CN104244947A - 用于治疗hcv的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗感染丙肝病毒的患者的方法，所述方法包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。在一方面，所述方法包括将包含有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者的无干扰素治疗方案。在特定的方面，所述方法足以在该段时间结束后至少12周内在患者中产生不可检测含量的HCV RNA。本发明还公开了用于治疗丙肝病毒感染的组合物，所述组合物包含有效量的GS-7977和有效量的病毒唑。

Description

用于治疗HCV的方法和组合物
技术领域
本文公开了一种治疗感染丙肝病毒的患者的方法，所述方法包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。在一方面，所述方法包括将包含有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者的无干扰素治疗方案。在特定的方面，所述方法足以在该段时间结束后至少12周内在患者中产生不可检测含量的HCV RNA。本文还公开了用于治疗丙肝病毒感染的组合物，所述组合物包含有效量的GS-7977和有效量的病毒唑。
背景技术
丙肝病毒(“HCV”)感染是导致相当大数量的受感染个体的慢性肝病(如，肝硬化和肝癌)的主要健康问题，世界卫生组织估算为约3％的世界人口(世界卫生组织，丙肝(2002))。根据美国疾病控制与预防中心，HCV是美国最常见的血源性感染，估算单独在美国就有3.2百万人(1.8％)受到慢性感染(美国疾病控制与预防中心，肝炎病毒监视-美国，2010；美国疾病控制和预防中心，发病率和死亡率周报70(17):537-539(2011年5月6日))。估算全世界150-180百万个体受到HCV的慢性感染，每年有3至4百万人感染。(世界卫生组织，丙肝，Fact Sheet No.164(2012年7月)；Ghany等，Hepatology(2009)49(4):1335-1374)。一旦受到感染，约20％的人能够清除病毒，但剩余的可能终生携带HCV。百分之十至二十的慢性感染个体最终形成肝损坏性肝硬化或癌症(Naggie等，J.Antimicrob.Chemother.(2010)65:2063-2069.)。病毒性疾病通过污染的血液和血液制品、污染的针的非肠道传播，或以及从感染的母体或携带母体通过性和垂直地传递给她们的后代。
HCV病毒粒是包被的正链RNA病毒，具有约9600个碱基的单寡核糖核苷酸基因组序列，其编码约3,010个氨基酸的聚蛋白。HCV基因的蛋白产物由结构蛋白C、E1和E2以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A和NS4B，以及NS5A和NS5B组成。认为非结构(“NS”)蛋白提供了用于病毒复制的催化机制。NS3蛋白酶从聚蛋白链释放NS5B，RNA-依赖性RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶是从作为HCV复制循环中的模板的单链病毒RNA合成双链RNA所需的。因此，认为NS5B聚合酶是HCV复制复合物中的必需组分。(K.Ishi等，Hepatology(1999)29:1227-1235；V.Lohmann等，Virology(1998)249:108-118.)。HCV NS5B聚合酶的抑制防止了双链HCV RNA的形成，因此构成了具有吸引力的研发HCV特异性抗病毒治疗的方法。
现在已经鉴定了多种潜在用于直接作用抗病毒剂(如抗HCV治疗剂)的药物研发的分子靶标，包括但不限于，NS2-NS3自体蛋白酶、N3蛋白酶、N3螺旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依赖性RNA聚合酶是单链、正义、RNA基因组的复制必需的，并且这种酶已经在药物化学家中引起了显著的兴趣。另一种HCV的辅助蛋白称为NS5A。NS5A非结构蛋白是磷蛋白，没有明显的酶活性；然而，其作为细胞途径的多功能调节剂，所述细胞途径包括宿主细胞生长、免疫性和先天免疫性，以及病毒复制(Appel等，J.Virol.(2005)79:3187-3194；Evans等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)101:13038-13043；Gale等，Nature(2005)436:939-945；Gale等，Virology(1997)230:217-227；Ghosh等，J.Gen.Virol.(1999)80(Pt5):1179-1183；Neddermann等，J.Virol.(1999)73:9984-9991；Polyak等，Hepatology(1999)29:1262-1271；Shimakami等，J.Virol.(2004)78:2738-2748；Shirota等，J.Biol.Chem.(2002)277:11149-11155；和Tan等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1999)96:5533-5538.)。NS5A通过其N-端两性螺旋与宿主细胞膜相连，其中所述N-端两性螺旋是复制复合物的一部分(Elazar等，J.Virol.(2004)78:11393-11400和Penin等，J.Biol.Chem.(2004)279:40835-40843.)。最近的研究表明NS5A组织成三个结构域：N-端结构域中的头213个氨基酸构成结构域I，并且含有锌结合基序，表明该蛋白是锌金属蛋白，而结构域II和III在蛋白的C-端区(Tellinghuisen等，J.Biol.Chem.(2004)279:48576-48587和Tellinghuisen等，Nature(2005)435:374-379.)。NS5A以两种磷酸化形式存在：56kD的基础形式和58kD的超磷酸化形式。该蛋白在特定的位点通过宿主细胞激酶磷酸化，主要在结构域II和III内的丝氨酸残基上(Ide等，Gene(1997)201:151-158；Kaneko等，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)205:320-326；Katze等，Virology(2000)278:501-513；Reed等，J.Biol.Chem.(1999)274:28011-28018；Reed等，J.Virol.(1997)71:7187-7197；和Tanji等，J.Virol.(1995)69:3980-3986.)。
最初批准的用于慢性HCV感染治疗的注意标准(“SOC”)是使用单独使用的PEG化干扰素α-2a或PEG化干扰素α-2b(总称为“PEG化干扰素”或“PEG”)或结合病毒唑(“RBV”)的联合治疗。用于慢性丙肝治疗的主要目标是持续的病毒学应答(“SVR”)，这指的是治疗后持续一定的时间段维持不可检测的血清HCV RNA水平。包括年龄、体重、种族和晚期纤维化的宿主因素影响治疗结果(Dienstag和McHutchisonGastroenterology(2006)130:231-264和Missiha等，Gastroenterology(2008)134:1699-1714)，但是差的应答预测。相反，如基因型以及治疗时的病毒应答模式这样的病毒因素可以用于确定治疗成功的可能性并单独地指导治疗持续时间，并且已经证明了它们在临床实践中是非常有用的(Ge等，Nature(2009)461:399-401.)。
尽管一些病人对SOC治疗存在令人鼓舞的应答，但在丙肝病毒感染病人中对PEG化干扰素/病毒唑联合治疗的整体应答仅有约50％。对于用延长持续时间(48-72周)的PEG化干扰素/病毒唑疗法治疗的1基因型HCV感染的病人，SVR率<50％(Naggie等，J.Antimicrob.Chemother.(2010)65:2063-2069.)。因此，需要提供与使用单独的PEG化干扰素或结合病毒唑的治疗的结果相比SVR提高的治疗。还需要提供缩短其中病人开始治疗后显示出完全病毒抑制(阴性HCV状态)证据的时间的治疗。
以商标销售的PEG化干扰素α-2a(“PEG-IFN-α-2a”或“PEG干扰素α-2a”)是通过皮下注射给药的抗病毒剂，尤其表明单独给药或结合病毒唑给药时，是用于慢性丙肝(“CHC”)的治疗。表明是用于之前未用干扰素α治疗的患有代偿性肝病的病人、具有肝硬化和代偿性肝病的组织学证据的病人和患有CHC/HIV共同感染的成人的CHC治疗。推荐使用PEG-IFN-α-2a和病毒唑的联合治疗，除非病人是病毒唑禁忌的或对病毒唑明显不耐受。
以商标销售的PEG化干扰素α-2b(“PEG-INF-α-2b”或“PEG化干扰素α-2b”)也是通过皮下注射给药的，并且表示单独使用或结合病毒唑使用，用于治疗患有代偿性肝病病人的CHC。与PEG-EF-α-2a相似，PEG-IFN-α-2b具有不希望的副作用。
以商标销售的病毒唑(“RBV”)是表示用于结合PEG化干扰素治疗具有代偿性肝病的之前未用PEG化干扰素治疗过的5岁和老年病人以及共同感染HIV的成年CHC病人的CHC病毒感染的核苷类似物。单独的病毒唑没有批准用于CHC的治疗(FDA-批准标签，2011年8月修订)。临床试验已经表明单独的病毒唑在患有CHC感染的一些病人的治疗过程中，可以使W201丙氨酸氨基转移酶(“ALT”)水平短暂地正常化。然而，这些研究已经报道了单独的病毒唑没有在治疗过程中或治疗后降低HCV RNA水平，并且没有产生任何持续的血清学应答(Di Bisceglie等，Ann.Intern.Med.(1995)123(12):897-903；Dusheiko等，J.Hepatology(1996)25:591-598；Bodenheimer,Jr.等，Hepatology(1997)26(2):473-477.)。一个临床研究报道了观察到用病毒唑单独治疗(每日1.0至1.2g，持续24周)中的HCV RNA的降低；然而，观察到的HCV RNA降低是暂时的，并且没有接受病毒唑单独治疗的病人清除了HCV RNA(Pawlotsky等，Gastroenterology(2004)126:703-714.)。
