CN104288115B - 含有甲磺酸伊马替尼的药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了含有甲磺酸伊马替尼的药物制剂及其制备方法。具体地，本发明涉及一种以α晶型的甲磺酸伊马替尼为活性成分的药物制剂，所述片剂包含45～65％的甲磺酸伊马替尼、10～25％的崩解剂、20～40％的稀释剂、1～4％的助流剂、0.5～1.5％润滑剂。本发明转变α晶型的甲磺酸伊马替尼粘性强的劣势为优势，去除了处方中的粘合剂，与市售品相比使用辅料种类更少，相对来讲安全性更高，克服了α晶型的转晶问题，解决了甲磺酸伊马替尼难以药用的难题。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体来讲，涉及以α晶型的甲磺酸伊马替尼为原料药制备的片剂。
背景技术
甲磺酸伊马替尼是由由诺华公司研发，是全球第一个上市的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，临床用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期，治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的成人患者。该品种于2001年5月首先在美国上市，随后进入欧洲、澳大利亚、日本、加拿大等多国市场，并于2002年在中国上市。目前已在美国、欧盟和日本等国获得孤儿药物地位，其商品名为“”()，其剂型为普通胶囊和普通薄膜包衣片。
诺华公司专利申请WO99/03854公开了甲磺酸伊马替尼的α和β两种晶型，且在该申请中声明β晶型的流动性、引湿性、热稳定性均明显优于α晶型，适合工业化生产，上市产品格列卫所用晶型即为β晶型。α晶型的甲磺酸伊马替尼存在质轻、可压性差有静电等缺陷，被认为不适合工业化生产。克服α的晶型的甲磺酸伊马替尼的流动性差、可压性差、静电作用强、粘性强等缺陷，制备出与格列卫生物等效、稳定可靠的甲磺酸伊马替尼片剂是本领域亟需解决的问题，也是突破诺华专利，造福国人的挑战之一。
发明内容
本发明的目的在于克服该药物开发中α晶型不适合制剂应用的偏见，提供一种含α晶型的甲磺酸伊马替尼片剂，转变劣势为优势，解决了α晶型甲磺酸伊马替尼难以药用的问题。
本发明的目的是提供一种甲磺酸伊马替尼片剂，是有含有α晶型甲磺酸伊马替尼的药物制剂，由伊马替尼、崩解剂、稀释剂、助流剂、和润滑剂组成，其中各组分的重量百分比如下：
任选的，所述制剂中还包含着色剂和矫味剂。
作为优选方案，所述的甲磺酸伊马替尼药物制剂，各组分的重量百分比如下：
任选的，所述制剂中还包含着色剂和矫味剂。
最优选的，各组分的重量百分比为：
其余组分为矫味剂、着色剂或包衣材料。
或者，最优选的，各组分的重量百分比为：
其余组分为矫味剂、着色剂或包衣材料。
所述的崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠中的一种或多种，优选交联聚维酮。
所述的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖或甘露醇中的一种或多种，优选微晶纤维素，其平均粒径优选≤50μm，堆密度优选≤0.3g/cm3。
所述的助流剂为二氧化硅或滑石粉，优选二氧化硅。
所述的润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠，优选硬脂酸镁。
所述甲磺酸伊马替尼药物制备，是将预处理的原料药与内加的崩解剂、稀释剂、助流剂等混合均匀，然后加入润湿剂采用高剪切湿法制粒，烘干后加入崩解剂、润滑剂混合均匀，然后压片，包衣。
所用润湿剂为乙醇或乙醇水，优选为50％～75％乙醇水。
一般情况下，为了制备合格的片剂，在片剂处方中除了药物以外必须加入各种辅料。根据辅料的性质不同具有不同功能，如稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，有时根据需要加入着色剂和矫味剂等，以提高患者的顺应性。[参见药剂学，第二版，251页(2011)]。
诺华公司在中国专利申请申请号98807303.X中公开了甲磺酸伊马替尼的两种多晶型物α和β。α晶型的特征是具有吸湿性，流动性不好的针状结晶，其XRPD图谱见图1，显示α型在4.9，10.5，14.9，16.5，17.7，18.1，18，6，19.1，21.3，21.6，22.7，23.2，23.8，24.9，27.4，28.0及28.6±0.2度2θ处有峰。β晶型的特征是在140℃以下热力学稳定、吸湿性小、流动性好、易于贮存和加工的非针状结晶。其XRPD图谱见图2，在9.7，13.9，14.7，17.5，18.2，20.0，20.6，21.1，22.1，22.7，23.8，29.8及30.8±0.2度2θ处有峰。
本发明惊奇地发现，在处方中不使用粘合剂，而是充分利用α晶型甲磺酸伊马替尼自身粘性强的特性，采用乙醇水为润湿剂成功制备甲磺酸伊马替尼片剂，所制备的片剂完全符合β晶型甲磺酸伊马替尼片质量标准，稳定性经过验证也具有非常好的效果，有效控制了α晶型的转变，此外由于本品去除了粘合剂，所使用辅料种类减少，相对安全性更高。该发明产品已经成功上市，解决了α晶型甲磺酸伊马替尼难以制剂工艺化的难题，造福了国内患者。
附图说明
图1是甲磺酸伊马替尼α晶型的XRPD图谱。
图2是甲磺酸伊马替尼β晶型的XRPD图谱。
具体实施方式
下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1～3不同润湿剂片剂的制备
表1片剂的组成(1000片)
