CN104288278A - 美洲大蠊与地榆的联合用药新用途 - Google Patents

美洲大蠊与地榆的联合用药新用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了美洲大蠊或其提取物与地榆或其提取物在制备外用止血、促进创面愈合的联合用药物中的用途；所述联合用药物中各原料药的重量配比为：美洲大蠊或其提取物 1～10份、地榆或其提取物 1～10份。本发明将美洲大蠊与地榆联合使用后，显著提高了药物对创面的修复作用和止血作用，且药效与经典药物云南白药相当、甚至更好，为临床用药提供了新选择。

Description

美洲大蠊与地榆的联合用药新用途
技术领域
本发明涉及美洲大蠊与地榆的联合用药新用途。
背景技术
皮肤是人体最大的器官，承担着保护身体、排汗、感觉热冷和压力的功能。皮肤覆盖全身，它使体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。在经受擦伤、创伤、烧伤及溃烂等导致皮肤受损后，很容易造成细菌感染，体液流失并引起各种并发症。根据湿性愈合理论为依据，现代伤口处理都采取湿性疗法，即为伤口营造一个利于组织生长的微环境(微酸、无氧或低氧、适度湿润)。制备出可以有效止血、促进创面愈合的药物显得尤为重要。
美洲大蠊Perip leneta ameri Cana，是蜚蠊科中体积最大的昆虫。研究发现，美洲大蠊提取物具有良好的创伤修复作用。如康复新液，它是由美洲大蠊Perip leneta ameri Cana干燥虫体的提取物(即康复新)制备而成，美洲大蠊提取物中，按照干燥品计算，含总氨基酸不得少于7.0％(参见WS3-B-3674-2000(Z))。康复新液可通利血脉，养阴生肌。内服：用于瘀血阻滞，胃痛出血，胃、十二指肠溃疡；以及阴虚肺痨，肺结核的辅助治疗。外用：用于金疮、外伤、溃疡、瘘管、烧伤、烫伤、褥疮之创面。
目前还未见将美洲大蠊和地榆联合使用的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供美洲大蠊与地榆的联合用药新用途。本发明还提供了一种药物组合物及其用途。
本发明提供了美洲大蠊或其提取物与地榆或其提取物在制备外用止血、促进创面愈合的联合用药物中的用途。
其中，所述联合用药物中各原料药的重量配比为：美洲大蠊或其提取物1～10份、地榆或其提取物 1～10份。
进一步地，所述联合用药物中各原料药的重量配比为：美洲大蠊或其提取物 1～6份、地榆或其提取物 1～6份。
更进一步地，所述联合用药物中各原料药的重量配比为：美洲大蠊或其提取物 2～6份、地榆或其提取物 1～6份。
优选地，所述联合用药物中各原料药的重量配比为：美洲大蠊或其提取物 4份、地榆或其提取物 2～6份。
进一步优选地，所述联合用药物中各原料药的重量配比为：美洲大蠊或其提取物 4份、地榆或其提取物 2或6份。
其中，所述美洲大蠊提取物为美洲大蠊Perip leneta ameri Cana干燥虫体的提取物，含总氨基酸不少于7.0％；所述地榆提取物为地榆总鞣质，所述地榆总鞣质中鞣质含量在50％以上。
本发明所述美洲大蠊提取物，满足WS3-B-3674-2000(Z)中对“美洲大蠊Perip leneta ameri Cana干燥虫体的提取物”的限定标准即可，按照干燥品计算，含总氨基酸不得少于7.0％，如市售的康复新。另外，也可以使用目前常见的美洲大蠊提取物制备方法，例如：
取美洲大蠊，粉碎，70～90％v/v乙醇提取，合并提取液，回收乙醇后，加水混匀，加热搅拌，静置，冷却，使油脂充分上浮，取下清液，浓缩或干燥后即得美洲大蠊提取物。
乙醇浓度可以选择80～90％v/v，例如80％v/v、81％v/v、82％v/v、83％v/v、84％v/v、85％v/v、86％v/v、87％v/v、88％v/v、89％v/v、90％v/v。
