CN104230929A - 一种非核苷类hiv-1反转录酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂，如式(1)所示。本发明的非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂与HIV-1RT的结合更加紧密稳定，不仅对于野生型病毒有较好的抑制作用，并且对于变异后的病毒有改进的抑制作用，极大提高了抗艾滋病新药的疗效。

Description

一种非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂。
背景技术
抗艾滋病新药的研发一直是全世界关注的热点，依据HIV感染细胞的5个阶段特点，设计合成的抗HIV化学药物可以分成5类，即：侵入/融合抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂。
Nevirapine(奈韦拉平，如以下式(A)所示)是第一代FAD认证的针对HIV-1逆转录酶(RT)的非核苷类抑制剂。HIV-1RT的主要作用就是将病毒的RNA转录成双链的DNA，从而实现病毒的不断复制。与核苷类抑制剂相比，尽管Nevirapine的药效较好且副作用较少，但药物的活性很快就被因变异而出现的抗药病毒所限制。对于变异后的HIV-1RT，Nevirapine的效果显著降低。
由于艾滋病毒较高的变异特性，几乎全部的对野生型病毒有抑制作用的药物，当面对变异后的艾滋病毒时，药效便会大打折扣，这也一直是困扰抗艾滋病新药研发的重要难题。因此，亟需一种抗艾滋病新药，不仅具有野生型病毒的抑制作用，还具有对可能发生变异的病毒的抑制效果。
发明内容
针对现有技术中非核苷类抑制剂对变异艾滋病毒的抑制药效不理想，本发明提出一种新型的非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂，不仅对野生型病毒有较好抑制效果，而且对于变异后的病毒同样保持较好的疗效。
本发明非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂，如以下式(1)所示：
其中，R是N或CH。
在上述式(1)所示本发明化合物中，当R＝N，本发明非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂的化合物结构如以下式(1-I)所示：
上述式(1-I)化合物(Mnevirapine)的分子式为C15H14N4O2，分子量为282.30。
在上述式(1)所示本发明化合物中，当R＝CH，本发明非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂的化合物结构如以下式(1-II)所示：
上述式(1-II)化合物(Mnev1)的分子式为C16H15N3O2，分子量为281.30。
本发明还提出了所述非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂的制备方法。
其中，式(1-I)抑制剂的制备过程为：2-氨基-4-羟基吡啶经过重氮化、硝化、卤化反应生成中间产物3-氨基-2-氯-4羟基吡啶(IV)，中间产物IV继续与3-氯-5-甲基-4-甲酰氯吡啶经过酰化反应和环丙胺的取代，并被氢化钠还原生成式(1-I)化合物Mnevirapine。具体地，式(1-I)的制备方法为：2-氨基-4-羟基吡啶与亚硝酸钠在0-5摄氏度下反应生成2-氨基-4-羟基吡啶重氮盐，在稀硫酸的作用下，水解生成2，4-二羟基吡啶(I)；2，4-二羟基吡啶在浓硝酸和浓硫酸的作用下经硝化反应生成2，4-二羟基-3-硝基吡啶(II)，中间产物II与三氯氧化磷、五氯化磷在回流的条件下，生成2-氯-4-羟基-3-硝基吡啶(III)；氢气在瑞尼镍的催化下，在氢氧化硼弱碱性条件下还原中间产物III得到3-氨基-2-氯-4羟基吡啶(IV)；在60-65摄氏度下以吡啶和环己烷作溶剂，3-氨基-2-氯-4羟基吡啶与3-氯-5-甲基-4-甲酰氯吡啶经亲核取代反应得到3-氯-5-甲基-N-(2-氯-4-羟基-3吡啶基)-4-吡啶甲酰胺(V)；产物V与环丙胺发生取代反应，生成N-(4-羟基)-2-(环丙基氨基)-3-氯-5-甲基-4吡啶甲酰胺(VI)，由氢化钠还原、经亲核反应生成式(1-I)化合物。
