CN104220420A - 一种长效β-2肾上腺素受体激动剂的新型多晶 - Google Patents
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Abstract
一种长效β-2肾上腺素受体激动剂的新型多晶。本发明提供了一种酒石酸阿福特罗的新型多晶D型，其至少具有以下特征之一：(i)X射线粉末衍射图谱在2θ值约为6.8，13.3，13.6，3.8，14.1，18.2，18.7，20.0±0.2度出峰；或(ii)DSC热分析谱图显示吸热峰大致起始于19-120℃，约在129-131℃达到最大值，随后放热峰约在137-138℃达到最大值；其中，晶型D的DSC热分析谱图在约168-170℃开始还有一吸热。本发明还提供了所述新型多晶的制备方法、其用途和其中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种长效β-2肾上腺素受体激动剂，酒石酸阿福特罗，的新型多晶。此外，本发明还涉及所述新型多晶的中间体、制备方法、组合物及其用途。
背景技术
福莫特罗，(+/-)N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺，是一种吸入后具有长效支气管扩张的作用的高效β2-选择性肾上腺素受体激动剂，其具有以下结构式：
福莫特罗在申请号为13121的日本专利(等同于US3994974)中被首次公开，其中，阿福特罗由溴代苯乙酮的N-烷基化反应合成得到。
福莫特罗有两个手性中心，每个都存在两种不同的构型。这导致了四种不同的组合结构：(R,R)，(S,S)，(S,R)和(R,S)。市售的福莫特罗是两种对映体(R，R)和(S，S)以1：1比例组成的外消旋混合物。通用名称福莫特罗通常是指它的外消旋混合物。Trofast等人(Chirality，1，443，1991)报道了这些异构体的效果按照以下顺序降低(R,R)>(R,S)≥(S,R)>(S,S)。所述(R,R)异构体，也被称作阿福特罗，比所述(S,S)异构体的效力高1000倍以上。
阿福特罗以酒石酸盐的形式，用品牌名称被Sepracor公司商品化。酒石酸阿福特罗的化学名为N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺·(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐(1:1盐)，其具有以下结构式：
各种制备福莫特罗、其对映异构体、相关化合物，和其药学上可接受的盐的方法在美国专利US3994974，US5434304，US6268533和US6472563，Chem.Pharm.Bull.26，1123-1129(1978)，Chirality 3，443-450(1991)，Drugsof the Future 2006，31(11)，944-952，和WO2008/035380A2中公开。US6268533中描述了阿福特罗的盐和一种制备它们的方法；这些盐中L-酒石酸盐被用于制备R,R-福莫特罗·L-酒石酸盐(以下称为酒石酸阿福特罗)。US6268533进一步公开了酒石酸阿福特罗P1和P2的多晶，并通过差示扫描量热法表征(DSC)。纯的多晶型P1在DSC图上约193℃时出峰，并且25℃时在水中的溶解度为15.4mg/mL。纯的多晶型P2在DSC图上约179℃时出峰，并且25℃时在水中的溶解度为26.7mg/mL。
US6472563公开了酒石酸阿福特罗的又一多晶，命名为“多晶C”，它可以用于制备高纯度“晶型A”阿福特罗。US6472563将US6268533中的多晶P1和P2，分别重新命名为“多晶A”(即晶型A)和“多晶B”。US6472563也公开了所述多晶A、B和C的XRPD峰值和FTIR谱图。
多晶是同一纯物质的不同的结晶形式，彼此固态中的分子具有不同的空间构型。按照美国和其他国家的法规要求，例如FDA的良好作业规范(“GMP”)的要求，制备含有活性成分施用于哺乳动物的药物组合物时，有必要制备尽可能纯和稳定的晶体或者多晶。活性成分多晶的理化性质差异，例如熔点，化学反应性和表观溶解度，对加工和/或制造该活性成分和其药物组合物的能力有直接的影响，对它的稳定性，溶解度和生物利用度也有影响。
市售的酒石酸阿福特罗是一种无菌、澄清透明的、用于吸入的水溶液。因此，亟待开发出一种可重复生产且具有高溶解度的酒石酸阿福特罗纯的、稳定的多晶，该多晶在药物制剂中，特别是在液体药物组合物的制备中具备更好的性质。新型多晶及药用化合物的溶剂化物的制备也为提高药物产品的性能带来了新的机会，并拓宽了制剂科学家用于设计制剂的原材料，例如，具有目标释放度的药物的药学用量或其他所需的特性。
发明内容
因此，本发明的第一方面提供了一种如本文所定义的酒石酸阿福特罗的新型多晶，称为晶型D。
本发明的发明人惊喜地发现酒石酸阿福特罗可以以一种新型多晶形式存在，在本文中称为晶型D。新晶型D纯度高，稳定性好并且在水中的溶解度大，这使得它适用于药物制剂，特别是液体药物制剂。
本发明的第二方面涉及一种酒石酸阿福特罗的新型乙腈溶剂化物。它可以用作制备酒石酸阿福特罗晶型D的中间体。
本发明的第三方面涉及一种从酒石酸阿福特罗的其他多晶或其他多晶的混合物制备本发明酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物的方法。
本发明的第四方面涉及一种从本发明的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物制备酒石酸阿福特罗晶型D的方法。
本发明的第五方面涉及一种从酒石酸阿福特罗的其他多晶或其他多晶的混合物制备酒石酸阿福特罗晶型D的方法。
本发明的第六方面涉及一种从阿福特罗碱制备酒石酸阿福特罗晶型D的方法。
本发明的第七方面涉及本发明所述的乙腈溶剂化物在制备酒石酸阿福特罗晶型D中的用途。
本发明的第八方面涉及酒石酸阿福特罗的晶型D和多晶A的混合物。
本发明的第九方面涉及一种酒石酸阿福特罗的晶型D和多晶A的混合物的制备方法。
本发明的第十方面涉及一种药物组合物，其包括酒石酸阿福特罗的晶型D，或者酒石酸阿福特罗的晶型D和多晶A的混合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。所述的药物组合物可以是液态(例如溶液或悬浮液)或固态(例如干粉吸入剂)。
本发明第十方面所述的含有酒石酸阿福特罗的晶型D和多晶A的混合物的药物组合物中，晶型D的重量至少为晶型D和多晶A总重量的30％(w/w)，优选40％～90％(w/w)，更优选50％～80％(w/w)。
本发明的第十一方面涉及酒石酸阿福特罗的晶型D，如本发明第八方面所述的混合物；或者如本发明第十方面所述的药物组合物在治疗中的用途。本发明的第十二方面涉及晶型D，如本发明第八方面所述的混合物；或者如本发明第十方面所述的药物组合物作为支气管扩张剂的用途。
本发明的第十三方面涉及一种给有需要的患者进行支气管扩张的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的酒石酸阿福特罗晶型D，或酒石酸阿福特罗晶型D和多晶A的混合物，或如本发明第十方面所述的组合物。
定义
本发明中，术语“晶面间距”(称作“d值”)是指酒石酸阿福特罗晶格中面与面的间距；“晶格”定义为晶体中周期性重复性的原子阵列。
本发明中，术语“进气压力”是指输入空气流所产生的压力。
本发明中，术语“粒度分布”(或“PSD”)是指微粒物质的每一个不同粒径的相对体积百分比。本发明中的粒度分布可以用激光衍射设备检测，例如Malvern2000。粒径通过测量颗粒的均匀悬浮液散射的激光的角分布测定。该粒度分布是通过光散射数据，利用Gustav Mie的光散射理论确定。其他类型的设备也适用于测定粒度分布。激光衍射的结果可以由基于体积分布的d10、d50和/或d90值表示。本发明中的术语“dx”是指组合物(基于体积)中x％的颗粒的直径等于或低于特定的d值。例如，100μm的d50表示体积分数50％的颗粒具有等于或小于100μm的直径。
本发明的详细说明
根据第一方面，本发明涉及一种酒石酸阿福特罗多晶，称为晶型D，其至少具有以下特征之一：
(i)粉末X射线衍射(PXRD)图谱在2θ值约为6.8，13.3，13.6，13.8，14.1，18.2，18.7，20.0±0.2度出峰(即Bragg's角)；或者
(ii)DSC热分析谱图显示一吸热峰大致起始于119-120℃，约在129-131℃达到最大值，随后一放热峰约在137-138℃达到最大值；其中，晶型D的DSC热分析谱图在约168-170℃开始还有一吸热峰。
本发明的酒石酸阿福特罗晶型D可以达到100％ee(光学纯)。本发明酒石酸阿福特罗晶型D化学纯度高，HPLC测试显示含有0.3％的总杂质。此外，经HPLC检测，本发明的酒石酸阿福特罗晶型D含有含量小于或等于0.2％的降解杂质(R)-1-(3-氨基-4-羟基苯基)-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙醇。所述的酒石酸阿福特罗晶型D在5～30℃，大气压、真空或惰性气氛下，能够保持稳定且颜色不变化。所述的酒石酸阿福特罗晶型D在真空中，温度25℃±2℃，相对湿度(RH)60％±5％，和/或温度40℃±2℃，相对湿度(RH)75％±5％的条件下，保存六个月以上，还能够保持晶型、化学稳定且颜色不发生变化。本发明的发明人也发现酒石酸阿福特罗晶型D在研磨时晶型不发生变化。
