CN104276960B - 盐酸他喷他多和塞来昔布共晶及其组合物和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及盐酸他喷他多和塞来昔布的新型共晶体，涉及用于制备共晶的方法及含有所述共晶的药物组合物，还涉及此共晶体用于治疗疼痛，包括急性痛、慢性痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、轻度和重度痛感减退、痛觉过敏、与中枢致敏相关的疼痛、异常性疼痛或癌痛的药物中的用途。

Description

盐酸他喷他多和塞来昔布共晶及其组合物和制备方法

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种盐酸他喷他多和塞来昔布的共晶体及其药物组合物和制备方法及在治疗疼痛药物中的运用。

背景技术

疼痛是许多疾病临床症状，是机体受到伤害性刺激的一种保护性反应。镇痛药分为二大类，作用于中枢神经***的麻醉性镇痛药和作用于外周***的非甾类消炎镇痛药，中枢性镇痛药有很强的镇痛作用，但因其副作用大，尤其是易成瘾性而限制了其应用。非甾类消炎镇痛药是一类具有解热、镇痛和抗炎作用的药物，是治疗疼痛的基本药物，镇痛作用弱于前者，但副作用相对小，在治疗轻度及中等程度疼痛中被认为是一线首选药物。

近年来，对活性药物成分(API)的固体形态的研究已经成为新药开发和设计的一个重要方面。而将极具发展潜力的共结晶技术引入制药行业，把共晶作为一种可以快速、有效的改善活性药物成分的物理化学性质的新手段，已经越来越引起国内外研究学者的广泛关注。共晶不仅提供了一种不需要破坏和产生共价键就能达到修饰药物活性成分(API)的物理和化学性质的机会，而且共晶药物与纯的药物活性成分的性质存在一定程度上的差异。对于API，大多数都带有能够形成共价键的官能团，具有外部分子识别位置，意味着它们倾向于形成共晶，也正是这些官能团的存在，使得它们成为形成有机药物共晶的理想选择。共晶技术不仅可以改进离子型或者非离子型活性药物成分的理化性质，还可以大大缩短新药开发的研究周期和人力与资金成本，获得拥有自主知识产权的药物产品。

共晶形式的化合物的替代形式可以用于帮助制备和加工例如片剂形式，并也可以相对于游离形式具有调节性质例如溶解度、溶出度、吸收性、生物利用度和/或吸湿性的潜能。

盐酸他喷他多是一种新型兼有阿片受体激动和去甲肾上腺素重吸收抑制双重作用方式的强中枢性镇痛药。2008年1月23日，美国食品与药品管理局(FDA)已接受盐酸他喷他多即释片的新药上市申请，用于中重度急性疼痛的治疗。研究结果显示，他喷他多不依赖代谢活化，没有活性代谢产物，对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛模型都有良效，其效能介于***和曲马多之间，静脉注射或口服均能获得满意的血药浓度，且比***更不易产生镇痛耐受和躯体依赖，并比等效镇痛剂量的强阿片类药更能改善副作用(尤其是胃肠副作用)，可望在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景更好。

本品中文化学名：3-((1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐，英文化学名：3-((1R,2R)-3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl)phenolHydrochloride，结构式如下：

盐酸他喷他多为白色至类白色至黄色结晶性粉末。在水中极易溶解，在甲醇中易溶，在乙醇中极微溶解，在丙酮中几乎不溶。

盐酸他喷他多的口服给药的常规配方通常会导致活性物质在胃肠道中的快速释放，由此导致它的止痛作用非常快的开始。随后，观察到所述作用的非常快的降低。为了实现在长时间内的有效止痛作用，即，为了确保活性物质在患者血浆中足够高的浓度，由此必需将含有所述活性物质的药物组合物以相对较短的时间间隔内给药。但是，频繁给药的需要会导致给药错误和导致所述化合物在血浆中的浓度不期望的变化，这会对患者的依从性和治疗益处造成损害，特别是当治疗慢性疼痛病情时更是如此。

塞来昔布作为新一代非甾体抗炎镇痛药，通过选择性抑制环氧化酶-2（COX-2）来抑制***素生成，达到抗炎症、镇痛的效果，由于它不会抑制具有胃肠道保护作用的生理酶——环氧化酶-1（COX-1），它胃肠道不良反应风险明显低于传统非甾体抗炎镇痛药。