使用单独的PEG化干扰素或结合病毒唑的CHC治疗具有几个缺陷。首先，这种治疗对于许多病人是无效的。例如，特定的使用PEG化干扰素和病毒唑组合的3期临床试验报道了54％至63％的SVR率，但另外的研究显示出SVR率在特定的人群中可以低得多(Feurstadt等，Hepatology(2010)51(4):1137-1143.)。其次，PEG化干扰素和病毒唑的使用与特定的不良事件相关。例如，对标签上的黑框警告表明PEG化干扰素的使用可能引起或加重致命或威胁生命的神经精神病、自体免疫、缺血和感染失调((PEG化干扰素-α-2a)FDA-批准标签，2011年9月修订)。此外，标签上的黑框警告表明病毒唑不利影响可以包括溶血性贫血，并且“在暴露于病毒唑的所有动物物种中，已经证明了显著的致畸和胚胎毒性效应”((病毒唑)FDA-批准标签，2011年8月修订)。最后，PEG化干扰素病毒唑治疗实验方案是非常昂贵的。鉴于这些缺点，已经认识到需要研发新的抗HCV药物物质和治疗方案。
FDA最近批准了两种另外用于基因型1CHC的治疗的药物产品，波普瑞韦(boceprevir)和替拉瑞韦(telaprevir)，两者都是HCV NS3/4蛋白酶抑制剂。以商标销售的波普瑞韦表明结合干扰素和病毒唑用于患有代偿性肝病(包括肝硬化)并且之前未治疗过或之前的干扰素和病毒唑治疗失败的成年病人(≥18岁)的基因型1CHC感染的治疗。以商标销售的替拉瑞韦表明结合干扰素和病毒唑用于患有代偿性肝病(包括肝硬化)并且初治或之前已经用基于干扰素的治疗过(包括之前的无应答者、部分应答者和复发者)的成年病人的基因型1CHC感染的治疗。波普瑞韦和替拉瑞韦都被批准了仅结合PEG化干扰素和病毒唑给药；没有批准用于单独治疗或用于与单独的病毒唑结合给药((替拉瑞韦)FDA-批准标签，2012年6月修订；(波普瑞韦)FDA-批准标签，2012年7月修订)。
波普瑞韦和替拉瑞韦的引入增加了HCV感染病人可用的治疗选择；然而，两种治疗方案都具有特定的缺点。主要缺点是波普瑞韦和替拉瑞韦方案仍然需要使用PEG化干扰素。以下概括了其它缺点。
波普瑞韦(结合PEG化α-2a和病毒唑使用)具有复杂的给药方案，例如，进餐时，每日三次(每7至9小时)800mg(4×200mg)。此外，晚期临床研究表明结合PEG化干扰素和病毒唑使用的波普瑞韦导致了66％的SVR率(Manns等，Liver Int'l(2012)27-31.)。此外，波普瑞韦方案必须给药48周，这意味着治疗成本非常昂贵。最后，结合PEG化干扰素和病毒唑的波普瑞韦的使用目前限于感染HCV基因型1的那些患者。
替拉瑞韦方案(结合PEG化干扰素和病毒唑使用)需要进餐时每日三次(7-9小时间隔)750mg(2×375mg)的给药方案。对于接受了结合PEG化干扰素和病毒唑的替拉瑞韦12周的病人，报道了79％的SVR率(Jacobson等，New Engl.J.Med.(2011)364:2405-2416)。然而，报道揭示了约一半治疗过的病人产生了皮疹或瘙痒，并且少数病人产生了严重的Stevens-Johnson综合症，一种致命的皮肤病症，在该情况中，必须终止方案。最后，结合PEG化干扰素和病毒唑的替拉瑞韦的使用目前限于感染HCV基因型1的那些患者。尽管与波普瑞韦相比，替拉瑞韦的治疗阶段缩短了，但两种方案的治疗成本是大致相同的。
尽管波普瑞韦和替拉瑞韦方案提供了另外的选择，但这些替换的治疗仍然具有缺点。此外，使用波普瑞韦和/或替拉瑞韦结合PEG化干扰素和病毒唑治疗失败的基因型1病人可能产生不希望的NS3蛋白酶抑制剂抗性(E.g.,Pawlotsky,Hepatology(2011)53(5):1742-1751.)。需要更有效、安全、耐受、持续时间较短的改进治疗方案，并且其与降低的病毒突破和/或病毒抗性相关。特别地，需要有效治疗CHC但与涉及干扰素或PEG化干扰素的治疗方案相比导致降低的副作用的无干扰素治疗方案。还需要用于干扰素不适合或干扰素不耐受的患有CHC感染的病人的无干扰素治疗方案。
GS-7977(也称为索非布韦(sofosbuvir)并且之前称为PSI-7977)是目前处于慢性HCV感染治疗2期/3期试验中的核苷类似物前药。
已经进行了几个2期临床试验来评价在患有GT1、GT2或GT3HCV患者中给药400mg GS-79778或12周的功效、安全性和耐受性，使用或未用病毒唑和可选的PEG化干扰素。这些试验的结果，连同体外研究的结果一起，揭示了结合病毒唑利用GS-7977的HCV治疗方案的几个潜在且迄今为止未知的优点。这些结果提供了所公开和要求的用于治疗HCV感染的方法和组合物的基础。
发明内容
本文公开了一种治疗感染丙肝病毒的患者的方法，所述方法包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。在一方面，所述方法包括将包含有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者的无干扰素治疗方案。在特定的方面，所述方法足以在该段时间结束后至少12周内在患者中产生不可检测含量的HCV RNA。
本文还公开了用于治疗感染丙肝病毒的患者的组合物，所述组合物包含有效量的GS-7977和有效量的病毒唑。
附图说明
图1.HCV GT2/GT3为初治患者的治疗过程中和治疗结束(“EOT”)后长达12周的平均HCV RNA(log10IU/mL)vs.时间的曲线(ELECTRON组1)，所述HCV GT2/GT3初治患者接受了GS-7977(400mg QD)和RBV(1000/1200mg BID，基于体重)的组合12周的治疗。
图2.用GS-7977或病毒唑处理的包含带有S282T突变(与相应的野生型比较)的1b、1a、2a、2b、3a、4a和5a的HCV复制子的EC50的倍数变化。
图3.在长期传代研究(15-30天)中，用GS-7977、病毒唑以及GS-7977和病毒唑的组合处理之前和之后，HCV复制子中S282位置的野生型的百分比。
具体实施方式
定义
本文中所用的短语“一个(a)”或“一个(an)”实体是指一个或多个所述实体；例如，一种化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一个(a)”(或“一个(an)”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可以互换使用。
术语“约”(也通过“～”来表示)具有其“约”的简单且普通的含义，除了涉及GS-7977的含量、病毒唑的含量或HCV RNA的含量。涉及GS-7977的含量、病毒唑的含量或HCVRNA的含量，限定词“约”反映出标准实验误差。
本文中使用的术语“可选的”或“可选地”表示随后表述的事件或环境可以发生但不必需发生，并且描述包括其中事件或环境发生的情况和其中事件或环境没有发生的情况。
本文中使用的术语“患者”意思是哺乳动物，其包括，但不限于，水牛，猫，牛，狗，人，美洲驼，猿，猴，鼠，猪，鼠和羊。优选，所述患者是人。
本文中使用的术语“有效量”意思是足以减轻患者HCV感染症状的含量。
术语“不可检测的含量”是指通过本文中所述的试验方法测定时低于约15IU/mL的检测极限(“LOD”)的HCV RNA的含量。
将针对根据本文中所述的治疗方案之一治疗的病人的持续病毒学应答(SVR)限定为完成HCV治疗方案并且治疗后持续一段时间具有不可检测含量的HCV RNA(即，<约15IU/mL)的病人，如根据本文中所述的试验方法测量的。SVR-N是完成本文公开的HCV治疗方案之一后N周的持续病毒学应答的缩写。例如，SVR-4是完成本文公开的HCV治疗方案之一后4周的持续病毒学应答的缩写。
术语“制备物”或“剂型”用来包括固体和液体的活性化合物制剂，并且本领域技术人员将认识到根据所需的剂量和药物动力学参数，活性成分可以存在于不同的制备物中。
本文中使用的术语“赋形剂”是指用于制备药物组合物的并且通常是安全、无毒并且在生物上或其它方面不是不合需要的化合物，并且包括兽医使用以及人药物使用可接受的赋形剂。
RVR是用于快速病毒学应答的缩写，并且是指在4周治疗时血液中不可检测的HCVRNA水平。已经报道了RVR的出现是HCV GT-1病人中用PEG化干扰素/病毒唑联合治疗48周的全部治疗过程的最终SVR的预测(Poordad等，Clin.Infect.Dis.(2008)46:78-84)。
QD表示一天给药一次所述剂量。
BID表示一天给药两次所述剂量。
TID表示一天给药三次所述剂量。
QID表示一天给药四次所述剂量。
在肝细胞和横纹(骨骼和心脏)肌细胞中发现了最高活性的丙氨酸氨基转移酶(ALT)。提高的血清ALT活性可以伴随干细胞损伤或横纹肌坏死。随着细胞损伤或死亡，ALT从细胞溶质中逸出。此外，从细胞溶质的ALT的释放可以接着细胞坏死发生或作为具有膜损伤的细胞损伤的结果。ALT活性的测定是相对灵敏的肝损伤的指示剂。血清中提高的ALT活性的机理包括来自损伤细胞的酶释放或酶活性的诱导，如来自药物给药的提高的酶合成(Zeuzem等，Aliment Pharmacol Ther.2006年10月15日；24(8)1133-1149)。