本发明所述的酒石酸阿福特罗晶型D的粒度分布d50小于或等于100μm，优选小于50μm，更优选小于20μm，进一步优选小于10μm，特别优选小于5μm。
在所述的第一方面的一个特定的实施方案中，酒石酸阿福特罗晶型D的粉末X射线衍射图谱还包括一个或多个2θ值约为如下的峰：7.4，15.9，25.1和25.8±0.2°。
在所述的第一方面的一个实施方案中，酒石酸阿福特罗晶型D的粉末X射线衍射图谱，特征晶面间距值如下所示：
在所述的第一方面的一个特定实施方案中，酒石酸阿福特罗晶型D的粉末X射线衍射图谱，进一步包括以下或多个如下所示的晶面间距值：
在所述的第一方面的一个实施例中，酒石酸阿福特罗晶型D的PXRD图如图1所示。
在所述的第一方面的一个特定实施方案中，本发明的酒石酸阿福特罗晶型D在分解之前没有重量损失。温度超过167℃被观察到分解。
在所述的第一方面的另一个特定实施方案中，本发明的酒石酸阿福特罗晶型D中可能含有残留的未溶剂化的乙腈，残留量小于等于1％(w/w)，优选小于等于0.5％(w/w)，更优选小于等于0.2％(w/w)，最优选小于等于0.1％(w/w)。
本发明的酒石酸阿福特罗晶型D，25℃时，在水中的溶解度为38mg/ml～83mg/ml。
本发明的第二方面涉及酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物，其至少具有以下特征之一：
(i)粉末X射线衍射图谱在2θ值约为6.5，13.7，17.9，18.4，20.3，21.6，24.6和24.8±0.2度出峰；或
(ii)DSC热分析谱图显示一吸热峰起始于约124-125℃，在约134-136℃达到最大值，随后一放热峰在约140-141℃达到最大值；其中，晶型D的DSC热分析谱图在约170-172℃开始还有一吸热峰。
所述的第二方面的所述溶剂化物可以用作制备酒石酸阿福特罗晶型D的中间体。
在所述第二方面的一个特定的实施方案中，所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物的粉末X射线衍射图谱还包括一个或多个2θ值约为如下的峰：13.2，16.6，19.2，23.3和25.1±0.2°。
在所述的第二方面的一个实施方案中，所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物的粉末X射线衍射图谱，特征晶面间距值如下所示：
在所述的第二方面的一个特定实施方案中，所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物的粉末X射线衍射图谱，进一步包括以下一个或多个如下所示的晶面间距值：
在所述的第二方面的一个优选的实施方案中，所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物中含有溶剂化乙腈的量为0.2～5％(w/w)，优选1.6～4.1％(w/w)，更优选2～4％(w/w)。所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物中可以含有残留的未溶剂化的乙腈，残留量小于等于1％(w/w)，优选小于等于0.5％(w/w)，更优选小于等于0.2％(w/w)，最优选小于等于0.1％(w/w)。
在所述的第二方面的一个实施方案中，酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物的PXRD图谱如图2所示。
本发明的第三方面涉及一种从酒石酸阿福特罗的其他多晶或其他多晶的混合物制备第二方面所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物的方法，其包括以下步骤：
a)在60～70℃的温度下，将酒石酸阿福特罗与溶剂混合形成混合物，所述的溶剂选自醇、水及其混合物；
b)将步骤a)得到的混合物冷却至50～55℃；
c)将乙腈加入步骤b)得到的混合物中直到得到悬浮液；
d)在搅拌条件下，冷却步骤c)得到的悬浮液至10～30℃得到固体；
e)收集步骤d)得到的晶体，并且在温度为20～45℃、压强为0.75～40mmHg的减压条件下，干燥所述的晶体；或者在输入空气压力、温度为20～45℃条件下，干燥所述的晶体，得到酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物；
其中，当步骤a)中所用溶剂为醇和水的混合物时，醇和水的比例为1:1～1:9，优选1:1～1:5，更优选1:2～1:4。
在一优选的实施例中，步骤a)中所用醇选自甲醇、乙醇和异丙醇。在一更优选的实施例中，所述的醇为甲醇或乙醇。
在所述的第三方面的一个实施方案中，步骤a)中所述的酒石酸阿福特罗可以包含酒石酸阿福特罗的其他多晶(即除了晶型D)及其混合物。
在所述的第三方面的另一个优选的实施方案中，步骤a)中所述的混合物的温度为60～65℃。
在所述的第三方面的一个优选的实施方案中，步骤a)中所用的溶剂与步骤c)中所用的乙腈的比例至少为1:1，优选1:1～1:5，更优选1:2～1:4。步骤a)中的溶剂和乙腈的比例没有特别限定，但是优选乙腈的量大于溶剂的量。
在所述的第三方面的一个优选的实施方案中，步骤a)～步骤d)在惰性气氛下进行，例如在氮气气氛或氩气气氛下进行。优选在氮气气氛下进行。
在所述的第三方面的一个特定的实施方案中，步骤e)中的干燥在0.75～40mmHg的压强下进行，所述压强优选0.75～20mmHg，更优选0.75～3mmHg，最优选1.5～2.25mmHg；温度控制在20～45℃，优选25～40℃，更优选30～40℃下进行。在另一实施方案中，步骤e)中的干燥在输入空气压力(大气压)；温度控制在20～45℃，优选25～40℃，更优选30～40℃下进行。
在本发明所述的第三方面的一个更优选的实施方案中，所述的从酒石酸阿福特罗的其他多晶或其他多晶的混合物制备第二方面所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物的方法包括以下步骤：
a)在60～70℃下，将酒石酸阿福特罗与醇混合形成混合物；
b)将步骤a)得到的混合物冷却至50～55℃；
c)将乙腈加入步骤b)得到的混合物中直到得到悬浮液；
d)在搅拌的条件下，冷却步骤c)得到的悬浮液至10～30℃得到固体；
e)收集步骤d)得到的晶体，并且在温度为20～45℃、压强为0.75～40mmHg的减压条件下，干燥所述的晶体；或者在温度为20～45℃、输入空气压力条件下，干燥所述的晶体，得到酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物；
其中，步骤a)中所用的醇选自甲醇、乙醇和异丙醇，优选甲醇或乙醇。
本发明第三方面所述的方法简单，并且能够得到用作制备所述的酒石酸阿福特罗新晶型D的中间体的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物。所述的晶型D化学纯度高(HPLC测试显示总杂质含量低至0.3％)，并且在5～30℃，大气压、真空或惰性气氛下，保持稳定且颜色不发生变化。所述的酒石酸阿福特罗晶型D在真空中，温度25℃±2℃、相对湿度(RH)60％±5％，和/或温度40℃±2℃、相对湿度(RH)75％±5％的条件下，保存六个月以上还保持晶型和化学稳定且颜色不发生变化。
本发明的第四方面涉及一种从第二方面所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物制备第一方面所述的酒石酸阿福特罗晶型D的方法，其包括：在温度为50～90℃、输入空气压力(大气压)或压强为0.75～40mmHg的减压条件下，干燥酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物的晶体，所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物的晶体例如可以根据本发明第三方面公开的方法制备得到。
如第三方面所述，当步骤a)中所用的溶剂为醇和水的混合物时，醇和水的比例为1:1～1:9，优选1:1～1:5，更优选1:2～1:4。醇和水的比例为1:1～1:9时形成晶型D。当醇和水的比例增至超过1:1时(即醇的量超过水的量)，得到晶型D和晶型A的混合物。
在所述的第四方面的一个特定的实施方案中，所述的干燥压强为0.75～40mmHg，优选0.75～20mmHg，更优选0.75～3mmHg，最优选1.5～2.25mmHg。在另一实施例方案中，步骤e)中所述的干燥，在输入空气压力下进行(大气压)。
在所述的第四方面的一个优选的实施方案中，所述的干燥在温度为60～80℃下进行。在一更优选的实施方案中，所述的温度为80℃。