本发明地榆为蔷薇科植物地榆Sanguisorba officinalis L.或长叶地榆Sanguisorba officinalis L.var.longifolia(Bert.)Yu et Li的干燥根。
按照天然植物化学领域的相关规定，总多糖、总黄酮、总生物碱、总鞣质等是指提取物中分别含有多糖、黄酮、生物碱、鞣质等在50％以上的提取部位。本发明中所使用的地榆总鞣质，同样符合上述相关规定，其中鞣质的含量在50％以上，进一步可以选择含量80％以上的地榆总鞣质，例如本发明用于举例说明的含量85％以上的地榆总鞣质。
地榆总鞣质的制备，通常采用水、乙醇、含水乙醇、丙酮或含水丙酮为溶剂进行提取，再经色谱法、蛋白质沉淀法、溶剂法、或上述方法的结合等方法进行精制纯化。
其中，所述色谱法可采用凝胶、大孔吸附树脂进行吸附。
所述溶剂法，是指将含总鞣质粗品的水溶液脱脂处理后，再用乙酸乙酯提取，即得地榆鞣质提取物；或将总鞣质粗品溶于乙醇和乙酸乙酯中，加***沉淀析出地榆鞣质提取物。
所述蛋白质沉淀法，多采用明胶沉淀法，可以是明胶沉淀丙酮解析法。
本发明中可以采用溶剂法和明胶沉淀丙酮法联合用于地榆总鞣质的制备，其操作步骤如下：
(1)取地榆药材，粉碎，加入含水丙酮进行提取，收集提取液，回收丙酮后，加水混合，静置沉淀，取上清液，用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯萃取层，回收乙酸乙酯，即得鞣质粗品；
(2)取鞣质粗品，加水溶解，取上清液加入明胶溶液，静置沉淀，取沉淀干燥后，用丙酮或含水丙酮溶解，收集上清液，回收丙酮，干燥，即得地榆总鞣质。
其中，步骤(1)的含水丙酮浓度为60-80％v/v，优选为65-75％v/v，如65％v/v、66％v/v、67％v/v、68％v/v、69％v/v、70％v/v、71％v/v、72％v/v、73％v/v、74％v/v、75％v/v等。
步骤(2)中含水丙酮浓度为80～95％v/v，优选为85-95％v/v，例如85％v/v、86％v/v、87％v/v、88％v/v、89％v/v、90％v/v、91％v/v、92％v/v、93％v/v、94％v/v、95％v/v等。
本发明还提供了一种药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：美洲大蠊或其提取物 1～10份、地榆或其提取物 1～10份。
进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：美洲大蠊或其提取物 1～6份、地榆或其提取物 1～6份。
更进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：美洲大蠊或其提取物 2～6份、地榆或其提取物 1～6份。
优选地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：美洲大蠊或其提取物 4份、地榆或其提取物 2～6份。
进一步优选地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：美洲大蠊或其提取物 4份、地榆或其提取物 2或6份。
其中，所述制剂为外用制剂。
进一步地，所述外用制剂为贴剂、敷料、膜剂、胶黏剂。
更进一步地，所述贴剂为水凝胶贴剂、泡沫材料贴剂；所述胶黏剂为压敏胶。
本发明还提供了上述药物组合物在制备止血、促进创面愈合的药物中的用途。
进一步地，所述药物是外用药物。
本发明将美洲大蠊与地榆联合使用后，显著提高了药物对创面的修复作用和止血作用，且药效与经典药物云南白药相当、甚至更好，为临床用药提供了新选择。
具体实施方式
实施例1 水凝胶贴剂