白细胞间介素28B(IL28B)基因编码与I型干扰素和IL-10家族关系较远的细胞因子。IL28B基因、白细胞间介素28A(IL28A)和白细胞间介素29(IL29)是三个密切相关的细胞因子基因，其在作图于19q13的染色体区域上形成细胞因子基因簇。可以通过病毒感染诱导由三个细胞因子编码的细胞因子的表达。全部三个细胞因子已经显示出与杂二聚II类细胞因子受体相互作用，所述细胞因子受体由白细胞间介素10受体，β(IL10RB)和白细胞间介素28受体，α(IL28RA)组成(National Center for BiotechnologyInformation,Entrez Gene Entry for IL28B,Gene ID:282617，2010年10月23日更新)。
身体质量指数(“BMI”)是基于个人体重和身高的测量并且基于个人身高用于估算健康体重，采用平均身体组成。BMI的单位是kg/m2。
LOD是检测极限的缩写。在一方面，如本文中关于HCV RNA测量所用的，LOD为约1IU/mL至约60IU/mL，更优选约5IU/mL至约30IU/mL，并且甚至更优选约10IU/mL至约20IU/mL。在特别优选的实施方案中，LOD为约15IU/mL。
GT是用于基因型的缩写。
IU是用于国际单位的缩写，其是基于生物活性或效果的物质含量的测量。
存在几种公认的HCV基因型(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11)，其可以通过不同亚型来进一步归类：1(1a、1b和1c)、2(2a、2b、2c)、3(3a和3b)、4(4a、4b、4c、4d和4e)、5(5a)、6(6a)、7(7a和7b)、8(8a和8b)、9(9a)、10(10a)和11(11a)。基因型1是北美和南美、欧洲、亚洲、澳大利亚和新西兰发现的主要形式。基因型2和3也在北美、欧洲、澳大利亚、东亚和非洲的一些部分广泛分布。在非洲的一些部分，基因型4占绝大多数，而在其它地方(如南非)，基因型5占绝大多数。预期本文公开的方法对于每种HCV基因型并且特别是每种基因型亚型的治疗是单独有效的。
本文中使用的术语“无干扰素”是指没有涉及将干扰素或PEG化干扰素给药于患者的治疗方案。
GS-7977，(S)-异丙基2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸酯，可从GileadSciences,Inc.获得，在美国专利No.7,964,580中有描述和要求(也可以参见US2010/0016251、US2010/0298257、US2011/0251152和US2012/0107278)。GS-7977具有结构：
病毒唑，1-β-D-呋喃核苷-1H-1,2,4-***-3-氨甲酰，描述于Merck Index(第12版)，专论no.8365(还可以参见美国专利No.4,530,901)。
如本文中所用的，“治疗”或“治疗中”是用于获得有益或所需临床结果的方法。有益或所需临床结果包括，但不限于，症状的缓解、疾病程度的降低、稳定的疾病状态(即，没有恶化)、疾病进展的延迟或减缓、病况的改善或减轻以及好转(不管是部分的或是全部的)，不管是可检测的或不可检测的。“治疗”还可以表示与如果没有接受治疗预期的存活相比延长的存活。“治疗”是抱着防止疾病发展或改变疾病病理学的目的而进行的干涉。如文本中使用的，术语HCV感染的“治疗”也包括与HCV感染或其临床症状相关或介导的疾病或病症的治疗或预防。
实施方案
第一个实施方案涉及一种治疗感染丙肝病毒的患者的方法，所述方法包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。
在第一个实施方案的第一方面，时间段选自约2周至约12周，约3周至约12周，约4周至约12周，约5周至约12周，约6周至约12周，约7周至约12周，约8周至约12周，约9周至约12周，约10周至约12周，约11周至约12周，以及约12周。在一个分实施方案中，时间段为12周。在另一个分实施方案中，时间段为8周。
在第一个实施方案的第二个方面中，GS-7977的有效量为选自约100mg至约800mg，约200mg至约800mg，约400mg至约800mg，约600mg至约800mg，约100mg至约600mg，约100mg至约400mg，约100mg至约200mg，约200mg至约600mg，约200mg至约400mg，约400mg至约600mg，以及约400mg的日剂量。在一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的GS-7977给药于患者。在另一个分实施方案中，将约400mg QD、BID、TID和QID日剂量的GS-7977给药于患者。在另一个分实施方案中，将约400mg QD日剂量的GS-7977给药于患者。
在第一个实施方案的第三方面，将有效量的GS-7977结合有效量的病毒唑给药于患者，其中给药是同时的或交替的。
在第一个实施方案的第四方面，病毒唑的有效量为选自约600mg至约1400mg，约800mg至约1200mg的日剂量。在一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量，基于患者的体重。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约800mg的日剂量。在另一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的病毒唑给药于患者。在进一步的分实施方案中，将BID日剂量的病毒唑给药于患者。
在第一个实施方案的第五方面，将约400mg日剂量的GS-7977结合约800mg至约1200mg日剂量的病毒唑给药于患者。在一个分实施方案中，将约400mg日剂量的GS-7977结合约800mg日剂量的病毒唑给药于患者。在另一个分实施方案中，将约400mg日剂量的GS-7977结合约1000mg至约1200mg日剂量的病毒唑给药于患者。
在第一个实施方案的第六方面，所述患者感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6，或其任意组合。在一个分实施方案中，所述患者感染了HCV基因型1、2或3，或其任意组合。
在第一个实施方案的第七方面，所述患者在时间段结束后至少12周内具有不可检测含量的HCV RNA。在一个分实施方案中，所述患者在时间段结束后至少24周内具有不可检测含量的HCV RNA。在另一个分实施方案中，所述患者在时间段结束后至少36周内具有不可检测含量的HCV RNA。在进一步的分实施方案中，所述患者在时间段结束后至少48周内具有不可检测含量的HCV RNA。
在第一个实施方案的第八方面，所述患者是人。
在第一个实施方案的第九方面，根据无干扰素治疗方案，将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者。在一个分实施方案中，无干扰素治疗方案包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。
第二个实施方案涉及一种治疗感染丙肝病毒的患者的方法，所述方法包括将足以在时间段结束后至少12周内在患者中产生不可检测的HCV RNA含量的有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。
在第二个实施方案的第一方面，时间段选自约2周至约12周，约3周至约12周，约4周至约12周，约5周至约12周，约6周至约12周，约7周至约12周，约8周至约12周，约9周至约12周，约10周至约12周，约11周至约12周，以及约12周。在一个分实施方案中，时间段为12周。在另一个分实施方案中，时间段为8周。
在第二个实施方案的第二方面，GS-7977的有效量为选自约100mg至约800mg，约200mg至约800mg，约400mg至约800mg，约600mg至约800mg，约100mg至约600mg，约100mg至约400mg，约100mg至约200mg，约200mg至约600mg，约200mg至约400mg，约400mg至约600mg，以及约400mg的日剂量。在一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的GS-7977给药于患者。在另一个分实施方案中，将约400mg QD、BID、TID和QID日剂量的GS-7977给药于患者。在另一个分实施方案中，将约400mg QD日剂量的GS-7977给药于患者。
在第二个实施方案的第三方面，将有效量的GS-7977结合有效量的病毒唑给药于患者，其中给药是同时的或交替的。
在第二个实施方案的第四方面，病毒唑的有效量为选自约600mg至约1400mg，约800mg至约1200mg的日剂量。在一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量，基于患者的体重。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约800mg的日剂量。在另一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的病毒唑给药于患者。在进一步的分实施方案中，将BID日剂量的病毒唑给药于患者。
在第二个实施方案的第五方面，将约400mg日剂量的GS-7977结合约800mg至约1200mg日剂量的病毒唑给药于患者。在一个分实施方案中，将约400mg日剂量的GS-7977结合约800mg日剂量的病毒唑给药于患者。在另一个分实施方案中，将约400mg日剂量的GS-7977结合约1000mg至约1200mg日剂量的病毒唑给药于患者。
在第二个实施方案的第六方面，患者感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6，或其任意组合。在一个分实施方案中，患者感染了HCV基因型1、2或3，或其任意组合。