本发明第四方面所述的方法简单，并且最终产品(酒石酸阿福特罗晶型D)的化学纯度高(经HPLC测试，总杂质含量低至0.3％)。另外，按照本发明第四方面所述的方法得到的酒石酸阿福特罗晶型D，经HPLC检测含有含量小于或等于0.2％的降解杂质(R)-1-(3-氨基-4-羟基苯基)-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙醇。所述的酒石酸阿福特罗晶型D在5～30℃、大气压，真空或惰性气氛下，能够保持稳定且颜色不发生变化。本发明的发明人还发现酒石酸阿福特罗晶型D在研磨时晶型不会改变。所述的酒石酸阿福特罗晶型D在真空中，温度为25℃±2℃、相对湿度为(RH)60％±5％，和/或温度为40℃±2℃、相对湿度为(RH)75％±5％的条件下，保存六个月以上，仍能保持晶型和化学稳定且颜色不发生变化。
通过与第四方面类似的方式，本发明所述的酒石酸阿福特罗晶型D可以从酒石酸阿福特罗的其他溶剂化物得到，例如乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或甲苯的溶剂化物；优选乙酸乙酯溶剂化物或四氢呋喃溶剂化物。上述酒石酸阿福特罗的溶剂化物可以按照本发明第三方面所述的制备方法得到，区别仅在于在步骤c)中加入乙酸乙酯或四氢呋喃代替乙腈。
本发明的第五方面涉及一种从酒石酸阿福特罗的其他多晶或其他多晶的混合物制备第一方面所述的酒石酸阿福特罗晶型D方法，其包括以下步骤：
a)在60～70℃下，将酒石酸阿福特罗与溶剂混合形成混合物，所述的溶剂选自醇、水及其混合物；
b)将步骤a)得到的混合物冷却至50～55℃；
c)将乙腈加入步骤b)得到的混合物中直到得到悬浮液；
d)在搅拌的条件下，将步骤c)得到的悬浮液冷却至10～30℃，得到固体；
e)收集步骤d)得到的晶体，并且在温度为50～90℃、压强为0.75～40mmHg的减压条件下，干燥所述的晶体，得到酒石酸阿福特罗晶型D；
其中，当步骤(a)中所用的溶剂为醇和水的混合物时，醇和水的比例为1:1～1:9，优选1:1～1:5，更优选1:2～1:4。
醇和水的比例为1:1～1:9时形成晶型D。当醇和水的比例增至超过1:1时(即醇的量超过水的量)，得到晶型D和晶型A的混合物。在一优选的实施方案中，步骤a)中所用的醇选自甲醇、乙醇和异丙醇。在一更优选的实施方案中，所述的醇为甲醇或乙醇。
在第五方面的一个实施方案中，步骤a)中所述的酒石酸阿福特罗可以包含酒石酸阿福特罗的其他多晶(即除了晶型D)及其混合物。
在第五方面的另一个优选的实施方案中，步骤(a)中所述的混合物的温度为60～65℃。
在第五方面的一个优选的实施方案中，步骤(a)中所用溶剂与步骤(c)中所用乙腈的比例至少为1:1，优选1:1～1:5，更优选1:2～1:4。步骤(a)中所用溶剂与步骤(c)中所用乙腈的比例没有特别限定，但是优选乙腈的量大于溶剂的量，因为这样能够使得到的酒石酸阿福特罗晶型D的收率更高。
在第五方面的另一个优选的实施方案中，步骤(c)的乙腈一旦加入，步骤(b)的混合物中就形成了酒石酸阿福特罗晶型D的晶种。
在第五方面的一个优选的实施方案中，步骤(a)～步骤(d)在惰性气氛下进行，例如在氮气气氛或氩气气氛下进行。优选在氮气气氛下进行。
在第五方面的一个特定的实施方案中，步骤(d)得到的晶体在步骤(e)的干燥之前可以被进一步纯化。在一个优选的实施例中，所述的纯化为在单一或混合溶剂中进行结晶，所述的溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇；优选甲醇和/或乙醇，更优选甲醇。如果需要，所述的结晶可以进行一次以上。所述的结晶优选在惰性气氛中进行，例如氮气气氛或氩气气氛。
在一个特定的实施方案中，步骤(e)中干燥的压强为0.75～40mmHg，优选0.75～20mmHg，更优选0.75～3mmHg，最优选1.5～2.25mmHg；温度控制在50～90℃，优选60～80℃，更优选80℃。
在本发明第五方面的一个更优选的实施方案中，所述的从酒石酸阿福特罗的其他多晶或其他多晶的混合物制备第二方面所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物的方法，包括以下步骤：
a)在60～70℃下，将酒石酸阿福特罗与醇混合形成混合物；
b)将步骤(a)得到的混合物冷却至50～55℃；
c)将乙腈加入步骤(b)得到的混合物直到得到悬浮液；
d)在搅拌条件下，将步骤(c)得到的悬浮液冷却至10～30℃，得到固体；
e)收集步骤(d)得到的晶体，并且在温度为50～90℃、压强为0.75～40mmHg的减压条件下，干燥所述的晶体，得到酒石酸阿福特罗晶型D；
其中，步骤(a)中所用的醇选自甲醇、乙醇和异丙醇，优选甲醇或乙醇。
本发明第五方面所述的方法简单，并且最终产品(酒石酸阿福特罗晶型D)的化学纯度高(经HPLC检测，总杂质含量低至0.3％)。另外，按照本发明第五方面所述的方法得到的酒石酸阿福特罗晶型D，经HPLC检测，含有含量小于或等于0.2％的降解杂质(R)-1-(3-氨基-4-羟基苯基)-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙醇。所述的酒石酸阿福特罗晶型D在5～30℃，大气压、真空或惰性气氛的环境条件下，能够保持稳定且颜色不发生变化。本发明的发明人也发现酒石酸阿福特罗晶型D研磨时晶型不发生变化。所述的酒石酸阿福特罗晶型D在真空中，温度为25℃±2℃、相对湿度为(RH)60％±5％，和/或温度为40℃±2℃、相对湿度为(RH)75％±5％，保存六个月以上，仍然保持晶型和化学稳定且颜色不发生变化。
本发明的第六方面涉及一种从阿福特罗碱制备第一方面所述的酒石酸阿福特罗晶型D的方法，其包括以下步骤：
a)在15～60℃下，将阿福特罗碱，与醇或者与醇和乙腈的混合溶剂混合形成混合物；
b)将L-酒石酸溶液加入步骤(a)得到的混合物中，所述的L-酒石酸溶液中的溶剂选自醇、水及其混合物；
c)冷却步骤(b)得到的混合物，必要时，至温度为30～15℃，然后搅拌得到固体；
d)进一步冷却步骤(c)得到的混合物至0～10℃；
e)收集步骤(d)得到的晶体，并且在温度为30～50℃、输入空气压力条件下，干燥所述的晶体，得到酒石酸阿福特罗晶型D。
在一优选的实施方案中，步骤(a)和步骤(b)中所用的醇相同，并选自甲醇、乙醇和异丙醇。在一更优选的实施方案中，所述的醇为甲醇或乙醇。在一最优选的实施方案中，所述的醇为甲醇。
在第六方面的另一个优选的实施方案中，步骤(a)中所述的混合物是阿福特罗碱与醇形成的混合物，步骤(b)中用到的溶液是L-酒石酸与醇形成的溶液。在一更优选的实施方案中，步骤(a)和步骤(b)中所用的醇相同，并选自甲醇、乙醇和异丙醇，优选甲醇或乙醇，更优选甲醇。步骤(a)和步骤(b)中使用醇使得得到的酒石酸阿福特罗晶型D收率和HPLC纯度高，且不需要使用乙腈。
当步骤a)中使用醇和乙腈的混合溶剂时，醇和乙腈的比例优选1:0.1～1:5，更优选1:1～1:4。
在另一优选的实施方案中，步骤(a)的混合物的温度优选20～60℃。
在第六方面的另一个优选的实施方案中，步骤(c)的乙腈一旦加入，步骤(b)的混合物中就形成了酒石酸阿福特罗晶型D的晶种。
在第六方面的另一个优选的实施方案中，步骤(d)中所述的冷却的温度优选0～5℃。
在第六方面的一个优选的实施方案中，步骤(a)～步骤(d)在惰性气氛下进行，例如在氮气气氛或氩气气氛下进行。优选在氮气气氛下进行。
在第六方面的一个特定的实施方案中，步骤(d)得到的晶体在步骤(e)干燥之前可以被进一步纯化。在一个优选的实施例中，所述的纯化为在单一或混合溶剂中进行结晶，所述的溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇；优选甲醇和/或乙醇；更优选甲醇。如果需要，所述的结晶可以进行一次以上。所述的结晶优选在惰性气氛中进行，例如氮气气氛或氩气气氛。
在第六方面的一个优选实施方案中，步骤(e)中所述的干燥在输入空气压力(大气压)、控制温度为30～50℃，优选35～45℃，更优选40℃的条件下进行。在另一实施例中，步骤(e)中所述的干燥不使用输入空气压力，而在压强为0.75～40mmHg、控制温度为30～50℃，优选35～45℃，更优选40℃的条件下进行。
在本发明第六方面的一个更优选的实施方案中，所述的从阿福特罗碱制备第一方面所述的酒石酸阿福特罗晶型D的方法，包括以下步骤：
a)在15～60℃下，将阿福特罗碱与醇混合形成混合物；
b)将L-酒石酸的醇溶液加入步骤(a)得到的混合物；
c)将步骤(b)得到的混合物冷却至30～15℃，必要时搅拌得到固体；
d)进一步冷却步骤(c)得到的混合物至0～10℃；
e)收集步骤(d)得到的晶体，并且在输入空气压力下、温度为30～50℃，干燥所述的晶体，得到酒石酸阿福特罗晶型D；
其中，步骤(a)和步骤(b)中所用的醇选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇或乙醇，更优选甲醇。
在本发明第六方面的一个更优选的实施方案中，所述的从阿福特罗碱制备第一方面所述的酒石酸阿福特罗晶型D的方法，包括以下步骤：
a)在15～60℃下，将阿福特罗碱与醇混合形成混合物；
b)将L-酒石酸的醇溶液加入步骤(a)得到的混合物中；
c)冷却步骤(b)得到的混合物，必要时，至温度为30～15℃，然后搅拌得到固体；
d)进一步冷却步骤(c)得到的混合物至0～5℃；
e)收集步骤(d)得到的晶体，并且在输入空气压力下、温度为30～50℃，干燥所述的晶体，得到酒石酸阿福特罗晶型D；