式(1-II)抑制剂的制备过程为：苯酚经过氯化亚砜的卤化、浓硫酸和浓硝酸的硝化反应、氢气的还原反应，生成中间产物2-氨基-3-氯苯酚(III)，中间产物III与3-氯-5-甲基-4-甲酰氯吡啶发生酰化反应生成N-(3-氯-2-苯酚基)-3-氯-5-甲基吡啶甲酰胺(IV)，中间产物IV经过环丙胺的取代和氢化钠的还原，生成式(1-II)化合物Mnev1。具体地，式(1-II)的制备方法为：苯酚在30-40摄氏度下氯化亚砜和碳酸钠的作用下生成3-氯苯酚(I)，中间产物I与浓硫酸和浓硝酸发生硝化反应生成3-氯-2-硝基苯酚(II)；在氢氧化硼弱碱性条件下，中间产物II在瑞尼镍的催化下由氢气还原为2-氨基-3-氯苯酚(III)；以吡啶和环己烷作溶剂，中间产物III与3-氯-5-甲基-4-甲酰氯吡啶经亲核取代反应生成产物(IV)N-(3-氯-2-苯酚基)-3-氯-5-甲基吡啶甲酰胺；中间产物IV与环丙胺经亲核取代反应生成N-(3-氯-苯酚基)-3-(环丙基氨基)-5-甲基-4-吡啶甲酰胺(V)；在吡啶做溶剂的情况下，中间产物V与氢化钠经还原反应、与环丙基经亲核加成，生成式(1-II)化合物。
本发明还提出了所述非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂在制备抑制HIV-1病毒蛋白药物中的应用。其中，HIV-1病毒蛋白包括HIV-1RT(PDB ID：1VRT，参见High resolution structures of HIV-1RT from four RT-inhibitor complexes，Journal：(1995)Nat.Struct.Biol.2：293-302)、Lys103Asp(K103N，PDB ID：1FKP，参见Structural basis forthe resilience of efavirenz(DMP-266)to drug resistancemutations in HIV-1reverse transcriptase.Journal：(2000)Structure Fold.Des.8：1089-1094)、Tyr181Cys(Y181C，PDB ID：1JLB，参见Structural mechanisms of drug resistance for mutations at codons181and188in HIV-1reverse transcriptase and the improved resilience of secondgeneration non-nucleoside inhibitors.Journal：(2001)J.Mol.Biol.312：795-805)。
抗药性病毒的产生是由于药物结合口袋里面的某些氨基酸发生变异，减弱了药物和病毒蛋白的结合，从而使药物的效果大打折扣。HIV-1RT K103N是一个很重要的变异，它使得nevirapine和病毒蛋白的结合减少了40倍左右的活性。另外，Y181C变异使得变异后的Cys残基上的硫原子与Nevirapine上的碳原子产生明显的排斥，使得蛋白和药物的结合能减少了113倍左右的活性。以往研究发现，Nevirapine仅通过几个微弱的氢键和病毒蛋白结合，其中和His235、Pro236、Lys101相互作用最强。所以，由于Nevirapine没有和病毒蛋白产生较强的氢键相互作用，当病毒蛋白发生变异后产生抗药性，Nevirapine的药效就大大减少。
针对该一现象，本发明通过改变Nevirapine的结构构造得到一种新的非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂。其能够与病毒蛋白形成强的氢键，从而提高抑制剂的效果，遏制由于病毒蛋白变异后产生的抗药性。