【处方】原料：美洲大蠊提取物：0.4g  地榆鞣质0.2g
        辅料：二羟基氨基醋酸铝10g   NP-70030g  甘油30g
 冰片20g        PVP k30  10g
【制法】在带有强力搅拌装置的1000mL玻璃烧瓶中，将处方量的药物和交联剂二羟基氨基醋酸铝溶解于保湿剂甘油、促渗剂和纯化水的混合溶液中，加入处方量的水凝胶基质材料NP-700，充分搅拌，使其混合均匀；再将混合均匀的处方量的pH调节剂酒石酸、增黏剂PVP k30和注射用水加入其中，搅拌，使其混合均匀。再将上述含药水凝胶基质材料采用刮涂工艺，涂布在经过疏水化处理的无纺布上，控制涂布厚度为(1.5±0.1)mm。与防黏纸复合后，置于60℃烘箱中干燥1h，调节含水量至所需程度，冷却后分切、密封即得。
实施例2 液体敷料
【处方】原料：美洲大蠊提取物：0.4g     地榆鞣质0.2g
        辅料：甲壳素20g       冰片20g 胶原蛋白30g
将上述药物与敷料混合均匀后，加入蒸馏水定容到100ml混匀即可。先将甲壳素、胶原蛋白和蒸馏水加热溶解，加热温度为80～100℃，再加入无机酸、甲醛和发泡剂共混搅拌；将共混溶液加热成型，热成型的温度为60～90℃，热成型的时间为4～12小时；最后将热成型的产品进行清洗，即得。
实施例3 泡沫材料贴剂
【处方】原料：美洲大蠊提取物：0.4g     地榆鞣质0.2g
        辅料：甲壳素20g         聚乙烯醇25g
先将甲壳素、聚乙烯醇和蒸馏水加热溶解，加热温度为80～100℃，将药物混合均匀后加入熔融的辅料中，共混搅拌；将共混溶液加热成型，热成型的温度为60～90℃，热成型的时间为4～12小时；最后将热成型的产品进行清洗，即得。
实施例4 膜剂
【处方】原料：美洲大蠊提取物：0.4g      地榆鞣质0.2g
        辅料：聚乙烯醇30g    冰片20g  甘油10g   CMC-Na15g
先将聚乙烯醇加热溶解于甘油中，加热温度为80～100℃，将冰片研细后与药物细粉及CMC-Na充分混合成药浆后加入熔融的辅料中，共混搅拌。然后用涂膜机涂膜成所需要的厚度，烘干后根据主药含量计算出单位剂量膜的面积，剪切成单剂量的小格，包装即得。
实施例5 压敏胶
     【处方】原料：美洲大蠊提取物：0.4g     地榆鞣质0.2g
             辅料：SIS热塑性弹性体15g   C5树脂10g 矿物油5g 丙
     烯酸树脂5g  聚乙二醇10g  二苯胺3g
先通过密炼方式预先将SIS型热塑性弹性体、丙烯酸树脂等进行物理共混，在熔融状态下加入药物及其它组成成分混合均匀制得。
实施例6 水凝胶贴剂
     【处方】原料：康复新：0.4g     地榆鞣质0.2g
             辅料：二羟基氨基醋酸铝10g      NP-70030g 甘油30g
      冰片20g        PVP k30   10g
【制法】在带有强力搅拌装置的1000mL玻璃烧瓶中，将处方量的药物和交联剂二羟基氨基醋酸铝溶解于保湿剂甘油、促渗剂和纯化水的混合溶液中，加入处方量的水凝胶基质材料NP-700，充分搅拌，使其混合均匀；再将混合均匀的处方量的pH调节剂酒石酸、增黏剂PVP k30和注射用水加入其中，搅拌，使其混合均匀。再将上述含药水凝胶基质材料采用刮涂工艺，涂布在经过疏水化处理的无纺布上，控制涂布厚度为(1.5±0.1)mm。与防黏纸复合后，置于60℃烘箱中干燥1h，调节含水量至所需程度，冷却后分切、密封即得。
实施例7 液体敷料
【处方】原料：康复新：0.4g     地榆鞣质0.2g
        辅料：甲壳素20g   冰片20g    胶原蛋白30g