其中，步骤(a)和步骤(b)中所用的醇选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇或乙醇，更优选甲醇；并且步骤(a)～步骤(d)在惰性气氛下进行，例如在氮气气氛或氩气气氛下进行。
本发明第六方面所述的方法简单，并且最终产品(酒石酸阿福特罗晶型D)的化学纯度高(总杂质含量低至0.3％)。另外，按照本发明第六方面所述的方法得到的酒石酸阿福特罗晶型D，经HPLC检测，含有含量小于或等于0.2％的降解杂质(R)-1-(3-氨基-4-羟基苯基)-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙醇。所述的酒石酸阿福特罗晶型D在5～30℃、大气压，真空或惰性气氛下，能够保持稳定且颜色不发生变化。本发明的发明人也发现酒石酸阿福特罗晶型D研磨时晶型不发生变化。所述的酒石酸阿福特罗晶型D在真空中，温度为25℃±2℃、相对湿度为(RH)60％±5％，和/或温度为40℃±2℃、相对湿度为(RH)75％±5％，保存六个月以上，仍然能够保持晶型和化学稳定且颜色不发生变化。
根据第四，第五或第六方面中任一所述的方法获得或可获得的酒石酸阿福特罗固体结晶，是一种高纯度的酒石酸阿福特罗，它含有的化学杂质总含量低于0.5％，基于固体结晶的总质量。另外，根据第四，第五或第六方面中任一所述的方法获得或可获得的酒石酸阿福特罗固体结晶，是一种高纯度的酒石酸阿福特罗，它含有含量小于或等于0.2％的降解杂质(R)-1-(3-氨基-4-羟基苯基)-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙醇，基于固体结晶的总质量。所述的酒石酸阿福特罗晶型D具有高晶型和化学稳定性，长时间地保持95％以上，优选超过97％，更优选超过99％的晶型D。在真空中，温度为25℃±2℃、相对湿度为(RH)60％±5％，和/或温度为40℃±2℃、相对湿度为(RH)75％±5％，保存六个月以上，酒石酸阿福特罗晶型D保持化学杂质总含量低于0.5％的水平(含有含量小于或等于0.2％的降解杂质(R)-1-(3-氨基-4-羟基苯基)-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙醇)。
本发明的第七方面涉及第二方面所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物在制备第一方面所述的酒石酸阿福特罗晶型D中的用途。
本发明的第八方面涉及酒石酸阿福特罗晶型D和多晶A的混合物。
在第八方面的一个优选的实施方案中，本发明所述的混合物中，多晶A和晶型D的含量为：相对于多晶A与晶型D总重量，晶型D的重量百分含量至少为30％(w/w)，优选40％～90％(w/w)，进一步优选50％～80％(w/w)。
在第八方面的一个实施方案中，所述的酒石酸阿福特罗晶型D和已知酒石酸阿福特罗多晶A的混合物的DSC热分析谱图特征在于：第一个吸热峰起始于约123-125℃，在约130-131℃达到最大值，随后一放热峰在约137-138℃达到最大值；第二吸收峰的最大值出现在约191-192℃，是已知多晶A的特征。
在第八方面的一个实施方案中，酒石酸阿福特罗晶型D与含有40％～50％的已知多晶A的混合物的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)结果如图3所示。
两个不同多晶(晶型D和晶型A)的物理性质分别与本发明的混合物的物理性质进行了比较。结果显示，具有不同多晶成分的多晶混合物与两种晶型(晶型D和晶型A)比较时，具有几乎不变的物理性质，特别是热特性。因此，即使存在多晶的晶型转化，多晶混合物的热特性可以基本保持不变，这对于制剂是较为理想的。
本发明的第九方面涉及一种第八方面所述的酒石酸阿福特罗晶型D和多晶A的混合物的制备方法，其包括以下步骤：
a)在60～70℃下，将酒石酸阿福特罗与溶剂混合形成混合物，所述的溶剂为醇和水的混合物；
b)将步骤(a)得到的混合物冷却至50～55℃；
c)将乙腈加入步骤(b)得到的混合物中直到得到悬浮液；
d)在搅拌条件下，将步骤c)得到的悬浮液冷却至10～30℃，得到固体；
e)收集步骤d)得到的晶体，并且在温度为50～90℃、压强为0.75～40mmHg的减压条件下，干燥所述的晶体；
其中，步骤(a)中使用的醇与水的比例为大于1:1且最高至5:1，优选2:1～4:1，更优选3:1～4:1。如前面第三方面所述，醇和水的比例为1:1～1:9时形成晶型D而不是晶型A。当醇和水的比例增至超过1:1时，得到晶型D和晶型A的混合物。在一个优选的实施方案中，步骤(a)中所用的醇选自甲醇和乙醇。
在第九方面的一个实施方案中，步骤(a)中的酒石酸阿福特罗可以从酒石酸阿福特罗的其他多晶(即除了晶型D)及其混合物中结晶得到。
在第九方面的另一个优选的实施方案中，步骤(a)中所述的混合物的温度为60～65℃。
在第九方面的一个优选的实施方案中，步骤(a)中所用的溶剂与步骤(c)中所用的乙腈的比例至少为1:1，优选1:1～1:5，更优选1:1～1:4，最优选1:2～1:3。步骤(a)中所用的溶剂与步骤(c)中所用的乙腈的比例没有特别限定，但是优选乙腈的量大于溶剂的量，因为这样能够使得到的酒石酸阿福特罗晶型D和多晶A的混合物的收率高。
在第九方面的一个优选的实施方案中，步骤(a)～步骤(d)在惰性气氛下进行，例如在氮气气氛或氩气气氛下进行。优选在氮气气氛下进行。
在第九方面的一个特定的实施方案中，步骤(d)得到的晶体在步骤(e)所述的干燥之前可以被进一步纯化。在一个优选的实施例中，所述的纯化为在单一或混合溶剂中进行结晶，所述的溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇；优选甲醇和/或乙醇，进一步优选甲醇。如果需要，所述的结晶可以进行一次以上。所述的结晶优选在惰性气氛中进行，例如氮气气氛或氩气气氛。
在一个特定的实施方案中，步骤(e)中干燥的压强为0.75～40mmHg，优选0.75～20mmHg，更优选0.75～3mmHg；温度控制在50～90℃，优选60～80℃。
本发明第九方面所述的方法简单，并且得到的酒石酸阿福特罗晶型D和已知多晶A的混合物的化学纯度高(经HPLC检测，总杂质含量低至0.3％)。
根据第四，第五、第六或第九方面中任一所述的方法获得或可获得的酒石酸阿福特罗的粒度分布d50小于等于100μm，优选小于50μm，更优选小于20μm，进一步优选小于10μm，最优选小于5μm。
本发明的第十方面涉及一种药物组合物，其包括酒石酸阿福特罗晶型D，或者酒石酸阿福特罗晶型D和多晶A的混合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。所述的药物组合物可以是液态(例如，溶液或悬浮液)或固态(例如干粉吸入剂)。
本发明第十方面所述的含有酒石酸阿福特罗晶型D和多晶A的混合物的药物组合物中，晶型D的重量百分数至少为30％(w/w)，优选40％～90％(w/w)，更优选50％～80％(w/w)，相对于晶型D和多晶A的总重量。
本发明的第十一方面涉及酒石酸阿福特罗晶型D，如第八方面所述的混合物，或者如第十方面所述的药物组合物在治疗中的用途。
本发明的第十二方面涉及酒石酸阿福特罗晶型D，如第八方面所述的混合物，或者如第十方面所述的药物组合物作为支气管扩张剂的用途。
本发明的第十三方面涉及一种给需要的患者进行支气管扩张的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的酒石酸阿福特罗晶型D，或酒石酸阿福特罗晶型D和多晶A的混合物，或如第十方面所述的药物组合物。
本发明的药物组合物可以为液态或者固态。市售的阿福特罗作为一种溶液吸入剂，单剂量包装为2.1毫升，低密度聚乙烯(LDPE)瓶。每个单位剂量瓶含15微克阿福特罗(等于22微克的酒石酸阿福特罗)的无菌生理盐水溶液和这类组合物常规使用的赋形剂。
当酒石酸阿福特罗与其他活性成分组合使用时，例如皮质类固醇吸入剂，如环索奈德，固体药物组合物特别适用。酒石酸阿福特罗晶型D，或晶型D和多晶A的混合物(如上所述)也被用于制备这样的固体药物组合物。
但是应当理解的是，在本发明一个特定方面涉及的上述优选特征，只要合适，在本发明的其他方面也可以为优选特征。
本发明的进一步方面/实施例可以在下述条款中找到：
1.酒石酸阿福特罗多晶，称为晶型D，其至少具有以下特征之一：
(i)粉末X射线衍射图谱在2θ值约为6.8，13.3，13.6，13.8，14.1，18.2，18.7，20.0±0.2度出峰；或
(ii)DSC热分析谱图显示一吸热峰起始于约119-120℃，在约129-131℃达到最大值，随后一放热峰在约137-138℃达到最大值；
其中，晶型D的DSC热分析谱图在约168-170℃开始还有一吸热峰。
2.如条1中所述的酒石酸阿福特罗多晶，粉末X射线衍射图谱中，晶面间距值约为13.01，6.65，6.49，6.40，6.27，4.87，4.73和
3.如前述任一条中所述的酒石酸阿福特罗多晶，其粉末X射线衍射图谱中，还包括一个或多个2θ值约为如下的峰：7.4，15.9，25.1和25.8±0.2度。
4.如前述任一条中所述的酒石酸阿福特罗多晶，其粉末X射线衍射图谱中，进一步包括一个或多个如下所示的晶面间距值：11.99，5.58，3.54和
5.如前述任一条中所述的酒石酸阿福特罗多晶，其具有如图1所示的粉末X射线衍射图谱。