在第二个实施方案的第二方面，患者在时间段结束后至少24周内具有不可检测含量的HCV RNA。在一个分实施方案中，患者在时间段结束后至少36周内具有不可检测含量的HCV RNA。在另一个分实施方案中，患者在时间段结束后至少48周内具有不可检测含量的HCV RNA。
在第二个实施方案的第八方面，所述患者是人。
在第二个实施方案的第九方面，根据无干扰素治疗方案，将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者。在一个分实施方案中，无干扰素治疗方案包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。
第三个实施方案涉及一种治疗感染丙肝病毒的患者的方法，所述方法包括将足以在时间段结束后至少12周内在人体中产生不可检测的HCV RNA含量的有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。
在第三个实施方案的第一方面，时间段选自约2周至约12周，约3周至约12周，约4周至约12周，约5周至约12周，约6周至约12周，约7周至约12周，约8周至约12周，约9周至约12周，约10周至约12周，约11周至约12周，以及约12周。在一个分实施方案中，时间段为12周。在另一个分实施方案中，时间段为8周。
在第三个实施方案的第二方面，GS-7977的有效量为选自约100mg至约800mg，约200mg至约800mg，约400mg至约800mg，约600mg至约800mg，约100mg至约600mg，约100mg至约400mg，约100mg至约200mg，约200mg至约600mg，约200mg至约400mg，约400mg至约600mg，以及约400mg的日剂量。在一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的GS-7977给药于人。在另一个分实施方案中，将约400mg QD、BID、TID和QID日剂量的GS-7977给药于人。在另一个分实施方案中，将约400mg QD日剂量的GS-7977给药于人。
在第三个实施方案的第三方面，将有效量的GS-7977结合有效量的病毒唑给药于患者，其中给药是同时的或交替的。
在第三个实施方案的第四方面，病毒唑的有效量为选自约600mg至约1400mg，约800mg至约1200mg的日剂量。在一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量，基于人的体重。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约800mg的日剂量。在另一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的病毒唑给药于人。在进一步的分实施方案中，将BID日剂量的病毒唑给药于人。
在第三个实施方案的第五方面，将约400mg日剂量的GS-7977结合约800mg至约1200mg日剂量的病毒唑给药于人。在一个分实施方案中，将约400mg日剂量的GS-7977结合约800mg日剂量的病毒唑给药于人。在另一个分实施方案中，将约400mg日剂量的GS-7977结合约1000mg至约1200mg日剂量的病毒唑给药于人。
在第三个实施方案的第六方面，所述人感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6，或其任意组合。在一个分实施方案中，所述人感染了HCV基因型1、2或3，或其任意组合。
在第三个实施方案的第七方面，所述人在时间段结束后至少24周内具有不可检测的HCV RNA含量。在一个分实施方案中，所述人在时间段结束后至少36周内具有不可检测的HCV RNA含量。在另一个分实施方案中，所述人在时间段结束后至少48周内具有不可检测的HCV RNA含量。
在第三个实施方案的第八方面，根据无干扰素治疗方案，将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于人。在一个分实施方案中，无干扰素治疗方案包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。
第四个实施方案涉及一种治疗感染丙肝病毒的患者的方法，所述方法包括将足以在时间段结束后至少12周内在人体中产生低于约15IU/mL的HCV RNA的有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于人一段时间。
在第四个实施方案的第一方面，时间段选自约2周至约12周，约3周至约12周，约4周至约12周，约5周至约12周，约6周至约12周，约7周至约12周，约8周至约12周，约9周至约12周，约10周至约12周，约11周至约12周，以及约12周。在一个分实施方案中，时间段为12周。在另一个分实施方案中，时间段为8周。
在第四个实施方案的第二方面，GS-7977的有效量为选自约100mg至约800mg，约200mg至约800mg，约400mg至约800mg，约600mg至约800mg，约100mg至约600mg，约100mg至约400mg，约100mg至约200mg，约200mg至约600mg，约200mg至约400mg，约400mg至约600mg，以及约400mg的日剂量。在一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的GS-7977给药于人。在另一个分实施方案中，将约400mg QD、BID、TID和QID日剂量的GS-7977给药于人。在另一个分实施方案中，将约400mg QD日剂量的GS-7977给药于人。
在第四个实施方案的第三方面，将有效量的GS-7977结合有效量的病毒唑给药于人，其中给药是同时的或交替的。
在第四个实施方案的第四方面，病毒唑的有效量为选自约600mg至约1400mg，约800mg至约1200mg的日剂量。在一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量，基于人的体重。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约800mg的日剂量。在另一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的病毒唑给药于人。在进一步的分实施方案中，将BID日剂量的病毒唑给药于人。
在第四个实施方案的第五方面，将约400mg日剂量的GS-7977结合约800mg至约1200mg日剂量的病毒唑给药于人。在一个分实施方案中，将约400mg日剂量的GS-7977结合约800mg日剂量的病毒唑给药于人。在另一个分实施方案中，将约400mg日剂量的GS-7977结合约1000mg至约1200mg日剂量的病毒唑给药于人。
在第四个实施方案的第六方面，所述人感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6，或其任意组合。在一个分实施方案中，所述人感染了HCV基因型1、2或3，或其任意组合。
在第四个实施方案的第七方面，所述人在时间段结束后至少24周内具有低于约15IU/mL的HCV RNA。在一个分实施方案中，所述人在时间段结束后至少36周内具有低于约15IU/mL的HCV RNA。在另一个分实施方案中，所述人在时间段结束后至少48周内具有低于约15IU/mL的HCV RNA。
在第四个实施方案的第八方面，根据无干扰素治疗方案，将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于人。在一个分实施方案中，无干扰素治疗方案包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。
第五个实施方案涉及一种治疗感染丙肝病毒的人的方法，所述方法包括给药于人约400mg的GS-7977和约800mg至约1200mg的病毒唑一段时间。
在第五个实施方案的第一方面，时间段选自约2周至约12周，约3周至约12周，约4周至约12周，约5周至约12周，约6周至约12周，约7周至约12周，约8周至约12周，约9周至约12周，约10周至约12周，约11周至约12周，以及约12周。在一个分实施方案中，时间段为12周。在另一个分实施方案中，时间段为8周。
在第五个实施方案的第二方面，每日将约400mg的GS-7977给药于人。在一个分实施方案中，将约400mg QD、BID、TID或QID日剂量的GS-7977给药于人。在另一个分实施方案中，将约400mg QD日剂量的GS-7977给药于人。
在第五个实施方案的第三个方面中，将约400mg的GS-7977结合约800mg至约1200mg的病毒唑给药于人，其中给药是同时的或交替的。
在第五个实施方案的第四方面，每日将约1000mg至约1200mg的病毒唑给药于人。在一个分实施方案中，将约1000mg至约1200mg QD、BID、TID或QID日剂量的病毒唑给药于人。在另一个分实施方案中，将约1000mg至约1200mg BID日剂量的病毒唑给药于人。在进一步的分实施方案中，将约1000mg至约1200mg日剂量的病毒唑基于体重给药于患者。
在第五个实施方案的第五个方面中，每日将约800mg的病毒唑给药于人。在一个分实施方案中，将约800mg QD、BID、TID或QID日剂量的病毒唑给药于人。在另一个分实施方案中，将约800mg BID日剂量的病毒唑给药于人。
在第五个实施方案的第六方面，所述人感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6，或其任意组合。在一个分实施方案中，人感染了HCV基因型1、2或3，或其任意组合。