将上述药物与敷料混合均匀后，加入蒸馏水定容到100ml混匀即可。先将甲壳素、胶原蛋白和蒸馏水加热溶解，加热温度为80～100℃，再加入无机酸、甲醛和发泡剂共混搅拌；将共混溶液加热成型，热成型的温度为60～90℃，热成型的时间为4～12小时；最后将热成型的产品进行清洗，即得。
实施例8 泡沫材料贴剂
【处方】原料：康复新：0.4g  地榆鞣质0.2g
        辅料：甲壳素20g   聚乙烯醇25g
先将甲壳素、聚乙烯醇和蒸馏水加热溶解，加热温度为80～100℃，将药物混合均匀后加入熔融的辅料中，共混搅拌；将共混溶液加热成型，热成型的温度为60～90℃，热成型的时间为4～12小时；最后将热成型的产品进行清洗，即得。
实施例9 膜剂
【处方】原料：康复新：0.4g      地榆鞣质0.2g
        辅料：聚乙烯醇30g   冰片20g   甘油10g   CMC-Na15g
先将聚乙烯醇加热溶解于甘油中，加热温度为80～100℃，将冰片研细后与药物细粉及CMC-Na充分混合成药浆后加入熔融的辅料中，共混搅拌。然后用涂膜机涂膜成所需要的厚度，烘干后根据主药含量计算出单位剂量膜的面积，剪切成单剂量的小格，包装即得。
实施例10 压敏胶
【处方】原料：康复新：0.4g      地榆鞣质0.2g
        辅料：SIS热塑性弹性体15g  C5树脂10g  矿物油5g  丙
 烯酸树脂5g   聚乙二醇10g  二苯胺3g
先通过密炼方式预先将SIS型热塑性弹性体、丙烯酸树脂等进行物理共混，在熔融状态下加入药物及其它组成成分混合均匀制得。
本发明中使用的美洲大蠊提取物，满足WS3-B-3674-2000(Z)中对“美洲大蠊Perip leneta ameri Cana干燥虫体的提取物”的限定标准(即康复新)，即按照干燥品计算，含总氨基酸不得少于7.0％。其制备方法，参见目前康复新或美洲大蠊提取物制备方法均可，亦可使用如下具体操作：
取美洲大蠊500g，粉碎，用85％的乙醇提取，第一次加7倍量乙醇回流提取2小时，第二次加5倍量乙醇回流提取1.5小时，第三次加3倍量乙醇回流提取1小时，合并提取液，过滤，离心，4000r/min，10min，上清液静置8h以上，滤过，滤液回收乙醇并浓缩成稠膏100ml，加入3000ml纯水，加热搅拌，静置，冷却，使油脂充分上浮，取下清液，过滤，滤液浓缩成稠膏，得美洲大蠊提取物(282g，约300ml)。
本发明中所用地榆总鞣质，是指鞣质含量超过50％的地榆提取部位，可以采用中药化学或天然植物化学中常规的鞣质提取纯化方法制备(如《中药化学》，肖崇厚，上海科学技术出版社，1997年第1版，573～574页)，亦可采用目前公开的地榆鞣质提取纯化方法(如PCT/CN2011/079633；杨金辉，等，地榆鞣质的制备及其对环磷酰胺致小鼠白细胞减少症影响的初步研究，中国医药生物技术，2013年2月；彭诚，地榆总鞣质提取、纯化及活性研究，吉林大学，2012年)。
为了通过实例解释本发明的技术方案，本发明中使用鞣质纯度不低于85％的地榆总鞣质为例进行产品的制备和试验，其制备方法采用如下步骤：
取地榆药材200g，粉碎为粗颗粒，10倍量70％丙酮超声提取2次，每次1h，药液滤过，滤液45℃减压回收丙酮至完全，倒出浓缩液，加水至800mL，放置1h，滤去沉淀，收集滤液，用3倍量的水饱和乙酸乙酯萃取2次，收集萃取液，45℃减压回收乙酸乙酯至完全，倒出浓缩液，置45℃水浴干燥至干，45℃真空干燥12h，得粗品鞣质。取粗品鞣质，加水400ml溶解，放置1h，滤过沉淀，滤液置于蒸发皿中，缓慢喷入明胶溶液150mL(5g明胶溶于150mL水中)，放置1h，收集沉淀，冷冻干燥12h后取出，研磨成细粉，用90％丙酮500ml超声提取2h，药液于45℃减压回收丙酮至完全，倒出浓缩液，45℃真空干燥12h，得地榆总鞣质。
实施例10 用药配比的筛选
1.材料
1.1受试物
(1)美洲大蠊药材饮片。