6.如前述任一条中所述的酒石酸阿福特罗多晶，在分解之前不失重，温度超过167℃时被观察到分解。
7.如前述任一条中所述的酒石酸阿福特罗多晶，其特征在于，以化合物总重量为基准，其总化学杂质含量低于0.5％。
8.如前述任一条中所述的酒石酸阿福特罗多晶，其特征在于，以化合物总重量为基准，其含有含量小于或等于0.2％的降解杂质(R)-1-(3-氨基-4-羟基苯基)-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙醇。
9.酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物，其至少具有以下特征之一：
(i)粉末X射线衍射图谱在2θ值约为6.5，13.7，17.9，18.4，20.3，21.6，24.6和24.8±0.2度出峰；或
(ii)DSC热分析谱图显示一吸热峰起始于约124-125℃，在约134-136℃达到最大值，随后一放热峰在约140-141℃达到最大值；
其中，晶型D的DSC热分析谱图在约170-172℃开始还有一吸热峰。
10.如第9条所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物，其粉末X射线衍射图谱包含晶面间距值约在13.66，6.46，4.95，4.81，4.37，4.10，3.62和
11.如第9或第10条所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物，其粉末X射线衍射图谱中，还包括一个或多个2θ值约为如下的峰：13.2，16.6，19.2，23.3和25.1±0.2度。
12.如第9～11任一条所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物，其粉末X射线衍射图谱中，进一步包括一个或多个如下所示的晶面间距值：6.72，5.32，4.62，3.82和
13.如第9～12任一条所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物，其具有如图2所示的粉末X射线衍射图谱。
14.如第9～13任一条所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物，其含有乙腈的量为0.2～5％(w/w)，优选1.6～4.1％(w/w)，更优选2～4％(w/w)。
15.如第9～14任一条所述的阿福特罗的乙腈溶剂化物的用途，其作为制备如第1～6任一条所述的酒石酸阿福特罗的晶型D的中间体。
16.从酒石酸阿福特罗的其他多晶制备如第9～14任一条所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物的方法，其包括以下步骤：
a)在60～70℃下，将酒石酸阿福特罗与溶剂混合形成混合物，所述的溶剂选自醇、水及其混合物；
b)将步骤(a)得到的混合物冷却至50～55℃；
c)将乙腈加入步骤(b)得到的混合物中直到得到悬浮液；
d)在搅拌条件下，将步骤(c)得到的悬浮液冷却至10～30℃，得到固体；
e)收集步骤(d)得到的晶体，并且在温度为20～45℃、压强为0.75～40mmHg的减压条件下，干燥所述的晶体，得到酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物；
其中，当步骤(a)中所用的溶剂为醇和水的混合物时，醇和水的比例为1:1～1:9。
17.如第16条所述的方法，其中，步骤(a)中所用的醇优选自甲醇、乙醇和异丙醇。
18.如第17条所述的方法，其中，步骤(a)中所用的醇优选甲醇或乙醇。
19.如第16～18任一条所述的方法，其中，步骤(a)中所用的溶剂为醇和水的比例为1:1～1:5的混合物。
20.如第19条所述的方法，其中，醇和水的混合物中醇和水的比例优选为1:1～1:4。
21.如第16～20任一条所述的方法，其中，步骤(a)的混合物的温度优选60～65℃。
22.如第16～21任一条所述的方法，其中，步骤(a)中所用的溶剂与步骤(c)中所用的乙腈的比例至少为1:1，优选1:1～1:5。
23.如第22条所述的方法，其中，步骤(a)中所用的溶剂与步骤(c)中所用的乙腈的比例优选1:2～1:4。
24.如第16～23任一条所述的方法，其中，步骤(e)中干燥的压强为0.75～40mmHg，优选0.75～20mmHg，更优选0.75～3mmHg，最优选1.5～2.25mmHg。
25.如第16～24任一条所述的方法，其中，步骤(e)中干燥的温度优选控制在25～40℃，更优选30～40℃。
26.一种如第1～6任一条所述的酒石酸阿福特罗晶型D的制备方法，包括在温度为50～90℃、压强为0.75～40mmHg的减压条件下，干燥如第9～14任一条所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物的晶体的步骤。
27.如第26条所述的方法，其中，所述的干燥的压强优选0.75～20mmHg，更优选0.75～3mmHg，最优选1.5～2.25mmHg。
28.如第26或第27条所述的方法，其中，所述的干燥的温度优选60～80℃，更优选80℃。
29.一种由酒石酸阿福特罗的其他多晶制备如第1～8任一条所述的酒石酸阿福特罗晶型D的方法，其包括以下步骤：
a)在60～70℃下，将酒石酸阿福特罗与溶剂混合形成混合物，所述的溶剂选自醇、水及其混合物；
b)将步骤(a)得到的混合物冷却至50～55℃；
c)将乙腈加入步骤(b)得到的混合物中直到得到悬浮液；
d)在搅拌的条件下，将步骤(c)得到的悬浮液冷却至10～30℃，得到固体；
e)收集步骤(d)得到的晶体，并且在温度为50～90℃、压强为0.75～40mmHg的减压条件下，干燥所述的晶体，得到酒石酸阿福特罗晶型D；
其中，当步骤(a)中所用的溶剂为醇和水的混合物时，醇和水的比例为1:1～1:9。
30.如第29条所述的方法，其中，步骤(a)中所用的醇优选自甲醇、乙醇和异丙醇。
31.如第30条所述的方法，其中，步骤(a)中所用的醇优选甲醇或乙醇。
32.如第29～31任一条所述的方法，其中，步骤(a)中所用的溶剂为醇和水的比例为1:1～1:5的混合物。
33.如第32条所述的方法，其中，醇和水的混合物中，醇和水的比例优选1:1～1:4。
34.如第29～33任一条所述的方法，其中，步骤(a)的混合物的温度优选60～65℃。
35.如第29～34任一条所述的方法，其中，步骤(a)中所用的溶剂与步骤(c)中所用的乙腈的比例至少为1:1，优选1:1～1:5。
36.如第35条所述的方法，其中，步骤(a)中所用的溶剂与步骤(c)中所用的乙腈的比例优选1:2～1:4。
37.如第29～36任一条所述的方法，其中，步骤(e)中干燥的压强优选0.75～20mmHg，更优选0.75～3mmHg，最优选1.5～2.25mmHg。
38.如第29～37任一条所述的方法，其中，所述的干燥的压强优选0.75～20mmHg，更优选0.75～3mmHg，最优选1.5～2.25mmHg。
39.如第29～38任一条所述的方法，其中，步骤(e)中干燥的温度优选60～80℃，更优选80℃。
40.一种由阿福特罗碱制备如第1～8任一条所述的酒石酸阿福特罗晶型D的方法，包括以下步骤：
a)在15～60℃下，将阿福特罗碱，与醇或者与醇和乙腈的混合溶剂混合形成混合物；
b)将L-酒石酸的溶液加入步骤(a)得到的混合物中，所述的L-酒石酸的溶液中的溶剂选自醇、水及其混合物；
c)将步骤(b)得到的混合物冷却至30～15℃，必要时搅拌得到固体；
d)进一步冷却步骤(c)得到的混合物至0～10℃；
e)收集步骤(d)得到的晶体，并且在温度为30～50℃、输入空气压力下，干燥所述的晶体，得到酒石酸阿福特罗晶型D。
41.如第40条所述的方法，其中，步骤(a)所述的混合物是阿福特罗碱与醇形成的混合物，所述的醇选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇或乙醇，更优选甲醇。
42.如第40条所述的方法，其中，步骤(b)所用的溶液是L-酒石酸的醇溶液，所述的醇选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇或乙醇，更优选甲醇。
43.如第40条所述的方法，其中，步骤(a)和步骤(b)中所用的醇相同。
44.如第40～43任一条所述的方法，其中，步骤(a)和步骤(b)所用的醇选自甲醇、乙醇和异丙醇。
45.如第44条所述的方法，其中，步骤(a)和/或步骤(b)中所用的醇优选甲醇或乙醇。
46.如第45条所述的方法，其中，步骤(a)和/或步骤(b)中所用的醇最优选甲醇。
47.如第40～46任一条所述的方法，其中，步骤(a)所用的醇和乙腈的比例至少为1:0.1，优选1:1～1:5。
48.如第47条所述的方法，其中，醇和乙腈的比例优选1:1～1:4。
49.如第40～48任一条所述的方法，其中，步骤(a)的混合物的温度优选20～60℃。
50.如第40～49任一条所述的方法，其中，步骤(d)中冷却的温度优选0～5℃。
51.如第40～50任一条所述的方法，其中，步骤(a)～步骤(d)在惰性气氛下进行，例如在氮气气氛或氩气气氛下进行，优选在氮气气氛下进行。