塞来昔布为无臭的白色或近白色结晶粉末，微溶于水，溶解性随碱性增加而增加，溶於甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲亚砜及丙酮等有机溶剂，在0.1mol/L 盐酸溶液和0.1 mol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶，Mp：161～164℃，结构式如下：

“平衡镇痛”的观念在疼痛治疗领域越来越受到重视。在美国，组方镇痛药物是最常用的处方药物，通过联合应用不同机制的镇痛药物，可增强镇痛效果，同时因每种药物的剂量较低而使不良反应减少。

按照生物药物分类***((BCS)将塞来昔布分类为II类药物，这表明，它是低溶解度的活性药物成分(API)。具有差水溶性的API通常具有低吸收和差生物利用度的特征。

因此，需要开发具有改善的溶出度、溶解度和/或增加的生物利用度的塞来昔布形式。本发明的盐酸他喷他多和塞来昔布组合物和共晶响应了这样的需要。

尽管治疗功效对于活性药物成分(API)而言是主要关心的事情，但是药物候选物的盐和固态形式(即，结晶或无定形形式)可以对其药理特性(诸如生物利用度)和其作为可行API的开发是关键的。近年来，API的晶型已经用于改变特定API的物理化学性质。药物候选物的每种晶型可具有不同的固态(物理和化学)性质。由API的新固体形式（如原始治疗化合物的共晶或多晶型物）显示的物理性质的差异，会影响药物参数如储存稳定性、可压缩性和密度（在制剂和产品制造中是重要的）、以及溶解度和溶出速率（决定生物利用度的重要因素）。因为这些实际的物理性质受API的晶型的固态性质的影响，所以它们可以显著地影响作为API的化合物的选择、最终药物剂型、制造工艺的优化以及在体内的吸收。而且，发现用于进一步药物开发的最适宜固态形式，可以减少所述开发的时间和成本。

本发明所选用原料盐酸他喷他多和塞来昔布均作为药物活性成分，二者相互作为受体与配体，从而得到一种新型结构的有机药物共晶。

发明内容

本发明的一个目的在于提供盐酸他喷他多和塞来昔布的共晶体。

本发明的另一个目的在于提供含有上述盐酸他喷他多和塞来昔布共晶体的药物组合物。

本发明的再一个目的在于提供盐酸他喷他多和塞来昔布共晶体的制备方法。

本发明所采取的技术方案是：

盐酸他喷他多和塞来昔布的共晶体，其化学结构如式I所示：

式（I）

其盐酸他喷他多和塞来昔布以1:1摩尔比存在；其盐酸他喷他多和塞来昔布共晶体的熔点为；其以Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱特征如下：

一种药物组合物，由上述盐酸他喷他多和塞来昔布的共晶体和药学上可接受的辅料组成。

盐酸他喷他多和塞来昔布共晶体的方法，所述的方法是使盐酸他喷他多和塞来昔布溶解於乙醇，加热回流2h，蒸馏出去适量乙醇，冷却至室温，然后沉淀共晶体。

本发明的盐酸他喷他多和塞来昔布共晶体，可以用于治疗疼痛，尤其急性痛、慢性痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、轻度和重度痛感减退、痛觉过敏、与中枢致敏相关的疼痛、异常性疼痛或癌痛，包括糖尿病神经病变或糖尿病性周围神经病变和骨关节炎、纤维肌痛;风湿性关节炎、强直性脊柱炎、肩凝症或坐骨神经痛。

本发明选择盐酸他喷他多和塞来昔布制备共晶，是为了进一步拓宽两种药物的固体形态，修饰药物的物理化学性质例如熔点、稳定性、溶解性、分散速率等进一步提高药效和生物利用度提供了可能。

附图说明

图1显示了盐酸他喷他多和塞来昔布共晶的XRPD。

图2显示了盐酸他喷他多和塞来昔布共晶的DSC图及TG图。

图3显示了盐酸他喷他多和塞来昔布共晶的IR图。

图4显示了盐酸他喷他多的XRPD。

图5显示了塞来昔布的XRPD。

具体实施方式

下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。

实施例1 盐酸他喷他多和塞来昔布共晶的制备

称取2.57g盐酸他喷他多置100ml圆底烧瓶中，加入10ml无水乙醇，搅拌溶解，这时加入3.81g塞来昔布，加热至回流，溶液澄清透明，回流2h，蒸馏出去约5ml乙醇，冷却至室温，静置5h，然后沉淀共晶体，过滤，固体真空60～65℃干燥6h，得6.3g盐酸他喷他多和塞来昔布共晶，收率98.7%。