(2)地榆药材饮片。
(4)聚乙烯基吡咯烷酮PVPk30。
(5)聚丙烯酸和聚丙烯酸钠的共聚物NP-700。
(6)氮酮。
(7)二羟基氨基乙酸铝、酒石酸。
2药物组合物最佳比例筛选
2.1实验材料、仪器
2.1.1受试物
(1)美洲大蠊提取物，参照前述方法制备。
(2)地榆鞣质提取物，参照前述方法制备。
2.1.2化学试剂
(1)2％戊巴比妥钠溶液，配制方法：用电子天平准确称取2g戊巴比妥钠固体，装于烧杯中，加入98ml生理盐水，搅拌溶解即得。
(2)碘伏。
(3)70％消毒酒精
(4)8％的硫化钠-乙醇溶液：配制方法：用电子天平准确称取8gNa2S固体，装于烧杯中，加入100ml70％的乙醇，搅拌溶解机得。
(5)生理盐水。
2.3实验动物
SD大鼠：体重185～245g，由成都达硕生物科技有限公司提供，实验动物许可证号：scxkc(111)2008-24。
2.4实验场地
实验场地为国家中医药管理局成都中医药大学中药药理科研三级实验室(NO.TCM-2009-315)。
2.5实验动物饲养设施与条件
成都中医药大学药学院实验动物观察室，实验动物使用许可证号SYXK(川)2009-124。室内光照、湿度、温度适宜(空调控制)，通风条件良好，环境相对安静，每日光照12小时，每笼5只。
2.6实验仪器
(1)BS-600L电子天平：规格：600g/0.1g，上海友声衡器有限公司。
(2)电热恒温水浴锅：型号SK12-6，浙江宁波医疗器械厂。
(3)砝码。
3统计方法
用SPSS17.0软件进行统计分析。数据以均数±标准差表示，组间采用单因素方差分析，方差齐者组间进行LSD检验，方差不齐者进行Tamhane’s T2检验。
4实验方法
4.1对烫伤大鼠皮肤的影响实验
4.1.1药物配比
为全面有效地对初选方剂进行最佳药物配伍和最佳剂量配比关系的筛选，并尽量减少试验次数，本试验采用均匀设计法进行分组设计。本方由2种中药提取物组成，根据药物属性和经验剂量关系，均取相同剂量，采取药物组合和剂量配比研究的试验设计和评价方法，以0.2g为下降梯度，同时另设空白对照组和阳性药物对照组。各剂量配比组药物的具体比例关系见表1。
表1两种提取物比例
4.1.2药效筛选
200只SPF级SD大鼠按体重随机分为：模型组(MD组)、阳性组(云南白药组)组合物1～18组，每组10只，雌雄各半。
4.1.2.1大鼠切割伤模型制作
(1)术前处理
实验大鼠按30mg/kg剂量腹腔注射2％戊巴比妥钠生理盐水溶液，麻醉。
(2)切割伤创面模型造模：
动物麻醉后固定，于背部中线划直径1.5cm的圆，圆形区域以70％酒精棉球消毒后剪去圆内皮肤。
4.1.2.2给药途径
模型组用生理盐水纱布覆盖作对照组，阳性组使用沾有云南白药生理盐水混悬液的无菌纱布覆盖，本发明药物配比组用不同比例的药物配制生理盐水混悬液(两种成分总浓度0.2g/ml)的无菌纱布敷贴。所用实验组动物均用5层无菌纱布包扎。
4.1.2.3动物护理
自造模当天开始：模型组更换生理盐水纱布，阳性组更换云南白药纱布，药物配比组更换药物纱布，连续14天。
4.1.3疗效观察
(1)止血时间：从首次给药开始计时，到创面停止出血为止，记录出血时间。
(2)创面愈合时间：创面愈合时间：创面完全上皮化时，计算创面愈合时间。
(3)创面愈合率：于术后14天分别对各实验组创面用计算机图像分析软件计算面积，测定各组创面的愈合百分率。
公式为：创面愈合率(％)＝[(原始创面面积-未愈合创面面积)/原始创面面积]×100％
5实验结果
5.1各实验组止血时间比较 结果见表2。
表2各实验组止血时间(min)
注：与模型组比较，**P<0.01，*P<0.05；与云南白药组比较，△△P<0.01，△P<0.05