与现有药物Nevirapine(如式(A)所示)相比，本发明化合物在结构上的改进包括：用一个羟基与Nevirapine上的C13相连，来替代原来Nevirapine上与C13相连的氢原子，使得该羟基能够与病毒蛋白(包括野生型及变异型)上的His235和Tyr318残基形成较强的氢键。为了防止该羟基与化合物Nevirapine(式(A))的C10＝O1形成内氢键并影响抑制剂和病毒蛋白的相互作用，本发明将Nevirapine上的C10-O1和N3-H的位置变换。同时，为了避免Tyr181Cys变异后Cys残基上的硫原子与Nevirapine上C4原子强烈的排斥作用，本发明还进一步变换Nevirapine上N2、C4原子的相对位置。由此得到如式(1-I)所示的本发明非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂(Mnevirapine)。另一方面，由于极性原子的溶剂化自由能往往较高，不利于药物和蛋白在液相下结合，所以在上述式(1-I)Mnevirapine的基础上本发明进一步提出改进，用一个C原子替换Mnevirapine上的N4原子，得到如式(1-II)所示的本发明抑制剂(Mnev1)。
本发明通过研究Nevirapine和HIV-1RT的结合模式，通过改变Nevirapine的分子结构得到一系列新型非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂，其与HIV-1RT的结合更加紧密稳定。通过分子动力学模拟(MD)和MM/GBSA计算发现，本发明新型非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂不仅对于野生型病毒有较好的抑制作用，并且对于变异后的病毒同样有良好抑制作用，极大地提高了抗艾滋病新药的疗效。
附图说明
图1是HIV-1逆转录酶(RT)晶体结构示意图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明提出的非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂，其结构如以下通式(1)所示：
其中，R是N或CH。
实施例1  本发明抑制剂与病毒蛋白结合模式测试及结合自由能计算结果
自PDB库查询获得野生型病毒蛋白HIV-1RT(PDB ID：1VRT)、变异体Lys103Asp(K103N，PDB ID：1FKP)、Tyr181Cys(Y181C，PDB ID：1JLB)的晶体结构。用分子动力学模拟(MD)和MM/GBSA的方法分别计算现有药物Nevirapine和三种蛋白的结合自由能，结果如表1所示。根据结果可见，对于变异后的蛋白，Nevirapine与其的结合自由能明显升高，这与艾滋病毒变异后Nevirapine药效明显降低的事实相符合。
对本发明所提出的Mnevirapine(式(1-I))及Mnev1(式(1-II))，在Autodock软件中将其分别与病毒蛋白对接，获得本发明新抑制剂与HIV-1RT以及变异体的结合模式。通过观察Dock得到的新抑制剂的构型可以发现，本发明抑制剂上的羟基和HIV-1RT以及变异体上的His235、Tyr318部形成了稳定的氢键。
然后，通过分子动力学模拟(MD)取样，用MM-GBSA方法计算本发明新抑制剂和蛋白的结合自由能，并与Nevirapine和蛋白的结合自由能相比较，验证本发明抑制剂与病毒蛋白的结合效果。MM-GBSA计算蛋白和配体(包括Nevirapine和本发明的两种新的抑制剂小分子)的结合自由能是按照如下公式计算：
ΔGbind＝Gcomplex-Greceptor-Gligand＝ΔEMM+ΔGGB+ΔGnp-TΔS    (1)
其中，ΔEMM是气相下的静电和范德华能量，ΔGGB是极性溶剂化自由能，ΔGnp是非极性溶剂化自由能，TΔS是熵变对结合由能的贡献。
