小鼠(Morris水迷宫)潜伏时间的影响
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，下同。
模型组小鼠有效区域停留时间、有效区游泳路程，与空白组相比明显减少(P＜0.01)。与模型组比较，本发明药物口服液低、中、高剂量组均能延长小鼠效区域停留时间、有效区游泳路程(P＜0.05)。组间比较无差异(P＞0.05)。(见表17)
表17本发明药物口服液对痴呆模型小鼠(Morris水迷宫)穿越平台次数、有效区域停留时间和游泳路程的影响
3.1.2跳台实验
模型组小鼠潜伏期明显高于空白组(P＜0.05)，安理申阳性对照组可缩短小鼠潜伏期(P＜0.05)。本发明药物口服液低、中、高剂量组均可延长小鼠潜伏期(P＜0.05)；此外本发明药物口服液低、中、高剂量组均能使小鼠由于学习记忆能力下降引起的错误次数减少(P＜0.05)。(见表18)
表18：本发明药物口服液对痴呆模型小鼠(跳台)潜伏时间和错误次数的影响
3.2脑组织生化指标
与模型组比较，阳性药、低、中、高剂量中药组小鼠海马中AchE活性显著降低(P＜0.05)，ChAT活性升高(P＜0.05)，增加Ach含量(P＜0.05)。阳性药组与本发明药物口服液低剂量与高剂量组组间比较，无统计学意义(P＞0.05)。(见表19)
表19：本发明药物口服液对AD模型小鼠Ach、AChE、ChAT的影响
4、讨论
本发明药物口服液灌胃给药能够提高东莨菪碱模型小鼠学习记忆能力，缩短Morris水迷宫游泳时间，延长有效区域停留时间及游泳路程，延长跳台实验的潜伏期，减少错误次数(P<0.05)；并能降低模型小鼠脑内AChE活性，提高ChAT活性，增强ACh活性，(P<0.05)。结论本发明药物口服液可以改善东莨菪碱模型小鼠的学习记忆能力，其机制可能与提高ACh含量、增强ChAT活性、抑制AChE活性有关。
试验例2本发明药物口服液对记忆保持障碍小鼠学习记忆能力的影响本实验以亚硝酸钠致小鼠记忆障保持碍模型为病理模型，观察本发明药物口服液对动物学习记忆能力的影响。
1、材料与方法
1.1实验动物
健康昆明种小鼠60只，SPF级，雌雄各半，体重(20±2)g，由成都达硕生物科技有限公司提供，动物生产许可证号SCXK(川)2008-24。
1.2药物与试剂
本发明药物口服液(由实施例1制备而成)：由成都中医药大学附属医院药剂科提供，加工制成含生药0.76g/ml浓缩液，按照体型系数公式确定。本发明药物口服液挥发油制备：益智、郁金、川芎药材加6倍量水，提取4小时，收集挥发油。再将药渣与三七、栀子药材用10倍药材量的水提取2次，每次2小时。提取液浓缩至相对密度为1.20左右，加入95％乙醇，使其含醇量为85％，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.25左右，干燥，得中间体。取中间体16g于100ml水中加热溶解，冷藏过夜，滤过，加入0.5g甜菊素矫味，再加入挥发油以吐温80增溶，冷藏过夜，滤过，灌封，灭菌，即得。实验中给药剂量以水提液中所含生药的量计算。亚硝酸钠，天津市北辰骅跃化学试剂厂；盐酸多奈派齐，卫材(中国)药业有限公司。
1.3主要仪器和设备
HH-S型恒温水浴箱，德国Sartorius公司，WMT-100Morris水迷宫装置和XCS2小鼠跳台仪购于成都泰盟科技有限公司。
2、方法
2.1动物分组及给药
将动物按体重、性别随机分成6个组，分别是正常空白对照组，模型组，阳性对照药组，本发明药物口服液低剂量组，本发明药物口服液中剂量组，本发明药物口服液高剂量组。每组10只小鼠，分笼适应性喂养1w。在测试前连续给药7d，按照高剂量组(0.76g/ml)，中剂量组(0.38g/ml)，低剂量组(0.19g/ml)每天灌胃1次。正常组、模型组用生理盐水灌胃。阳性组给予安理申，灌胃1w后造模，对小鼠进行水迷宫和跳台法测试。
2.1.1水迷宫实验
在测试的第5天造模，除空白组外各组给予腹腔注射亚硝酸钠(120mg/kg)，24h后进行水迷宫实验。
2.1.2跳台实验
水迷宫试验测试第6天，水迷宫实验结束后，对小鼠进行跳台法训练，第6天造模，除空白组外各组给予腹腔注射亚硝酸钠(120mg/kg)，24h后进行跳台实验。
2.2行为学测试
2.2.1Morris水迷宫实验
在给药结束后的第1天，各组小鼠开始在Morris水迷宫中进行行为学测试，测试前，让鼠自由游泳以熟悉环境。将小鼠分别从三个象限面对池壁放入水池，记录90s内该鼠找到平台所用的时间(逃避潜伏期)。如果超过90s还未找到平台，则由实验者用手引致平台，并在平台上停留20s，逃避潜伏期记为90s，连续5天，第5天，撤除平台，使小鼠在无平台情况下寻找记忆中的平台，游泳90s。记录小鼠的运动轨迹，观察小鼠穿越原平台位置的次数，并汇总其停留在原平台象限的总时间。
2.2.2跳台实验