由表2可知，与模型组比较，各实验组止血时间均有显著减小(P<0.05)，其中，组合物8、9、11均有极显著减小(P<0.01)；与云南白药组比较，组合物9、11组大鼠止血时间均有显著减小(P<0.05)，组合物8组有极显著减小(P<0.01)。
5.2各实验组创面愈合时间比较 结果见表3。
表3各实验组创面愈合时间(d)
注：与模型组比较，**P<0.01，*P<0.05；与云南白药组比较，△△P<0.01，△P<0.05
由表3可知，与模型组比较，各实验组创面愈合时间均有显著减小(P<0.05)，其中，组合物8组有极显著减小(P<0.01)；与云南白药组比较，组合物9、11组大鼠创面愈合时间均有显著减小(P<0.05)，组合物7、8和11组均有显著减小(P<0.05)。
5.2各实验组创面愈合率比较 结果见表4。
表4各实验组创面愈合率(％)
注：与模型组比较，**P<0.01，*P<0.05；与云南白药组比较，△△P<0.01，△P<0.05
由表4可知，与模型组比较，各实验组创面愈合率均有极显著增大(P<0.01)；与云南白药组比较，组合物6和8组大鼠创面愈合率均有显著增大(P<0.05)。
6实验结论
美洲大蠊提取物和地榆鞣质提取物各种比例组合物对大鼠切割伤均具有良好的治疗作用，主要体现在：均能缩短切割伤大鼠出血时间，具有良好的止血作用；均能缩短切割伤大鼠创面愈合时间、提高创面愈合率，其中以药物组合物8，即美洲大蠊提取物:地榆鞣质提取物＝0.4g:0.2g具有最佳效果。

Claims (10)

1.美洲大蠊或其提取物与地榆或其提取物在制备外用止血、促进创面愈合的联合用药物中的用途；所述联合用药物中各原料药的重量配比为： 
美洲大蠊或其提取物 1～10份、地榆或其提取物 1～10份。 
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述联合用药物中各原料药的重量配比为：美洲大蠊或其提取物 1～6份、地榆或其提取物 1～6份； 
进一步地，所述联合用药物中各原料药的重量配比为：美洲大蠊或其提取物 2～6份、地榆或其提取物 1～6份。 
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述联合用药物中各原料药的重量配比为：美洲大蠊或其提取物 4份、地榆或其提取物 2～6份； 
进一步地，所述联合用药物中各原料药的重量配比为：美洲大蠊或其提取物 4份、地榆或其提取物 2或6份。 
4.根据权利要求1～3任意一项所述的用途，其特征在于：所述美洲大蠊提取物为美洲大蠊Perip leneta ameri Cana干燥虫体的提取物，含总氨基酸不少于7.0％；所述地榆提取物为地榆总鞣质，所述地榆总鞣质中鞣质含量在50％以上。 
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述地榆总鞣质中鞣质含量在80％以上，优选在85％以上。 
6.一种药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂： 
美洲大蠊或其提取物 1～10份、地榆或其提取物 1～10份。 
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为外用制剂。 
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：所述外用制剂为贴剂、敷料、膜剂、胶黏剂。 
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述贴剂为水凝胶贴剂、泡沫材料贴剂；所述胶黏剂为压敏胶。 
10.权利要求6～9任意一项所述药物组合物在制备止血、促进创面愈合的药物中的用途。 
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