52.如第40～51任一条所述的方法，其中，步骤(e)中干燥的压强为760mmHg。
53.如第40～52任一条所述的方法，其中，步骤(e)中干燥的压强为0.75～40mmHg，不采用输入空气压力。
54.如第40～53任一条所述的方法，其中，步骤(e)中干燥的温度优选35～45℃，更优选40℃。
55.如第1～8任一条所述的酒石酸阿福特罗晶型D，相对于多晶A与晶型D的总重量，其至少具有30％(w/w)的晶型D，优选40％～90％(w/w)，进一步优选50％～80％(w/w)。
56.如第55条所述的酒石酸阿福特罗晶型D，其含有40％～50％的已知多晶A。
57.如第55或第56条所述的酒石酸阿福特罗晶型D，其特征在于：DSC热分析谱图显示，第一个吸热峰起始于约124-125℃，在约130-131℃达到最大值，随后一放热峰在约137-138℃达到最大值；一第二吸热峰的最大值出现在约191-192℃。
58.如第55～57任一条所述的酒石酸阿福特罗晶型D，其差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)如图3中所示。
59.一种由酒石酸阿福特罗的其他多晶制备如第56～58任一条所述的酒石酸阿福特罗晶型D的方法，其包括以下步骤：
a)在60～70℃下，将酒石酸阿福特罗与溶剂混合形成混合物，所述的溶剂选自醇、水及其混合物；
b)将步骤(a)得到的混合物冷却至50～55℃；
c)将乙腈加入步骤(b)得到的混合物中直到得到悬浮液；
d)在搅拌条件下，将步骤(c)得到的悬浮液冷却至10～30℃，得到固体；
e)收集步骤(d)得到的晶体，并且在温度为50～90℃、压强为0.75～40mmHg的减压条件下，干燥所述的晶体；
其中，步骤(a)所用的醇和水的混合物中，醇和水的比例大于1:1且最高至5:1。
60.如第59条所述的方法，其中，步骤(a)中所用的醇优选自甲醇和乙醇。
61.如第60条所述的方法，其中，步骤(a)中所用的醇优选乙醇。
62.如第59～61任一条所述的方法，其中，步骤(a)中醇和水的混合物中，醇和水的比例优选3:1～4:1，更优选4:1。
63.如第59～62任一条所述的方法，其中，步骤(a)的混合物的温度优选60～65℃。
64.如第59～63任一条所述的方法，其中，步骤(a)中所用的溶剂与步骤(c)中所用的乙腈的比例至少为1:1，优选1:1～1:4。
65.如第64条所述的方法，其中，步骤(a)中所用的溶剂与步骤(c)中所用的乙腈的比例优选1:2～1:3。
66.如第59～65任一条所述的方法，其中，步骤(e)中干燥的压强优选0.75～20mmHg，更优选0.75～3mmHg，最优选1.5～2.25mmHg。
67.如第59～66任一条所述的方法，其中，步骤(e)中干燥的温度优选60～80℃。
68.按照第26～54或59～67任一条所述的方法制得或能够制得如第1～8或55～58任一条所述的酒石酸阿福特罗。
69.一种药物组合物，其含有治疗有效量的如第26～67任一条所述的酒石酸阿福特罗和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
70.一种药物组合物，含有如第1～8任一条所述的酒石酸阿福特罗晶型D混合得到的酒石酸阿福特罗，和至少一种药学上可接受的赋形剂，并用于支气管扩张剂。
71.酒石酸阿福特罗的药物组合物，其通过混合如第1～8任一条所述的酒石酸阿福特罗晶型D和多晶A，和至少一种药学上可接受的赋形剂得到，并且用于支气管扩张剂，相对于晶型D和多晶A的总重量，晶型D至少占30％(w/w)，优选40％～90％(w/w)，更优选50％～80％(w/w)。
72.一种药物组合物，其含有治疗有效量的如第1～8或55～58任一条所述的酒石酸阿福特罗和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
73.如第1～8任一条所述的酒石酸阿福特罗晶型D作为支气管扩张剂的用途。
74.如第55～58任一条所述的酒石酸阿福特罗作为支气管扩张剂的用途。
75.如第1～8或55～58任一条所述的酒石酸阿福特罗作为药物的用途。
76.如第1～8或55～58任一条所述的酒石酸阿福特罗作为支气管扩张剂的用途。
77.一种支气管扩张的方法，所述的方法包括给所需的患者施用治疗有效量的如第1～6或53～56任一条所述的酒石酸阿福特罗，或如第67～70任一条所述的药物组合物。
下述实施例对本发明进一步举例说明。但是，下述实施例并不对本发明的范围产生任何限定作用，当被限定到权利要求中。
附图说明
图1为酒石酸阿福特罗多晶D的粉末X射线衍射谱图(PXRD)。
图2为本发明的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物的粉末X射线衍射谱图(PXRD)。
图3为包含已知多晶A 40％～50％的酒石酸阿福特罗晶型D的混合物的差示扫描量热法(DSC)和热重分析(TGA)结果。
具体实施方式
一般方法
粉末X射线衍射(PXRD)图谱通过D8Advance系列2θ/θ粉末衍射***，以Cukα1为放射源得到。该***配备了单光子计数PSD，锗单色器，九十位的自动换样台，固定发散狭缝和径向索勒。样品被制备并且放置在由两片聚乙酸乙酯箔片形成的标准样品固定器上。一小时扫描2θ范围为4°～40°。
使用程序：数据收集采用DIFFRAC及XRD Commander V.2.5.1，数据评估采用EVA V.12.0。
差示扫描量热法(DSC)分析结果被记录在Mettler Toledo DSC822e量热仪上。实验条件：40μL铝坩锅；干燥氮气流，流速为50mL/min；加热速度为10℃/min，温度从30～300℃。数据采集和评估采用STARe软件。
热重分析(TGA)结果记录在Mettler Toledo DSC822e热天平上。实验条件：40μL铝坩锅；干燥氮气流，流速为80mL/min；加热速度为10℃/min，温度从30～300℃。数据采集和评估采用STARe软件。
实施例1(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D的合成
在23℃将含有3.9g(26mmol)L-酒石酸和36mL甲醇的溶液加入到含有9g(26mmol)阿福特罗碱和144mL甲醇的溶液中。随后，混合物在23℃搅拌反应1小时生成酒石酸阿福特罗晶型D。然后，冷却至0～5℃保温1小时，过滤收集产品，输入空气压力下(大气压)干燥16小时得到11.1g(收率86％)(化学纯度99.7％，含有0.14％降解杂质(R)-1-(3-氨基-4-羟基苯基)-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙醇)灰白色粉末状(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D。1H-NMR(200MHz,d6-DMSO)δ:1.03(d,3H)；2.50-2.67(m,5H)；3.72(s,3H)；3.99(s,2H)；4.65-4.85(m,1H)；6.82-7.15(m,5H)；8.02(s,1H)；8.28(s,1H)；9.60(s,NH).
(1H-NMR)未检测到溶剂残留。
PSD:d50＝2.3μm.
实施例2(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D的合成
在23℃将含有4.2g(28mmol)L-酒石酸和36mL甲醇的溶液加入到含有9.7g(28mmol)阿福特罗碱的41mL甲醇和117mL乙腈的溶液中。随后，混合物在23℃搅拌反应1小时生成酒石酸阿福特罗晶型D。然后，冷却至0～5℃保温1小时，过滤收集产品，输入空气压力下(大气压)，40℃干燥16小时得到12.6g(收率91％)(化学纯度99.5％)灰白色粉末状(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D。1H-NMR(200MHz,d6-DMSO)δ:1.03(d,3H)；2.50-2.67(m,5H)；3.72(s,3H)；3.99(s,2H)；4.65-4.85(m,1H)；6.82-7.15(m,5H)；8.02(s,1H)；8.28(s,1H)；9.60(s,NH).(1H-NMR)检测到0.2％的乙腈(即未溶剂化的)残留。
实施例3(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D的合成
在23℃将含有4.2g(28mmol)L-酒石酸和36mL乙醇的溶液加入到含有9.7g(28mmol)阿福特罗碱的41mL乙醇和117mL乙腈的溶液中。随后，混合物在23℃搅拌1小时。然后，冷却至0～5℃保温1小时，过滤收集产品，输入空气压力下(大气压)，40℃干燥16小时得到12.4g(收率89％)(化学纯度99％)灰白色粉末状(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D。1H-NMR(200MHz,d6-DMSO)δ:1.03(d,3H)；2.50-2.67(m,5H)；3.72(s,3H)；3.99(s,2H)；4.65-4.85(m,1H)；6.82-7.15(m,5H)；8.02(s,1H)；8.28(s,1H)；9.60(s,NH).