在第五个实施方案的第七方面，所述人在时间段结束后至少12周内具有不可检测的HCV RNA含量。在一个分实施方案中，所述人在时间段结束后至少24周内具有不可检测含量的HCV RNA。在一个分实施方案中，人在时间段结束后至少36周内具有不可检测的含量HCV RNA。在另一个分实施方案中，人在时间段结束后至少48周内具有不可检测的含量HCV RNA。
第六个实施方案涉及用于治疗患者的丙肝病毒感染的组合物，所述组合物包含有效量的GS-7977和有效量的病毒唑。
在第六个实施方案的第一方面，所述组合物不包含PEG化干扰素。
在第六个实施方案的第二方面，GS-7977的有效量包括每日给药于患者的约100mg至约800mg，约200mg至约800mg，约400mg至约800mg，约600mg至约800mg，约100mg至约600mg，约100mg至约400mg，约100mg至约200mg，约200mg至约600mg，约200mg至约400mg，约400mg至约600mg，以及约400mg的GS-7977。在一个分实施方案中，所述组合物包含给药于患者的约400mg QD的GS-7977。
在第六个实施方案的第三方面，病毒唑的有效量包括每日给药于患者的约600mg至约1400mg，或约800mg至约1200mg。在一个分实施方案中，病毒唑的有效量为每日给药于患者的约1000mg至约1200mg。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为基于患者体重每日给药于患者的约1000mg至约1200mg。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为每日给药于患者的约800mg。在另一个分实施方案中，所述组合物包含QD、BID、TID或QID给药于患者的有效量的病毒唑。在进一步的分实施方案中，所述组合物包含BID给药于患者的有效量的病毒唑。
在第六个实施方案的第四方面，所述组合物包含给药于患者的约400mg QD的GS-7977和给药于患者的约800mg至约1200mg BID的病毒唑。在一个分实施方案中，组合物包含给药于患者的约400mg QD的GS-7977和给药于患者的约800mg BID的病毒唑。在另一个分实施方案中，所述组合物包含给药于患者的约400mg QD的GS-7977和给药于患者的约100mg至约1200mg BID的病毒唑。
在第六个实施方案的第五个方面中，所述组合物能够在治疗感染丙肝病毒的患者一段时间后的时间段结束后至少12周内提供不可检测含量的HCV RNA。在一个分实施方案中，所述组合物能够在治疗感染丙肝病毒的患者一段时间后的时间段结束后至少24周内提供不可检测含量的HCV RNA。在另一个分实施方案中，所述组合物能够在治疗感染丙肝病毒的患者一段时间后的时间段结束后至少36周内提供不可检测含量的HCVRNA。在进一步的分实施方案中，所述组合物能够在治疗感染丙肝病毒的患者一段时间后的时间段结束后至少48周内提供不可检测含量的HCV RNA。
在第六个实施方案的第六方面，所述组合物能够在治疗感染丙肝病毒的患者一段时间后的时间段结束后至少12周内提供低于约15IU/mL的HCV RNA。在一个分实施方案中，所述组合物能够在治疗感染丙肝病毒的患者一段时间后的时间段结束后至少24周内提供低于约15IU/mL的HCV RNA。在另一个分实施方案中，所述组合物能够在治疗感染丙肝病毒的患者一段时间后的时间段结束后至少36周内提供低于约15IU/mL的HCVRNA。在进一步的分实施方案中，组合物能够在治疗感染丙肝病毒的患者一段时间后的时间段结束后至少48周内提供低于约15IU/mL的HCV RNA。
在第六个实施方案的第七方面，有效量的GS-7977包括给药于患者的含有GS-7977和本文中公开的至少一种药物学上可接受赋形剂的单位剂型。在一个分实施方案中，将包含GS-7977和本文中公开的至少一种药物学上可接受赋形剂的单位剂型QD给药于患者。
第七个实施方案涉及有效量的GS-7977和有效量的病毒唑用于治疗需要患者的丙肝病毒感染的用途。
在第七个实施方案的第一方面，用途包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间，所述时间段选自约2周至约12周，约3周至约12周，约4周至约12周，约5周至约12周，约6周至约12周，约7周至约12周，约8周至约12周，约9周至约12周，约10周至约12周，约11周至约12周，以及约12周。在一个分实施方案中，时间段为12周。在另一个分实施方案中，时间段为8周。
在第七个实施方案的第二方面，GS-7977的有效量为选自约100mg至约800mg，约200mg至约800mg，约400mg至约800mg，约600mg至约800mg，约100mg至约600mg，约100mg至约400mg，约100mg至约200mg，约200mg至约600mg，约200mg至约400mg，约400mg至约600mg，以及约400mg的日剂量。在一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的GS-7977给药于患者。在另一个分实施方案中，将约400mg QD、BID、TID和QID日剂量的GS-7977给药于患者。在另一个分实施方案中，将约400mg QD日剂量的GS-7977给药于患者。
在第七个实施方案的第三方面，将有效量的GS-7977结合有效量的病毒唑来使用，其中GS-7977和病毒唑的给药是同时的或交替的。
在第七个实施方案的第四方面，病毒唑的有效量为选自约600mg至约1400mg，约800mg至约1200mg的日剂量。在一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg的日剂量，基于患者的体重。在另一个分实施方案中，病毒唑的有效量为约800mg的日剂量。在另一个分实施方案中，将QD、BID、TID或QID日剂量的病毒唑给药于患者。在进一步的分实施方案中，将BID日剂量的病毒唑给药于患者。
在第七个实施方案的第五方面，GS-7977的有效量为约400mg QD，而病毒唑的有效量为约800mg至约1200mg BID。在一个分实施方案中，GS-7977的有效量为约400mg QD，而病毒唑的有效量为约800mg BID。在另一个分实施方案中，GS-7977的有效量为约400mg QD，而病毒唑的有效量为约1000mg至约1200mg BID。
在第七个实施方案的第六方面，所述患者感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6，或其任意组合。在一个分实施方案中，所述患者感染了HCV基因型1、2或3，或其任意组合。
在第七个实施方案的第七方面，所述患者在时间段结束后至少12周内具有不可检测含量的HCV RNA。在一个分实施方案中，所述患者在时间段结束后至少24周内具有不可检测含量的HCV RNA。在另一个分实施方案中，所述患者在时间段结束后至少36周内具有不可检测含量的HCV RNA。在进一步的分实施方案中，所述患者在时间段结束后至少48周内具有不可检测含量的HCV RNA。
在第七个实施方案的第八方面，所述患者在时间段结束后至少12周内具有低于约15IU/mL的HCV RNA。在一个分实施方案中，所述患者在时间段结束后至少24周内具有低于约15IU/mL的HCV RNA。在另一个分实施方案中，所述患者在时间段结束后至少36周内具有低于约15IU/mL的HCV RNA。在进一步的分实施方案中，所述患者在时间段结束后至少48周内具有低于约15IU/mL的HCV RNA。
在第七个实施方案的第九方面，所述患者是人。
在第七个实施方案的第十方面，根据无干扰素治疗方案，使用有效量的GS-7977和有效量的病毒唑。在一个分实施方案中，无干扰素治疗方案包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。
根据2011年8月22日FDA批准的标签，将其通过引用并入本文中，根据体重和待治疗的HCV基因型，结合PEG化干扰素使用时，推荐的(病毒唑)片剂的剂量如下表中所示。
表明结合PEG化干扰素使用时的日剂量为以两次分开剂量(BID)口服给药的800mg至1200mg。该剂量应当根据基线疾病特征(例如，基因型)、对治疗的应答和方案的耐受性，对患者个别对待。基于之前的描述以及以下描述的实施例，结合有效量的GS-7977使用时，预期有效量的病毒唑根据体重将包括800mg和1000mg至1200mg，包括1000mg或1200mg的日剂量。
基于本文中报道的数据，GS-7977的有效量为400mg QD，其也可以BID、TID或QID给药。还预期GS-7977的有效量可以包括100mg至400mg以及之间的所有整数值。
作为组合给药时，将GS-7977结合病毒唑给药于患者。即，在患者接受病毒唑剂量的相同时间段过程中，给药GS-7977。考虑了同时或交替给药，这意味着尽管在相同的时间段过程中给药GS-7977和病毒唑，但每日基础的特定给药顺序可以为：GS-7977先，接着病毒唑，GS7977和病毒唑一起，或病毒唑先，接着GS-7977。可以结合口服(胶囊或片剂形式)给药病毒唑，以胶囊或片剂形式，或任何其它合适的单位剂型，来口服给药GS-7977。当然，考虑了两种药物的其它给药类型，只要它们可以利用，如通过鼻喷雾、通过颊或舌下给药剂型、经皮、通过栓剂、通过持续释放剂型等。任何给药形式将起到作用，只要传送合适的剂量，而没有破坏活性成分和/或没有阻止有效量的GS-7977和/或有效量的病毒唑传送至患者。