在进行MD之前，先用Gaussian09软件在HF/6-31G*水平优化抑制剂的构型，并用RESP方法拟合抑制剂原子的电荷。病毒蛋白用Amber ff99SB力场来描述。MD在显式水模型中进行，水盒子的大小为MD的时间为1ns，并从最后200ps的MD轨迹中平均取50个结构用于MM-GBSA计算。熵变对结合自由能的贡献采用normal-mode进行计算，考虑到normal-mode对大体系的计算特别费时，实际取和抑制剂的最近距离在以内的残基进行normal-mode计算。计算结果如以下表1-3所示：
表1现有药物Nevirapine与HIV-1病毒蛋白结合自由能
体系 ΔEele ΔEvdw ΔGGB ΔGnp TΔS ΔGbind
野生型 -7.43 -42.48 22.04 -4.80 -18.08 -14.58
K103N -4.47 -43.18 20.09 -4.80 -20.14 -12.22
Y181C -5.72 -42.78 20.79 -4.80 -19.24 -13.28
表2本发明式(1-I)化合物与HIV-1病毒蛋白结合自由能
体系 ΔEele ΔEvdw ΔGGB ΔGnp TΔS ΔGbind
野生型 -15.32 -40.25 31.34 -5.02 -16.27 -12.98
K103N -19.35 -43.67 36.52 -4.70 -15.73 -15.47
Y181C -12.09 -44.33 30.06 -4.90 -15.76 -15.50
表3本发明式(1-II)化合物与HIV-1病毒蛋白结合自由能
体系 ΔEele ΔEvdw ΔGGB ΔGnp TΔS ΔGbind
野生型 -8.33 -43.27 24.96 -4.97 -19.67 -11.94
K103N -15.08 -43.77 30.35 -4.91 -18.51 -14.90
Y181C -8.85 -44.57 24.80 -4.83 -17.13 -16.32
根据以上测试结果可见，与Nevirapine相比较，经结构改造后得到的本发明式(1-I)化合物Mnevirapine，不仅和野生型病毒蛋白的结合自由能较低，并且和变异蛋白K103N、Y181C的结合自由能更低，显示出较好的药效。进一步改进得到的本发明式(1-II)化合物Mnev1，所得到结合自由能的数据更好，可见与病毒蛋白的结合更为紧密、稳定。
由此可见，本发明新的抑制剂Mnevirapine、Mnev1与Nevirapine相比，不但具有与野生型HIV-1病毒蛋白更稳定的结合，同时能够有效抑制变异后的病毒蛋白。
实施例2  式(1-I)所示化合物的制备
在上述式(1)所示化合物中，当R＝N，本发明非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂的化合物结构如以下式(1-I)所示：
上述式(1-I)化合物的分子式为C15H14N4O2，分子量为282.30。
本实施例详细说明本发明如式(1-I)所示化合物的制备过程的反应路线如下所示。
2-氨基-4-羟基吡啶与亚硝酸钠在0-5摄氏度反应生成2-氨基-4-羟基吡啶重氮盐，2-氨基-4-羟基吡啶重氮盐在稀硫酸的作用下，在0-25摄氏度范围，水解生成2，4-二羟基吡啶(I)。反应I的转化率达到80％。产物2，4-二羟基吡啶(I)在浓硝酸和浓硫酸的作用下经硝化反应，生成2，4-二羟基-3-硝基吡啶(II)，该反应转化率为85-95％。中间产物II与三氯氧化磷和五氯化磷，在回流条件下得到2-氯-4-羟基-3-硝基吡啶(III)，反应转化率为90％。在瑞尼镍的催化及氢氧化硼弱碱性条件下，中间产物III经氢气还原反应得到3-氨基-2-氯-4羟基吡啶(IV)。在60-65摄氏度下，3-氨基-2-氯-4羟基吡啶与3-氯-5-甲基-4-甲酰氯吡啶发生亲核取代反应，生成3-氯-5-甲基-N-(2-氯-4-羟基-3吡啶基)-4-吡啶甲酰胺(V)，该反应需要吡啶和环己烷作溶剂，从而促进反应亲核反应的进行。产物V中的氯与环丙胺发生取代反应，生成N-(4-羟基)-2-(环丙基氨基)-3-氯-5-甲基-4吡啶甲酰胺(VI)。VI产物中的另一个氯可被氢化钠还原，脱去氯原子，生成碳正离子，而碳正离子与VI中的氮发生亲核反应，生成最终的产物(1-I)-Mnevirapine。