实施例4(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D的合成
在60℃将含有4.2g(28mmol)L-酒石酸和46mL乙醇的溶液加入到含有9.6g(28mmol)阿福特罗碱的31mL乙醇和117mL乙腈的溶液中。随后，混合物冷却至23℃，并且在此温度下搅拌1小时。然后，冷却至0～5℃保温1小时，过滤收集产品，输入空气压力下(大气压)，40℃干燥16小时得到12.2g(收率89％)(化学纯度99.6％)灰白色粉末状(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D。1H-NMR(200MHz,d6-DMSO)δ:1.03(d,3H)；2.50-2.67(m,5H)；3.72(s,3H)；3.99(s,2H)；4.65-4.85(m,1H)；6.82-7.15(m,5H)；8.02(s,1H)；8.28(s,1H)；9.60(s,NH).
(1H-NMR)未检测到溶剂残留。
实施例5(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D的合成
在23℃将含有4.2g(28mmol)L-酒石酸和21mL水的溶液加入到含有9.7g(28mmol)阿福特罗碱的70mL甲醇和105mL乙腈的溶液中。随后，混合物中生成酒石酸阿福特罗晶型D，并在此温度下搅拌1小时。然后，冷却至0～5℃保温1小时，过滤收集产品，输入空气压力下(大气压)，40℃干燥16小时得到11.5g(收率83％)(化学纯度99.9％)灰白色粉末状(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D。1H-NMR(200MHz,d6-DMSO)δ:1.03(d,3H)；2.50-2.67(m,5H)；3.72(s,3H)；3.99(s,2H)；4.65-4.85(m,1H)；6.82-7.15(m,5H)；8.02(s,1H)；8.28(s,1H)；9.60(s,NH).(1H-NMR)检测到0.2％的乙腈(即未溶剂化的)残留。
实施例6(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D的合成
在60℃下，将含有9g(18mmol)L-酒石酸阿福特罗晶型B和270mL甲醇的悬浮液加热至形成溶液，随后，向得到的混合物中加入360mL乙腈直至得到悬浮液。悬浮液冷却至23℃，并且在此温度下搅拌1小时。然后，冷却至0～5℃保温1小时，过滤收集产品，输入空气压力下(大气压)，40℃干燥16小时得到8.1g(收率90％)(化学纯度99.8％)灰白色粉末状(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D。1H-NMR(200MHz,d6-DMSO)δ:1.03(d,3H)；2.50-2.67(m,5H)；3.72(s,3H)；3.99(s,2H)；4.65-4.85(m,1H)；6.82-7.15(m,5H)；8.02(s,1H)；8.28(s,1H)；9.60(s,NH).
实施例7(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D的合成
将含有1.073g(2.16mmol)L-酒石酸阿福特罗晶型B和30mL甲醇的悬浮液加热至溶剂回流温度回流15分钟，直至得到橘黄色透明溶液，随后，冷却至60～50℃，在此温度下加入以10mL为单位等份的乙腈(总共40mL)直至得到悬浮液。悬浮液进一步冷却至10～40℃，并且在此温度下搅拌10分钟。过滤收集产品，用乙腈洗涤，减压条件下(2mbar，等于1.5mmHg)，80℃干燥15小时得到773mg(收率73％)(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D，1H-NMR或TGA分析显示其不含溶剂。
实施例8(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐的乙腈溶剂化物的合成
将含有348.8mg(0.70mmol)(R,R)-阿福特罗酒石酸盐晶型B和15mL甲醇的悬浮液加热至溶剂回流温度，回流15分钟或直至得到黄色透明溶液，随后，冷却至60～50℃，在此温度下加入以5mL为单位等份的乙腈(总共45mL)直至得到悬浮液。悬浮液进一步冷却至10～40℃，并且在此温度下搅拌10分钟。过滤收集产品，用乙腈洗涤，在减压条件下(2mbar，等于1.5mmHg)，40℃干燥12小时得到262.4mg(收率75％)(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐的乙腈溶剂化物，1H-NMR或TGA分析显示其乙腈的含量为2％～4％(w/w)。
实施例9(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D的合成
将根据实施例8得到的(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐的乙腈溶剂化物，减压条件下(2mbar，等于1.5mmHg)，80℃干燥16小时得到(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D，1H-NMR或TGA分析显示不含溶剂。
实施例10(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐的乙腈溶剂化物的合成
将含有135mg(0.27mmol)(R,R)-阿福特罗酒石酸盐晶型A和7.5mL甲醇的悬浮液加热至溶剂回流温度，回流10分钟，随后，得到的溶液冷却至约50～60℃，此温度下加入19mL乙腈。然后，冷却至室温，搅拌1小时，过滤收集产品，乙腈洗涤，减压条件下(2-3mbar，等于1.5-2.25mmHg)，25℃干燥1小时得到(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐的乙腈溶剂化物，1H-NMR分析显示其乙腈的含量约为2.5％(w/w)。
实施例11(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D的合成
将根据实施例10得到的(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐的乙腈溶剂化物，减压条件下(2-3mbar，等于1.5-2.25mmHg)，80℃干燥1小时得到(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D，TGA分析显示不含溶剂。
实施例13(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐的乙腈溶剂化物的合成
将含有407.3mg(0.82mmol)(R,R)-阿福特罗酒石酸盐晶型B和15mL甲醇的悬浮液加热至溶剂回流温度，回流15分钟，随后，冷却得到的溶液至60～50℃，在此温度下加入45mL乙腈。然后得到的溶液冷却至室温，并且搅拌30分钟。过滤收集产品，用乙腈洗涤，减压条件下(2-3mbar，等于1.5-2.25mmHg)，60℃干燥2小时得到345.5mg(收率85％)(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐的乙腈溶剂化物，TGA分析显示其乙腈的含量约为1.6％(w/w)。
实施例14(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐的乙腈溶剂化物的合成
将含有1.007g(2mmol)(R,R)-阿福特罗酒石酸盐晶型A和65mL甲醇的悬浮液加热至溶剂回流温度，回流30分钟，随后，得到的溶液30分钟内冷却至50℃，此温度下10分钟内加入90mL乙腈。然后，所得溶液在30分钟内冷却至30℃并且室温搅拌2小时，过滤收集产品，乙腈洗涤，减压条件下(2-3mbar，等于1.5-2.25mmHg)，40℃干燥17小时得到(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐的乙腈溶剂化物，TGA分析显示其乙腈的含量约为2.7％(w/w)。
实施例15(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D的合成
将根据实施例14得到的(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐的乙腈溶剂化物，减压条件下(2-3mbar，等于1.5-2.25mmHg)，60℃干燥2小时得到(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐的晶型D(收率55％)(化学纯度99.9％)，TGA分析显示不含溶剂。
实施例16(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D的合成
将216.7mg(0.44mmol)(R,R)-阿福特罗酒石酸盐晶型A悬浮于1mL甲醇和水的混合物中(甲醇和水比例为1:1)，加热至60～70℃保温10分钟，随后，得到的溶液冷却至约50℃～60℃，此温度下加入4mL乙腈。然后，溶液冷却至室温搅拌1小时，过滤收集产品，乙腈洗涤，减压条件下(2-3mbar，等于1.5-2.25mmHg)，80℃干燥2小时得到150.5mg(收率69％)(化学纯度99.92％)(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D，1H-NMR或TGA分析显示不含溶剂。
实施例17(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D的合成
将262mg(0.53mmol)(R,R)-阿福特罗酒石酸盐晶型A悬浮于1mL乙醇和水的混合物中(乙醇和水比例为1:1)，加热至60～70℃保温10分钟，随后，得到的溶液冷却至约50℃～60℃，此温度下加入3mL乙腈。然后，溶液冷却至室温搅拌1小时，过滤收集产品，乙腈洗涤，减压条件下(2-3mbar，等于1.5-2.25mmHg)，80℃干燥2小时得到193.3mg(收率74％)(化学纯度99.94％)(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D，1H-NMR或TGA分析显示不含溶剂。
实施例18(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D的合成
将323.2mg(0.65mmol)(R,R)-阿福特罗酒石酸盐晶型A悬浮于1mL乙醇和水的混合物中(乙醇和水比例为1:4)，加热至60～70℃保温10分钟，随后，得到的溶液冷却至约50℃～60℃，此温度下加入3mL乙腈。然后，溶液冷却至室温并搅拌1小时，过滤收集产品，乙腈洗涤，减压条件下(2-3mbar，等于1.5-2.25mmHg)，80℃干燥2小时得到233mg(收率72％)(化学纯度99.94％)(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D，1H-NMR或TGA分析显示不含溶剂。
实施例19(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D的合成
将215.5mg(0.44mmol)(R,R)-阿福特罗酒石酸盐晶型A悬浮于1mL异丙醇和水的混合物中(异丙醇和水比例为1:1)，加热至60～70℃保温10分钟，随后，得到的溶液冷却至约50℃～60℃，此温度下加入3mL乙腈。然后，溶液冷却至室温并搅拌1小时，过滤收集产品，乙腈洗涤，减压条件下(2-3mbar，等于1.5-2.25mmHg)，80℃干燥2小时得到130mg(收率60％)(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D，1H-NMR或TGA分析显示不含溶剂。
实施例20用阿福特罗碱作为起始原料制备(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D
在60℃将含有4.2g(28mmol)L-酒石酸和21mL水的溶液加入到含有9.7g(28mmol)阿福特罗碱的70mL乙醇和105mL乙腈的溶液中。随后，混合物生成酒石酸阿福特罗晶型D并在23℃搅拌1小时。然后，冷却至0～5℃保温1小时，过滤收集产品，输入空气压力下(大气压)，40℃干燥16小时得到12.2g(收率88％)(化学纯度99.9％，含有0.05％降解杂质(R)-1-(3-氨基-4-羟基苯基)-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙醇)灰白色粉末状(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D，含有低于1％的多晶A。1H-NMR(200MHz,d6-DMSO)δ:1.03(d,3H)；2.50-2.67(m,5H)；3.72(s,3H)；3.99(s,2H)；4.65-4.85(m,1H)；6.82-7.15(m,5H)；8.02(s,1H)；8.28(s,1H)；9.60(s,NH).