| 成分 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
| 甲磺酸伊马替尼 | 120g | 120 | 120 |
| 微晶纤维素 | 55g | 55 | 55 |
| 交联聚维酮 | 40g | 40 | 40 |
| 二氧化硅 | 3g | 3g | 3g |
| 硬脂酸镁 | 2g | 2g | 2g |
| 欧巴代 | 6.6g | 6.6g | 6.6g |
| 润湿剂 | 50％乙醇 | 75％乙醇 | 乙醇 |
1.1制备
将预处理后的甲磺酸伊马替尼和内加药用辅料在湿法制粒锅中混合，然后用润湿剂制粒，然后干燥并整粒，加入外加辅料混合，然后压片、包衣。
1.2评价
方法：中国药典2010年版二部XC第二法桨法
介质：900mlpH1.2的盐酸溶液37.5℃
转速：50转/分
指标：分别于5min、10min、15min、20min、和30min取样测定溶出度。
结果：采用50％～100％乙醇作为润湿剂制备的片剂体外溶出效果表现优异，但因无水乙醇在制剂生产中需采取防爆措施，因此不推荐使用。
表2溶出度评价结果
实施例4～7不同性质微晶纤维素片剂的制备
表3片剂的组成(1000片)
| 成分 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 |
| 甲磺酸伊马替尼 | 120g | 120g | 120 | 120 |
| 微晶纤维素 | 55g | 55g | 55 | 55 |
| 交联聚维酮 | 40g | 40g | 40 | 40 |
| 二氧化硅 | 3g | 3g | 3g | 3g |
| 硬脂酸镁 | 2g | 2g | 2g | 2g |
| 欧巴代 | 6.6g | 6.6g | 6.6g | 6.6g |
| 微晶纤维素粒径(μm) | 90 | 50 | 50 | 50 |
| 微晶纤维素堆密度(g/cm3) | ≤0.5 | ≤0.4 | ≤0.3 | ≤0.26 |
1.1制备
将预处理后的甲磺酸伊马替尼和内加药用辅料在湿法制粒锅中混合，然后用润湿剂(75％的乙醇)制粒，然后干燥并整粒，加入外加辅料混合，然后压片、包衣。
1.2评价
方法：中国药典2010年版二部XC第二法桨法
介质：900mlpH1.2的盐酸溶液37.5℃
转速：50转/分
指标：分别于5min、10min、15min、20min、和30min取样测定溶出度。
结果：采用不同物理性质的微晶纤维素作为稀释剂制备的片剂体外溶出速度与其粒径和堆密度相关，当其平均粒径≤50μm且堆密度≤0.4g/cm3时，体外的溶出好，且α晶型的甲磺酸伊马替尼分散性更好，更容易溶出(详见表4)。
表4溶出度评价结果
实施例8-10
采用实施例1-3的制备方法，其中润湿剂为75％乙醇
| 成分 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 |
| 甲磺酸伊马替尼 | 120g | 120g | 120g |
| 微晶纤维素 | 60.3g | 49.5g | 35.3g |
| 交联聚维酮 | 33g | 44g | 55g |
| 二氧化硅 | 4.5g | 3.3g | 7.5g |
| 硬脂酸镁 | 1.1g | 2.2g | 1.1g |
| 欧巴代 | 1.1g | 1.1g | 1.1g |
| 润湿剂 | 75％乙醇 | 75％乙醇 | 75％乙醇 |
所得制剂溶出度结果如下：
表5溶出度评价结果
结果：上述实施例溶出度结果显示，本发明制剂实施例溶出度效果表现稳定，具有良好的可重现性。
实验例1、稳定性试验
为了验证本发明中包含α晶型的制剂在长期储存环境中是否会转变成β晶型，发明人以实施例2和实施例9的处方和制备工艺分别制备3个批次的样品，分别命名为样品2-1、2-2、2-3和9-1、9-2、9-3，取样检测在不同环境中制剂晶型的转变情况。
表6晶型稳定性情况监测(25±2℃，RH＝60％±15％)
表7晶型稳定性情况监测(45±2℃，RH＝75％±5％)
注：区分是否转晶的标准在于至少有1条衍射峰偏离正常误差0.2°，若标记峰(2θ为4.9的衍射峰)缺失，则可确定α晶型发生了转变。
α晶型稳定性能检测
按照诺华专利98807303.X中公开的方法制备α晶型并检测裸露晶型样品的稳定性，结果如下：
表825±2℃，RH＝60％±15％条件下α晶型稳定性
表945±2℃，RH＝75％±5％条件下α晶型稳定性
通过实验例1的晶型稳定性考察可以看出本发明制剂可以保障α晶型在制剂中的长期稳定性，不会发生转晶现象。
Claims (4)
1.一种含有α晶型甲磺酸伊马替尼的药物制剂，包含甲磺酸伊马替尼、崩解剂、稀释剂、助流剂和润滑剂，其中各组分的重量百分比如下：
任选的，所述制剂中还包含着色剂和矫味剂，
所述制剂在制备中还加入润湿剂，所述润湿剂为50％～75％的乙醇水，所述的崩解剂为交联聚维酮，所述的稀释剂为微晶纤维素，所述微晶纤维素的平均粒径≤50μm，堆密度≤0.4g/cm3，所述的助流剂为二氧化硅，所述的润滑剂为硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的含有α晶型甲磺酸伊马替尼的药物制剂，其特征在于，各组分的重量百分比如下：
任选的，所述制剂中还包含着色剂和矫味剂。
3.根据权利要求1所述的含有α晶型甲磺酸伊马替尼的药物制剂，其特征在于，所述微晶纤维素的平均粒径≤50μm，堆密度≤0.3g/cm3。
4.根据权利要求1所述的含有α晶型甲磺酸伊马替尼的药物制剂，其特征在于，所用润湿剂为75％的乙醇水。
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