上述产物及中间产物等的化合物通过凝胶重力色谱层析法提纯，化合物的熔点通过510装置近似得到。Bruker WM-250(250-MHz)分光仪记录1H的NMR光谱，BrukerAC-270(69.2-MHz)分光仪记录13C的NMR光谱，使用四甲基硅烷作为内标物。将共振信号置于可观测脉冲1秒之前，测定NOE增强效应，检测的NOE增强效应均大于5％。Finnegan4023GC/MS/DS分光仪记录化合物的质谱。根据核磁共振波谱和X射线衍射的方法的测定结果，确定得到的最终化合物是结构如式(1-I)所示化合物-Mnevirapine。
实施例3  式(1-II)所示化合物的制备
在上述式(1)所示化合物中，当R＝CH，本发明非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂的化合物结构如以下式(1-II)所示：
上述式(1-II)化合物的分子式为C16H15N3O2，分子量为281.30。
本实施例详细说明本发明如式(1-II)所示化合物的制备过程的反应路线如下所示。
苯酚在氯化亚砜和碳酸钠的作用下生成3-氯苯酚(I)，反应温度条件恒温在30-40摄氏度。产物I继续与浓硫酸和浓硝酸发生硝化反应，生成3-氯-2-硝基苯酚(II)。在瑞尼镍的催化下，产物II在BOH这一弱碱性条件下被氢气还原为2-氨基-3-氯苯酚(III)。化合物III与3-氯-5-甲基-4-甲酰氯吡啶发生亲核取代反应，生成产物N-(3-氯-2-苯酚基)-3-氯-5-甲基吡啶甲酰胺(IV)，反应以吡啶和环己烷作溶剂提高亲核反应的产率。化合物IV与环丙胺继续发生亲核取代反应，生成N-(3-氯-苯酚基)-3-(环丙基氨基)-5-甲基-4-吡啶甲酰胺(V)。化合物V在吡啶作溶剂的情况下，与氢化钠发生还原反应，氢化钠中的负氢离子脱去(V)中的氯生成碳正离子，进而与环丙基氨基的氮发生亲核加成，生成最终的产物(1-II)-Mnev1。
上述产物及中间产物等的化合物通过凝胶重力色谱层析法提纯，化合物的熔点通过510装置近似得到。Bruker WM-250(250-MHz)分光仪记录1H的NMR光谱，BrukerAC-270(69.2-MHz)分光仪记录13C的NMR光谱，使用四甲基硅烷作为内标物。将共振信号置于可观测脉冲1秒之前，测定NOE增强效应，检测的NOE增强效应均大于5％。Finnegan4023GC/MS/DS分光仪记录化合物的质谱。根据核磁共振波谱和X射线衍射的方法的测定结果，确定得到的最终化合物是结构如式(1-II)所示化合物-Mnev1。
实施例4  式(1-I)所示化合物对HIV-1逆转录酶(RT)的抑制活性实验
野生型HIV-1RT蛋白(PDB ID：1VRT)是由P66和P51两条肽链组成的二聚体，长度分别为539、428个氨基酸，晶体结构如图1所示。本实施例在细胞水平上检测本发明式(1-I)化合物对HIV-1逆转录酶(RT)的抑制活性。具体的实验方法如下：
反应混合物由50mM三2，3-二溴丙基磷酸酯(pH＝7.8)、50mM谷氨酸、1mM、二硫苏糖醇(DTT)、2mM MgCl2、0.02％的3-[3-(胆酰氨丙基)二甲氨基]丙磺酸内盐(CHAPS)、0.8μg/mL多聚rC：低聚dG和500nM的脱氧鸟苷三磷酸(dGTP)组成，配置成的反应混合物的总体积为60μL。在0.5nM HIV-1RT环境中，本发明式(1-I)抑制剂小分子分别在浓度为10μg/mL下进行抑制剂分子水平上的活性测试。
将本发明式(1-I)抑制剂溶解在DMSO溶液中，然后加入HIV-1RT逆转录酶，在室温环境下反应1小时。然后加入50μL零摄氏度的10％的液态三氯乙酸和2％的液态三聚磷酸钠，在4摄氏度的环境下冷却15分钟。酸性的不溶产物通过#30玻璃纤维过滤器获取，干燥的过滤器的数目通过LKB1205β感光片液体闪烁计数器记数。
通过对比在含有抑制剂和不含有抑制剂情况下反应生成物的量测定抑制剂的效果，并计算得到IC50。实验结果表明，本发明式(1-I)抑制剂对HIV-1逆转录酶(RT)(PDB ID：1VRT)具有良好抑制效果。