实施例21以酒石酸阿福特罗多晶A为原料制备(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D和多晶A的混合物
将318.4mg(0.64mmol)(R，R)-阿福特罗酒石酸盐晶型A悬浮于1mL甲醇和水的混合物中(甲醇和水比例为4:1)，加热至60～70℃保温10分钟，随后，得到的溶液冷却至约50℃～60℃，此温度下加入3mL乙腈。然后，溶液冷却至室温并搅拌1小时，过滤收集产品，乙腈洗涤，减压条件下(2-3mbar，等于1.5-2.25mmHg)，80℃干燥2小时得到278.8mg(收率88％)(化学纯度99.65％)(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D和多晶A的混合物，1H-NMR或TGA分析显示不含溶剂。
性质实验
(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D的溶解度
分别称量不同量的(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型A、B、C、D及晶型A与晶型D的混合物，加入0.5mL超纯水。得到的悬浮液在Crystal 16设备中，25℃搅拌1小时，该设备包括能够确定溶质是否完全溶解的浊度检测***。得到的结果显示一个浓度范围，其中，较小的值表示溶质完全溶解时的最高浓度，较大的值表示溶质不完全溶解时的最低浓度。结果总结在表1中。按照准确的方法制备不同的酒石酸阿福特罗多晶，观察颗粒尺寸和结晶度的范围。颗粒尺寸(d50值；即粒径中值)一般为1～100μm。然而，颗粒尺寸和结晶度的变化结果导致了每种多晶显示出不同的溶解度范围，具体如下。
根据美国药典，第24版，晶型A和晶型B是微溶于水，但是，明显的，新晶型D是溶于水的。
表1(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐不同多晶的溶解度测试
(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D和(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐的乙腈溶剂化物的稳定性
上述方法得到的(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D和(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐的乙腈溶剂化物，7、18、30和90天后的稳定性测试在不同温度(T＝5-7℃和室温)条件下进行。小瓶中的样品放置在大气压下，在真空条件下和惰性气氛下。其结果示于表2中并且证明了晶型D是稳定的。
表2(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐晶型D和(R,R)-福莫特罗-L-酒石酸盐的乙腈溶剂化物的稳定性测试
Claims (15)
1.一种酒石酸阿福特罗多晶，称为晶型D，其特征在于，至少具有以下特征之一：
(i)粉末X射线衍射图谱在2θ值约为6.8，13.3，13.6，13.8，14.1，18.2，18.7，20.0±0.2度出峰；或
(ii)DSC热分析图显示一吸热峰起始于约119-120℃，在约129-131℃达到最大值，随后一放热峰在约137-138℃达到最大值；其中，晶型D的DSC热分析谱图在约168-170℃开始还有一吸热峰。
2.如权利要求1所述的酒石酸阿福特罗的晶型D，其特征在于，其粉末X射线衍射图谱中，还包括一个或多个2θ值约为如下的峰：7.4，15.9，25.1和25.8±0.2度。
3.酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物，其特征在于，至少具有以下特征之一：
(i)粉末X射线衍射图谱在2θ值约为6.5，13.7，17.9，18.4，20.3，21.6，24.6和24.8±0.2度出峰；或
(ii)DSC热分析图显示一吸热峰起始于约124-125℃，在约134-136℃达到最大值，随后一放热峰在约140-141℃达到最大值；其中，DSC热分析谱图在约170-172℃开始还有一吸热峰。
4.如权利要求3所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物，其特征在于，其粉末X射线衍射图谱中，还包括一个或多个2θ值约为如下的峰：13.2，16.6，19.2，23.3和25.1±0.2度。
5.如权利要求3或4所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物，其特征在于，其含有乙腈的量为0.2～5％(w/w)，优选1.6～4.1％(w/w)，更优选2～4％(w/w)。
6.如权利要求3～5任一项所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物作为制备如权利要求1或2所述的酒石酸阿福特罗的晶型D的中间体的用途。
7.由酒石酸阿福特罗的其他多晶制备如权利要求3～5任一项所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物的方法，其包括以下步骤：
a)在60～70℃下，将酒石酸阿福特罗与溶剂混合形成混合物，所述的溶剂选自醇、水及其混合物；
b)将步骤(a)得到的混合物冷却至50～55℃；
c)将乙腈加入步骤(b)得到的混合物中直到得到悬浮液；
d)在搅拌条件下，将步骤(c)得到的悬浮液冷却至10～30℃，得到固体；
e)收集步骤(d)得到的晶体，并且在温度为20～45℃、压强为0.75～40mmHg的减压条件下，干燥所述的晶体，或者在输入空气压力下、温度为20～45℃，干燥所述的晶体，得到酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物；
其中，当步骤(a)中所用的溶剂为醇和水的混合物时，醇和水的比例为1:1～1:9。
8.一种如权利要求1或2所述的酒石酸阿福特罗的晶型D的制备方法，其包括：在输入空气压力条件下，或在压强为0.75～40mmHg的减压条件下、温度为50～90℃干燥如权利要求3～5任一项所述的酒石酸阿福特罗的乙腈溶剂化物的晶体。
9.由酒石酸阿福特罗的其他多晶或其他多晶的混合物制备如权利要求1或2所述的酒石酸阿福特罗晶型D的方法，其特征在于其包括以下步骤：
a)在60～70℃下，将酒石酸阿福特罗与溶剂混合形成混合物，所述的溶剂选自醇、水及其混合物；
b)将步骤(a)得到的混合物冷却至50～55℃；
c)将乙腈加入步骤(b)得到的混合物中直到得到悬浮液；
d)在搅拌条件下，将步骤(c)得到的悬浮液冷却至10～30℃，得到固体；
e)收集步骤(d)得到的晶体，并且在温度为50～90℃、压强为0.75～40mmHg的减压条件下，干燥所述的晶体，得到酒石酸阿福特罗晶型D；
其中，当步骤(a)中所用的溶剂为醇和水的混合物时，醇和水的比例为1:1～1:9。
10.由阿福特罗碱制备如权利要求1或2所述的酒石酸阿福特罗晶型D的方法，其特征在于包括以下步骤：
a)在15～60℃下，将阿福特罗碱，与醇或者与醇和乙腈的混合溶剂混合形成混合物；
b)将L-酒石酸的溶液加入步骤(a)得到的混合物中，所述的L-酒石酸的溶液中的溶剂选自醇、水及其混合物；
c)冷却步骤(b)得到的混合物至30～15℃，必要时，搅拌得到固体；
d)进一步冷却步骤(c)得到的混合物至0～10℃；
e)收集步骤(d)得到的晶体，并且在输入空气压力下、温度为30～50℃，干燥所述的晶体，得到酒石酸阿福特罗晶型D。
11.一种酒石酸阿福特罗晶型D和多晶A的混合物。
12.如权利要求11所述的混合物，其特征在于：相对于晶型D和多晶A的总重量，晶型D的重量百分含量至少为30％(w/w)，优选40％～90％(w/w)，更优选50％～80％(w/w)。
13.由酒石酸阿福特罗的其他多晶制备如权利要求11或12所述的酒石酸阿福特罗晶型D和多晶A的混合物的方法，其特征在于包括以下步骤：
a)在60～70℃下，将酒石酸阿福特罗与溶剂混合形成混合物，所述的溶剂为醇和水的混合物；
b)将步骤(a)得到的混合物冷却至50～55℃；
c)将乙腈加入步骤(b)得到的混合物中直到得到悬浮液；
d)在搅拌条件下，将步骤(c)得到的悬浮液冷却至10～30℃，得到固体；
e)收集步骤(d)得到的晶体，并且在温度为50～90℃、压强为0.75～40mmHg的减压条件下，干燥所述的晶体；
其中，步骤(a)所用的醇和水的混合物中，醇和水的比例为大于1:1且最高至5:1。
14.一种药物组合物，其含有如权利要求1、2、11或12任一项所述的酒石酸阿福特罗和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
15.如权利要求1、2、11或12任一项所述的酒石酸阿福特罗在制备支气管扩张剂中的用途。
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