实施例2 盐酸他喷他多和塞来昔布共晶的理化性质测试

1、熔点

取盐酸他喷他多和塞来昔布共晶，依法测定（中国药典2010年版二部附录Ⅵ C），该样品的熔点测定结果为270.4～273.0℃。

同法测定，盐酸他喷他多的熔点为：210.5～213.7℃；塞来昔布的熔点为：161.3～165.1℃

2、引湿性

取盐酸他喷他多和塞来昔布共晶原料约1g，至恒重的扁称量瓶中铺成薄层（厚度约为5mm），精密称定，然后分别置于空气、盛有饱和氯化钠溶液的密闭容器（RH75%）、盛有饱和硝酸钾溶液的密闭容器（RH92.5%）中放置10天，于第10天取出称重，根据增重量计算本品的吸湿性，结果，本品无引湿性，而盐酸他喷他多有引湿性。

3、溶解度

取适量盐酸他喷他多和塞来昔布共晶于具塞锥形瓶中，加适量水，将此溶液置于（37±1）℃恒温水浴中，磁力搅拌（约300转/min），使溶液中始终保持有固体药物存在，从而维持过饱和状态，平衡72h后，在一定时间点取样，用0.45微孔滤膜保温过滤后，用甲醇溶液稀释，按照测定盐酸他喷他多计塞来昔布的HPLC条件方法测定，并代入标准曲线分别计算盐酸他喷他多及塞来昔布浓度，结果表明，盐酸他喷他多和塞来昔布共晶中塞来昔布的溶解度增加约8倍。

4、稳定性

进行稳定性研究，从而检查盐酸他喷他多和塞来昔布共晶就在加速条件下随时间解离为它的起始组分而言的物理稳定性。将适量的盐酸他喷他多和塞来昔布共晶放入干净的玻璃瓶中。用塑料螺旋帽松弛地密封玻璃瓶，然后将样品放在托盘上，并保存在设定于40℃/75%RH的稳定性柜内。在预定时间点拉出各个样品，并通过XRPD进行检查。在每个检查时间点，得到的XRPD图样是盐酸他喷他多和塞来昔布共晶

时间点	XRPD表征
		1月	共晶
2月	共晶
		3月	共晶
6月	共晶

共晶所特有的，没有任何原料的迹象。表明，盐酸他喷他多和塞来昔布共晶在这些条件下是稳定的。

实施例3 盐酸他喷他多和塞来昔布共晶的结构表征

1、XRPD表征

盐酸他喷他多和塞来昔布共晶XRPD表征列于下表：

整个列表的峰或其子集可以足以表征共晶。例如，通过至少3个峰以及与图1基本上类似的XRPD图样可以表征共晶，所选的峰选自在16.022、18.212、19.631、21.550、22.418、25.393、29.394处的峰。

2、DSC表征

盐酸他喷他多和塞来昔布共晶DSC表明，共晶在271℃附近有宽的吸热峰。

3、TG表征

盐酸他喷他多和塞来昔布共晶TG表明，共晶在238℃～280℃减失重量明显。

Claims (4)

1.盐酸他喷他多和塞来昔布的共晶体，其特征在于：盐酸他喷他多和塞来昔布以1:1摩尔比存在；共晶体的熔点为270.4～273.0℃；以Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱特征如下：

2.一种药物组合物，由权利要求1所述的盐酸他喷他多和塞来昔布的共晶体和药学上可接受的辅料组成。

3.一种制备权利要求1所述的盐酸他喷他多和塞来昔布共晶体的方法，所述的方法是使盐酸他喷他多和塞来昔布溶解於乙醇，加热回流2h，蒸馏出去适量乙醇，冷却至室温，然后沉淀共晶体。

4.权利要求1～3中任一项所述的共晶体，其用于制备各种疼痛药物中的用途，所述疼痛为：急性痛、慢性痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、轻度和重度痛感减退、痛觉过敏、与中枢致敏相关的疼痛、异常性疼痛或癌痛。