实施例5  式(1-II)所示化合物对HIV-1逆转录酶(RT)的抑制活性实验
本实施例在细胞水平上检测本发明式(1-II)化合物对HIV-1逆转录酶(RT)的抑制活性。基本实验过程与实施例4基本相同。
实验结果表明，本发明式(1-II)抑制剂对HIV-1逆转录酶(RT)(PDB ID：1VRT)具有良好抑制效果。
实施例6  本发明抑制剂与现有药物对变异后的HIV-1RT抑制作用的对比实验
实验基本过程包括：实验组中，分别将本发明式(1-I)、(1-II)抑制剂溶解在DMSO溶液中，然后加入Lys103Asp、Tyr181Cys逆转录酶，在室温环境下反应1小时。然后加入50μL零摄氏度的10％的液态三氯乙酸和2％的液态三聚磷酸钠，在4摄氏度的环境下冷却15分钟。酸性的不溶产物通过#30玻璃纤维过滤器获取，干燥的过滤器的数目通过LKB1205β感光片液体闪烁计数器记数。以Nevirapine作为对照组。通过对比在含有本发明抑制剂和含有现有药物Nevirapine抑制剂情况下反应生成物的量测定抑制剂的效果，并计算得到IC50。
实验结果表明，对照组中现有药物对变异后的Lys103Asp(K103N，PDB ID：1FKP)和Tyr181Cys(Y181C，PDB ID：1JLB)的抑制作用不明显，而本发明式(1-I)、(1-II)抑制剂对变异后的Lys103Asp(K103N，PDB ID：1FKP)和Tyr181Cys(Y181C，PDB ID：1JLB)具有良好抑制效果。
因此，本发明抑制剂不仅对于野生型病毒有较好的抑制作用，并且对于变异后的病毒同样有较好的抑制作用，从而极大提高了抗艾滋病新药的疗效。由此可见，本发明式(1-I)、(1-II)抑制剂适用于制备抗HIV-1病毒蛋白药物。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (7)

1.一种非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂，其特征在于，如以下式(1)所示：
其中，R是N或CH。
2.如权利要求1所述非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂，其特征在于，当R＝N，如以下式(1-I)所示：
3.如权利要求1所述非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂，其特征在于，当R＝CH，如以下式(1-II)所示：
4.如权利要求2所述非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：2-氨基-4-羟基吡啶经过重氮化、硝化、卤化反应生成中间产物3-氨基-2-氯-4羟基吡啶(IV)，中间产物(IV)与3-氯-5-甲基-4-甲酰氯吡啶经过酰化反应、环丙胺的取代和氢化钠的还原，生成式(1-I)化合物。
5.如权利要求3所述非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：苯酚经过氯化亚砜的卤化、浓硫酸和浓硝酸的硝化反应、氢气的还原反应，生成中间产物2-氨基-3-氯苯酚(III)，中间产物(III)与3-氯-5-甲基-4-甲酰氯吡啶发生酰化反应生成N-(3-氯-2-苯酚基)-3-氯-5-甲基吡啶甲酰胺(IV)，中间产物(IV)经过环丙胺的取代和氢化钠的还原，生成式(1-II)化合物。
6.如权利要求1所述非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂在制备抑制HIV-1病毒蛋白药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述HIV-1病毒蛋白包括HIV-1RT(PDB ID：1VRT)、Lys103Asp(K103N，PDB ID：1FKP)和Tyr181Cys(Y181C，PDB ID：1JLB)。
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