适合的配方以及药物载体，稀释剂和赋形剂在Remington中描述：The Science和Practice of Pharmacy1995,由E.W.Martin编辑,Mack Publishing Company,19th版本,Easton,Pennsylvania；同样在Handbook of Pharmaceutical Excipients1994,由A.Wade和P.J.Weller编辑,The Pharmaceutical Press,2nd版本,London中可见。本领域的制剂科学家可以在说明书的教导下修改所述的制剂以提供多种制剂用于特定的给药途径，而不使含有在此公开的化合物的组合物不稳定或损害其治疗活性。
实施例
使用标准化的自动化RNA提取***以及标准化的对照和校准器，使用罗氏 试验，进行了用于临床试验的定量HCV RNA测试。建立的试验的LOD为15IU/mL(使用WHO标准，由95％命中率来限定)。使用血清样品来测量HCV RNA水平。
US 2010/0226885(US12/376,180)，将其通过引用并入，也公开了一种使用RT-PCR测量HCV RNA水平以测量患者是否获得了HCV阴性状态的方法。
GS-7977和病毒唑组合的体外抗病毒协同作用
使用HCV基因型1a复制子评估了GS-7977结合病毒唑的抗病毒作用(Robinson等，Antimicrob.Agents Chemother.(2010)54(8):3099-3106)。将细胞在含有Dulbecco’s改良Eagle培养基(DMEM)的细胞培养基中生长，所述培养基含有补充了10％HyClone FBS、100单位/mL青霉素、100μg/mL链霉素和0.1mM非必需氨基酸的GlutaMAX。将复制子细胞维持于0.5mg/ml中。在达到融合之前，将细胞每3-4天传代一次。在100％DMSO中提供所有化合物，并且在100％DMSO中进行化合物连续稀释。向384-孔平板的每个孔中，加入90μL含有2000个悬浮的HCV复制子细胞的培养基(不含)和0.4μL化合物溶液。最终试验孔的DMSO浓度为0.44％。将平板在37℃、5％CO2和85％湿度下孵育3天。
对于CC50试验，吸出384孔平板中的培养基，并且洗涤四次，每次用100μL1X PBS。将50μL体积的1X PBS中含有400nM钙黄绿素AM的溶液加入每个孔中，并且在测量荧光信号(激发490nm，发射520nm)之前，将平板在室温下孵育30分钟。
在与CC50试验相同的孔中进行了EC50试验。吸出钙黄绿素-PBS溶液，并且将20μL体积的荧光素酶缓冲液加入每个孔中。将平板在室温下孵育10分钟，并且将20μL体积的含有1:100的底物和缓冲液的混合物的溶液加入每个孔中。在测量发光信号之前，将平板在室温下孵育10分钟。
使用由Prichard和Shipman研发的MacSynergy II程序(Prichard等，MacSyngergyTMII，1.0版本，密西根大学，Ann Arbor(1993))，针对两种化合物的协同作用，分析了组合研究实验数据。表1A中提供了两种化合物协同作用定义：
表1A.两种化合物协同作用定义
协同/拮抗体积(nM2％) 相互作用
>100 强协同作用
>50和≤100 中等协同作用
>25和≤50 较小协同作用
≤25和>-25 叠加
≤-25和>-50 较小拮抗作用
≤-50和>-100 中等拮抗作用
≤-100 强拮抗作用
GS-7977结合病毒唑显示出35.3±3.2nM2％的协同作用体积，表明了协同相互作用。分析GS-7977和病毒唑的组合作用的细胞毒性研究显示出在最高组合药物浓度下高于85％的细胞生活力(320nM GS-7977、1600nM病毒唑、14.0±4.4％对细胞生长的抑制)(还可以参见Hebner等，第63版，Annual Meeting of the American Association for the Studyof Liver Disease，Poster1875，2012年11月12日)。这些发现支持结合病毒唑给药的GS-7977与GS-7977或病毒唑单一疗法相比获得增强的病毒抑制的潜能。
S282T突变体对GS-7977、病毒唑以及GS-7977和病毒唑组合的体外易感性
体外研究已经表明S282T是HCV基因型1a、1b和2a复制子细胞中GS-7977选择的主要突变(Lam等，J.Virology(2011)85(23)：12334-12342；Lam等，Antimicrob.AgentsChemother.(2012)56(6):3359-3368)。通过1a-H77、1b con-1和2a JFH1亚基因组复制子中的定点突变形成了NS5B中的S282T突变。含有2b、3a、4a、5a或6a NS5B的基于1b con-1的嵌合复制子也进行了工程化，以携带S282T突变(参见Wong等，Virology(2012)429:57-62)。在瞬时复制子试验中测定了S282T对GS-7977和病毒唑的复制能力和药物易感性。通过在单独或组合存在GS-7977和病毒唑的情况下，在GT2a中的50％S282T和50％WT混合物中传代，来进一步研究S282T和野生型(WT)NS5B对GS-7977和病毒唑的易感性。通过深度测序评估了突变体和WT的相对百分比。
对于所有七个基因型，将NS5B S282T突变引入1b、1a、2a、2b、3a、4a和5a HCV复制子中导致了对GS-7977的易感性降低，与来自相应基因型的野生型相比，产生了2至16倍的EC50值的增加。令人惊讶地，对于这七个基因型，S282T复制子对于使用病毒唑的处理比其相应的野生型敏感3至10倍。由于低信噪比，针对基因型6a S282T突变体没有计算EC50值；基因型6a突变体没有充分复制以获得药物易感性数据。这些研究的结果呈现于以下的表1和图2中。
表1.基因型1-6复制子中相对S282T突变的GS-7977和病毒唑的抗病毒活性
GT 2a复制子中的长期传代研究揭示了单独的GS-7977呈现出WT比S282T更高的抑制，十五天中形成了92％突变S282T的群。单独的病毒唑抑制S282T高于WT，十五天后形成了96％WT的群。GS-7977和病毒唑的组合也择优地抑制S282T超过WT，在三十天处理后形成了91％WT的群。传代研究的结果呈现于图3中(也可以参见Han等，第63版，Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases,Poster1078，2012年11月11日)。
因此，尽管S282T复制子已经显示出在体外给予降低的对GS-7977的易感性，但突变体复制子已经证明了对病毒唑提高的易感性优于野生型，表明用GS-7977和病毒唑的组合治疗CHC与使用单独的GS-7977的单一疗法相比，可以导致降低的病毒突破和抗性的发生率。除了简单的叠加效应之外，就防止或延迟S282T突变体的突现而言，S272T突变体对病毒唑的超敏感性可以给包含GS-7977和病毒唑的组合治疗提供另外的优点。
治疗方案-P7977-0221和PROTON临床研究
2a期、3-组安慰剂对照研究(P7977-0221)评估了GS-7977(100mg、200mg或400mgQD)结合PEG化干扰素和病毒唑对初治的GT1HCV患者持续4周的治疗，接着用SOCPEG化干扰素和病毒唑再治疗44周。对所有三个GS-7977治疗组观察到了高RVR(88-94％)。接着中断GS-7977,，抗病毒应答的持续时间(SVR-12和SVR-24)在400mg治疗组中是最高的(分别为86.7％和80.0％)。对于接受了200mg GS-7977治疗方案的病人，SVR-12和SVR-24比例分别为72.2％和83.3％，并且不能获得SVR的大部分GS-7977治疗的病人接受了100mg QD剂量的GS-7977。
2b期PROTON研究评估了使用GS-7977、PEG化干扰素和病毒唑组合的治疗，使用200mg和400mg日剂量水平的GS-7977，持续12周，接着长达另外36周的使用SOC PEG化干扰素和病毒唑的治疗。与停止GS-7977400mg剂量水平后同时仍然接受PEG化干扰素/病毒唑治疗没有病毒突破相比，更大数量的患者在停止GS-7977200mg剂量水平后经历了病毒突破，尽管同时仍然接受PEG化干扰素/病毒唑治疗。
之前的研究表明与200mg日剂量水平相比，GS-7977 400mg日剂量水平增强的功效。
治疗方案-ELECTRON临床研究
正在进行的2a期ELECTRON临床研究评估了在患有GT1、GT2或GT3HCV感染患者中GS-7977400mg QD结合使用或不适用病毒唑和/或PEG化干扰素持续8或12周。预备数据证明了用GS-7977和病毒唑组合治疗的初治的GT2或GT3HCV病人100％的SVR-12，与PEG化干扰素的存在无关，以及接受了用GS-7977和病毒唑组合治疗的初治的GT1HCV病人84％的SVR-12。比较起来，接受GS-7977单一疗法的初治的GT2/GT3HCV病人只有60％获得了SVR-12。
ELECTRON试验的部分1评估了GS-7977400mg QD仅结合病毒唑(RBV)(1000/12000mg重量，BID)的12-周方案，并且，在分开的方案中，在患有HCV GT2或GT3的初治病人中使用4、8或12周缩短的PEG化干扰素的持续时间：
组1：GS-7977(400mg QD)和RBV(1000/1200mg BID)，持续12周(无PEG化干扰素)(GT2/GT3初治)；和
组2、3、4：GS-7977(400mg QD)和RBV(1000/1200mg BID)，持续12周，PEG(180μg每周)仅1-4周/PEG(180μg每周)仅1-8周/PEG(180μg每周)1-12周(GT2/GT3初治)。
在ELECTRON试验的部分2中，另外30名病人参加了GS-7977单一疗法的试探性方案，并且使用了缩短持续时间的GS-7977、RBV和PEG组合的总治疗：