测试周期2天，训练与测试期间继续给予受试药物。训练时，将动物放入反应箱内适应3min，立即通以36V交流电刺激小鼠。然后将小鼠放在绝缘平台上(计时开始)，记录各鼠第1次跳下平台的潜伏期、5min内每小鼠受到电击的次数(跳下平台的错误次数)，第2天进行测验，将小鼠放在绝缘平台上(计时开始)，记录第1次跳下平台的潜伏期、5min内的跳下平台的错误次数，以此作为学习成绩。
2.2.4统计学处理
数据用SPSS17.0软件处理，数据以表示。组间均数比较采用单因素方差分析(ANOVA)检验，P＜0.05为有统计学意义。
3、结果
3.1行为学试验
3.1.1Morris水迷宫实验
模型组小鼠逃避潜伏期明显高于对照组和中药组(P＜0.05)，安理申阳性对照组可缩短小鼠逃避潜伏期(P＜0.05)。本发明药物口服液低、中、高剂量组均可缩短小鼠逃避潜伏期(P＜0.05)，此外本发明药物口服液低、中、高剂量组均能使小鼠由于学***台次数增多(P＜0.05)，组间比较无差异(P＞0.05)。(见表20)
表20本发明药物口服液对痴呆模型小鼠(Morris水迷宫)潜伏时间的影响
模型组小鼠有效区域停留时间、有效区游泳路程，与空白组相比明显减少(P＜0.01)；与模型组比较，本发明药物口服液低、中、高剂量组均能延长小鼠效区域停留时间、有效区游泳路程(P＜0.05)，组间比较无差异(P＞0.05)。(见表21)
表21本发明药物口服液对痴呆模型小鼠有效区域停留时间和游泳路程的影响
3.1.2跳台实验
模型组小鼠潜伏期明显高于对照组(P＜0.05)，安理申阳性对照组可延长小鼠潜伏期(P＜0.05)。本发明药物口服液低、中、高剂量组均可延长小鼠潜伏期(P＜0.05)；此外本发明药物口服液低、中、高剂量组均能使小鼠由于学习记忆能力下降引起的错误次数次数减少(P＜0.05)，组间比较无差异(P＞0.05)。(见表22)
表22本发明药物口服液对痴呆模型小鼠(跳台)潜伏时间和错误次数的影响
4、讨论
本发明药物口服液灌胃给药能够提高记忆保持障碍小鼠学***台穿越次数，延长有效区域停留时间及游泳路程，延长跳台实验的潜伏期，减少错误次数(P<0.05)；结论本发明药物口服液能够改善腹腔注射亚硝酸钠致记忆保持障碍模型小鼠的学习记忆能力。
本实验结果表明，本发明药物口服液低、中、高剂量均能够改善AD小鼠的学习记忆能力。提示本发明药物口服液可能是一种具有较好前景的促进学习记忆能力的药物。
综上所述，本发明药物组合物能补肾安神，开郁逐痰，活血通络；可用于年老体虚，久病耗损等引起的神情淡漠，智能减退，反应迟钝，善忘，腰膝酸软，痰多吐涎，面色晦暗或***爪甲青紫，甚则二便失禁，舌暗，脉涩等。治疗轻度认知障碍、老年性痴呆有以上表现者。

Claims (9)

1.一种治疗或/和预防阿尔茨海默病的药物组合物，其特征在于：它是由下述配比的原料药制备而成的制剂：
益智1-10重量份、三七1-10重量份、川芎5-20重量份、郁金5-20重量份、栀子5-20重量份、竹沥5-20体积份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：它是由下述配比的原料药制备而成的制剂：
益智3-7重量份、三七2-5重量份、川芎7-13重量份、郁金7-13重量份、栀子7-13重量份、竹沥7-13体积份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：它是由下述配比的原料药制备而成的制剂：
益智5重量份、三七3重量份、川芎10重量份、郁金10重量份、栀子10重量份、竹沥10体积份。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于：它是由所述原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为口服制剂。
6.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，它包括如下操作步骤：
a、取原料药；
b、益智、郁金、川芎加水提取挥发油，药渣备用；
c、将药渣与三七、栀子混合，水提醇沉，浓缩，加入b步骤的挥发油、竹沥，以及药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
7.权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备治疗或/和预防阿尔茨海默病的药物或/和保健品中的用途。
8.权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备补肾安神、开郁逐痰、活血通络的药物或/和保健品中的用途。
9.权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备治疗或预防年老体虚或久病耗损所致的智力减退或轻度认知障碍的药物或/和保健品中的用途。
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