组5：GS-7977(400mg QD)单一疗法，持续12周(GT2/GT3初治)；
组6：GS-7977(400mg QD)，以及PEG(180μg每周)和RBV(1000/1200mg BID)，持续8周(GT2/GT3初治)；和
组7：GS-7977(400mg QD)和RBV(1000/1200mg BID)，持续12周(GT1无应答者)。
在ELECTRON试验的部分3中，在患有HCV GT1的初治病人和患有HCV GT2或HCV GT3的经历过治疗的病人中，探究了另外两个无PEG化干扰素方案：
组8：GS-7977(400mg QD)和RBV(1000/1200mg BID)持续12周(GT1初治)；和
组9：GS-7977(400mg QD)和RBV(1000/1200mg BID)持续12周(GT2/GT3经历过治疗的)。
在ELECTRON试验的部分4中，加入了另外两个无PEG化干扰素的方案：
组10：GS-7977(400mg QD)和RBV(1000/1200mg BID)持续8周(GT2/GT3初治)；和
组11：GS-7977(400mg QD)和RBV(800mg BID)持续12周(GT2/GT3初治)。
将无应答者限定为用PEG化干扰素和病毒唑治疗至少12周后，从基线HCV RNA的下降<2log10IU/mL的病人。
将经历过治疗的病人限定为用PEG化干扰素和病毒唑治疗至少12周后，具有以下任一应答的那些：(1)从基线HCV RNA的下降<2log10IU/mL，(2)HCV RNA的降低≥2log10IU/mL，但治疗结束时HCV RNA>定量极限(“LOQ”)，和(3)治疗结束时HCVRNA<LOQ，但随后的HCV RNA>LOQ(复发)。
以下呈现了ELECTRON试验的初步结果。
ELECTRON组1-9的病人群和人口统计概括于以下的表2A和2B。
表2A.ELECTRON病人人口统计(组1-5)
表2B.ELECTRON病人人口统计(组6-9)
关于具有低于检测限(LOD)的HCV RNA含量的病人百分比，针对初治HCVGT2/GT3组1-5的病人结果的概述提供于表3中。
表3.ELECTRON组1-5病人结果
从表3可以看出，在整个治疗阶段过程中(使用或未用PEG)，用GS-7977和RBV治疗的所有初治HCV GT2和GT3病人(组1-4)都不具有可检测含量的HCV RNA。所有这样用GS-7977和RBV组合治疗的病人(使用或未用PEG)在治疗终止后12周和24周时不具有可检测的HCV RNA含量。
表3还揭示了所有接受12周GS-7977(400mg QD)单一疗法(组5)12周的HCVGT2/GT3初治病人在整个治疗阶段过程中不具有可检测含量的HCV RNA。然而，只有60％的接受GS-7977单一疗法的病人获得了SVR-12和SVR-24。
对照组1(GS-7977+RBV)和组5(GS-7977单一疗法)，GS-7977和病毒唑的组合似乎提供了SVR-4、SVR-8、SVR-12和SVR-24比例的协同增加，因为已经报道了单独的病毒唑对HCV RNA水平具有很少的作用到没有作用。
表4提供了对于接受400mg QD GS-7977和1000/1200mg BID(基于重量)RBV组合的病人(组1)，治疗后(W24)，初治HCV GT2/GT3病人(N＝10)持续长达12周的治疗时间(12周)的平均HCV RNA值(log10IU/mL)。表10还提供了对于仅接受12周400mg QD GS-7977方案的病人(组5)，对于初治HCV GT2/GT3病人(N＝10)治疗(12周)时间的平均HCV RNA值(log10IU/mL)。术语“D1(6hr)”和“D1(12hr)”是指在第1天给药后第1天分别在6h和12h记录的所进行的测量。表4中呈现的数据还在图1中进行了说明。
表4.ELECTRON组1和5HCV RNA值(log10IU/mL)
表4和图1中的数目清楚地显示出用GS-7977和RBV组合(以上述含量)治疗HCVGT2/GT3初治病人导致治疗阶段的第4-12周期间平均HCV RNA水平低于检测极限，以及SVR-12。该数据还显示出平均HCV RNA值低于接受GS-7977单一疗法的病人的治疗阶段第3-12周期间的检测极限。然而，表4和图1还说明了接受GS-7977和病毒唑组合12周的病人(组1)与接受GS-7977单一疗法的病人(组5)相比，在治疗停止后12周维持了较低的平均HCV RNA水平。
这些结果证明了GS-7977和病毒唑的组合是有利的，因为病人不需要接受PEG化干扰素治疗就可以治疗HCV，并且获得的高比例的SVR-12。
关于具有低于检测限(LOD)的HCV RNA含量的病人百分比，对于所有九个完全记录的ELECTRON试验群的初步病人结果的概述概括于表5中。
表5.ELECTRON组1-9病人结果
表5中的数据表明了用GS-7977(400mg QD)和RBV组合治疗时，对于患有HCVGT2/GT3初治病人(组1-4，6)的100％SVR-12比例，与PEG化干扰素的存在无关。表5中的数据还表明了在PEG化干扰素不存在的情况下，用GS-7977和RBV组合治疗的HCV GT1的病人(组8)的84％SVR-12比例。相反，对于GT2/GT3初治病人，使用GS-7977的单一疗法(组5)产生了60％的SVR-12比例。
所有参与组10的病人(初治GT2/GT3HCV患者的8周GS-7977+病毒唑组合疗法)获得了快速病毒唑应答，并且不存在中止或治疗中突破。
通过给药有效量的GS-7977，单独或结合有效量的RBV，治疗患有HCV的患者，意味着可以避免通常与PEG化干扰素相关的副作用。表6呈现了ELECTRON组1-9任一个治疗组中至少15％患者中报道的不良事件。
表6.任一个治疗组中至少15％患者中报道的ELECTRON组1-9不良事件
表6中的数据揭示了与还涉及PEG化干扰素的治疗方案(组2、3、4)相比，针对涉及GS-7977和病毒唑组合的治疗方案(组1，7，8，9)，对于各种不良事件类型，记载的发生率(％)较低。例如，对于结合GS-7977和病毒唑的无干扰素治疗方案，记载了以下不良事件降低的比例：血液和淋巴***失调(包括贫血)；疼痛和受寒；代谢和营养失调(包括降低的食欲)；肌肉骨骼和***失调(包括肌痛、背痛和关节痛)；神经***失调(包括头痛和头昏)；精神失调(包括失眠)；呼吸、胸和纵膈失调(包括呼吸困难)；以及皮肤和皮下组织失调(包括瘙痒、皮肤干和秃头)。
以下表7中的数据揭示了与接受包括PEG化干扰素的治疗方案的组2、3、4和6相比，对于无干扰素组1、5、7、8和9，等级3和等级4血液学异常降低的频率：
表7.ELECTRON组1-9报道的等级3/4血液学异常
其它结果，在此未显示，表明了ELECTRON组1-5在治疗阶段期间(12周)，所有病人中的ALT水平的快速正常化，并且在一定程度上可利用数据的程度，在治疗阶段结束后持续了一段时间。
人临床研究中的GS-7977抗药性
迄今为止，在使用GS-7977治疗过程中没有观察到病毒学突破，表明对抗药性具有高的屏障。在涉及单独的GS-7977或结合病毒唑和/或PEG化干扰素的P7977-0221、PROTON、ELECTRON(组1-9)和ATOMIC2期人临床研究中，621名病人中的53名在停止包含GS-7977的治疗后，经历了病毒复发。病毒复发样品的群测序表明仅在53名病人的一名中检测到了S282T，其是GT2b，并且在完成12周GS-7977单一疗法后4周复发的。深度测序揭示了复发时该GT2b病人中的99％S282T。群和克隆表型分析证明了包含GT2b S282T的样品与相应的基线病毒相比，对GS-7977的易感性低8-至13-倍。对于其它52名经历了复发的病人，基线和复发时的深度测序显示出没有S282T，并且通过群或深度测序证实了在其它与GS-7977抗药性相关的残基没有特异性的NS5B突变(还可以参见Svarovskaia等，第63版，Annual Meeting of the American Association for the Studyof Liver Diseases,Poster753,2012年11月11日)。
之前说明了GS-7977具有高抗药性屏障。值得注意的是，在接受组合GS-7977和病毒唑的治疗方案的任何病人中，没有观察到S282T突变。
对于组合GS-7977和病毒唑以及可选的PEG化干扰素的治疗方案，SVR-4以及SVR-12和SVR-24的一致性
Florian等已经报道了SVR-12和SVR-14在HCV临床试验(包括涉及PEG化干扰素/病毒唑组合治疗的试验以及结合PEG化干扰素、病毒唑和替拉瑞韦或波普瑞韦的治疗方案)的大群数据库中是一致的，SVR-12具有98％的针对SVR-24的阳性预测值(Florian等，AASLD2011,Abstract LB-28；还可以参见Martinot-Peignoux等，Hepatology(2010)51(4):1122-1126.)。
评估了来自接受至少12周GS-7977(单独或结合病毒唑以及可选的PEG化干扰素)治疗的PROTON、ELECTRON和ATOMIC2期研究中的初治GT1、GT2和GT3病人的HCV数据。只有用400mg GS-7977治疗至少12周的具有SVR-4和SVR-12或SVR-4和SVR-24数据的病人包括在分析中(596名病人中的259名)。分析发现了对于获得了SVR-4的病人，在所有方案中，SVR-4与SVR-12和SVR-24之间99-100％的一致性，并且对于其治疗后12周的数据也是可利用的。这些结果表明对于用400mg GS-7977和病毒唑并且可选使用PEG化干扰素治疗的GT1、GT3和GT3 HCV病人，SVR-4与SVR-12和SVR-24高度一致(Lawitz等，GS-7977Phase2Trials:Concordance of SVR4with SVR12和SVR24in HCV Genotypes1-3,EASL(2012年4月18-22日))。
之前表明本文中呈现的SVR数据对于长期SVR比例具有预测值，包括SVR-24、SVR-36和SVR-48。
之前的数据说明了结合病毒唑(使用或未用PEG化干扰素)给药的GS-7977在患有HCV GT1、GT2和GT3病人中引发了快速的HCV RNA下降和治疗应答结束(EOTR)。在用GS-7977治疗过程中，包括结合病毒唑和可选的PEG化干扰素时，观察到没有病毒突破。与接受了单独的GS-7977的HCV GT2和GT3未治疗过的病人的60％SVR-12相比，对于接受了GS-7977和病毒唑组合的HCV GT2和GT3初治病人，SVR-12为100％，对于接受了GS-7977和病毒唑组合12周的HCV GT1初治病人，为84％。鉴于单独的病毒唑已经在人临床试验中显示出对HCV RNA水平具有很小至没有作用，因此之前的临床和体外数据证明了GS-7977和病毒唑的组合产生了HCV RNA水平的协同降低。
此外，与也接受了PEG化干扰素的治疗方案相比，接受GS-7977结合病毒唑的ELECTRON试验中的治疗方案报道了降低的副作用发生，表明使用GS-7977和病毒唑组合的无干扰素治疗可以给予优于涉及PEG化干扰素的治疗方案的优势。
再进一步，表明具有S282T突变的HCV复制子(其显示出对GS-7977降低的易感性)的体外结果，呈现出对病毒唑提高的易感性，表明GS-7977和病毒唑的组合可以提供导致与使用GS-7977的单一疗法相比降低的抗药性比例的治疗方案。迄今，与接受GS-7977单一疗法的一名病人中观察到的突变相比，在接受GS-7977和病毒唑组合疗法的病人中未观察到S282T突变。
根据本文中所述的方法，提供未用PEG化干扰素的有效治疗的能力具有显著提高用于患有HCV感染的个体的治疗选择的潜能。
本发明之前的描述提供了说明和描述，但不是用来穷举或将本发明限于所公开的精确内容。根据以上的教导，改变和变化是可能的，或者可以从本发明的实践中获得。

Claims (46)

1.一种治疗感染丙肝病毒的患者的方法，所述方法包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该段时间是从约2周至约12周。
3.根据权利要求1所述的方法，其中该段时间是约8周。
4.根据权利要求1所述的方法，其中该段时间是约12周。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述GS-7977的有效量是约100mg至约800mg的日剂量。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述GS-7977的有效量是约400mg的日剂量。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述病毒唑的有效量是约600mg至约1400mg的日剂量。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述病毒唑的有效量是约800mg或约1000mg至约1200mg的日剂量。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述GS-7977的有效量是约400mg的日剂量并且所述病毒唑的有效量是约800mg或约1000mg至约1200mg的日剂量。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6，或其任意组合。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述患者感染了HCV基因型1、2或3，或其任意组合。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者是病人群中的部分，并且所述病人群中的至少一个患者在该段时间结束后至少12周内具有不可检测含量的HCV RNA。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一个患者在该段时间结束后至少24周内具有不可检测含量的HCV RNA。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一个患者在该段时间结束后至少12周内具有低于约15IU/mL的HCV RNA。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述至少一个患者在该段时间结束后至少24周内具有低于约15IU/mL的HCV RNA。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者是人。
17.根据权利要求1所述的方法，其中根据无干扰素治疗方案，给药所述有效量的GS-7977和有效量的病毒唑。
18.根据权利要求17所述的的方法，其中无干扰素治疗方案包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。
19.根据权利要求1所述的方法，其中干扰素和聚乙二醇干扰素在该段时间不被给药于患者。
20.一种用于治疗丙肝病毒感染的组合物，所述组合物包含有效量的GS-7977和有效量的病毒唑。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述组合物不包含聚乙二醇干扰素。
22.根据权利要求20所述的组合物，其中所述组合物包含每日给药于患者的约100mg至约800mg的GS-7977和每日给药于患者的约600mg至约1400mg的病毒唑。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述组化合物包含每日给药于患者的约400mg的GS-7977和每日给药于患者的约800mg或约1000mg至约1200mg的病毒唑。
24.根据权利要求20所述的组合物，其中在对感染了丙肝的患者治疗一段时间后，所述组合物在该段时间结束后至少12周内能够提供具有不可检测含量的HCV RNA。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中在对感染了丙肝病毒的患者治疗一段时间后，所述组合物在该段时间结束后至少24周内能够提供具有不可检测含量的HCVRNA。
26.根据权利要求24所述的组合物，其中在对感染了丙肝病毒的患者治疗一段时间后，所述组合物在该段时间结束后至少12周内具有低于约15IU/mL的HCV RNA。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中在对感染了丙肝病毒的患者治疗一段时间后，所述组合物在该段时间结束后至少24周内具有低于约15IU/mL的HCV RNA。
28.有效量的GS-7977和有效量的病毒唑用于治疗有需要患者的丙肝病毒感染的用途。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述用途包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者约2周至约12周的一段时间。
30.根据权利要求29所述的用途，其中该段时间是约8周。
31.根据权利要求29所述的用途，其中该段时间是约12周。
32.根据权利要求28所述的用途，其中所述GS-7977的有效量是约100mg至约800mg的日剂量。
33.根据权利要求32所述的用途，其中所述GS-7977的有效量是约400mg的日剂量。
34.根据权利要求28所述的用途，其中所述病毒唑的有效量是约600mg至约1400mg的日剂量。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述病毒唑的有效量是约800mg或约1000mg至约1200mg的日剂量。
36.根据权利要求28所述的用途，其中所述GS-7977的有效量是约400mg的日剂量并且所述病毒唑的有效量是约800mg或约1000mg至约1200mg的日剂量。
37.根据权利要求28所述的用途，其中所述患者感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6，或其任意组合。
38.根据权利要求37所述的用途，其中所述患者感染了HCV基因型1、2或3，或其任意组合。
39.根据权利要求28所述的用途，其中所述患者是病人群中的部分，并且所述病人群中的至少一个患者在一段治疗时间结束后至少12周内具有不可检测含量的HCVRNA。
40.根据权利要求39所述的用途，其中所述至少一个患者在该段治疗时间结束后至少24周内具有不可检测含量的HCV RNA。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述至少一个患者在该段治疗时间结束后至少12周内具有低于约15IU/mL的HCV RNA。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述至少一个患者在该段治疗时间结束后至少24周内具有低于约15IU/mL的HCV RNA。
43.根据权利要求28所述的方法，其中所述患者是人。
44.根据权利要求28所述的用途，其中根据无干扰素治疗方案，给药所述有效量的GS-7977和有效量的病毒唑。
45.根据权利要求44所述的的用途，其中无干扰素治疗方案包括将有效量的GS-7977和有效量的病毒唑给药于患者一段时间。
46.根据权利要求28所述的用途，其中干扰素和聚乙二醇干扰素在一段治疗时间内不被给药于患者。
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