CN104192817B - 利用模板法制备高比表面积介孔羟基磷灰石纳米粒子的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用模板法制备高比表面积介孔羟基磷灰石纳米粒子的方法。所述方法步骤如下：首先将泛酸钙，F123及一定量的均三甲苯混合制备成乳状液，其次将一定pH值的磷酸根溶液滴加到上述溶液中，水浴加热回流反应后，过滤得沉淀，最后将沉淀在马弗炉中煅烧除去模板剂最终得到介孔结构的羟基磷灰石纳米粒子。本发明制备的介孔羟基磷灰石比表面积大，药物负载量大，呈球形纳米状态分布（尺寸＜100nm），孔径分布均匀，作为药物载体能够很好地穿过血管及细胞壁，到达病变细胞，而且整个制备工艺简单，可以大规模的生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种介孔羟基磷灰石纳米粒子的制备方法。
背景技术
羟基磷灰石（Hydroxyapatite，简称HAp），其化学式为Ca10(PO4)6(OH)2，是哺乳动物体内硬组织的主要无机成分，与天然磷灰石矿物结构非常接近，属六方晶系，在人骨中约占77%，齿骨中则高达97%，是脊椎动物骨和齿的主要无机成分。
羟基磷灰石作为天然骨的主要组成成分，具有良好的生物相容性和较高的生物活性，由于其含有人体组织所必需的钙和磷元素，植入体内后，在体液的作用下，钙、磷元素会游离出材料表面，逐渐被机体组织所吸收，并与人体骨骼组织进行化学结合，具有骨引导性，诱导骨细胞生长，最后部分或全部被人体组织吸收和取代，诱导新骨的形成并为其提供支架，是一类可以完全与生物体骨骼牙齿结合的生物陶瓷，是理想的硬组织修复、替换材料。目前已广泛应用于脊椎骨替换、骨缺损的修复中，或与胶原、壳聚糖、丝素蛋白、聚乳酸等复合制备生物骨的材料。
羟基磷灰石的生物降解性，是作为体内药物纳米载体最适合的材料。羟基磷灰石作为药物载体，在药物缓释方面的作用是使血药浓度平稳，避免由于血药浓度过高而引起毒副作用，降低用药频率，提高患者服药的顺应性等。但羟基磷灰石纳米粒子存在比表面积小、药物负载量小的难题。
介孔材料是一类孔径在2~50nm的材料，介孔材料由于具有较大的比表面积和孔容，使其在催化、吸附、止血剂、传感等领域具有广阔的应用潜力。目前应用最多的是介孔硅材料，介孔硅纳米材料的孔径高度有序、比表面积大、并富含羟基活性基团（-OH），已被开发成一种新型的可降解的生物相容性药物载体。但介孔硅因其难降解，降解产物难以吸收，使其应用受到了较大的限制。
介孔羟基磷灰石因其大的比表面积，药物负载量大，同时纳米颗粒因其尺寸足够小，可以在人体的脉管***中自由穿梭，最后可以降解，因而被认为是一种良好的药物的载体。
目前，国内外学者采用水热法制备了多孔羟基磷灰石，采用水热法制备的介孔羟基磷灰石，其表面积较小，孔径分布不均匀。采用十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）为模板剂的模板法制备的介孔羟基磷灰石，制备的纳米粒子呈棒状结构，长度在500nm左右，较大的纳米尺寸分布，不利于作为药物载体。
发明内容
本发明的目的是提供一种孔径分布均匀、比表面积大、生物相容性和生物降解性好的介孔磷灰石纳米粒子的制备方法，该纳米粒子可应用于药物载体，提供了一种制备工艺。
本发明采用模板法制备介孔磷灰石纳米粒子，具体包括以下几个步骤：
一、将1-5gF127和15-30g泛酸钙单水合物溶解在100-300g的去离子水中，强烈搅拌，直至得到清晰乳状液，加入10-30ml的扩孔剂均三甲苯溶液，混合溶液继续搅拌6-12小时。
二、将5.0-15.0gK2HPO4·3H2O溶解在50-150g的去离子水中，用NH3·H2O调解pH至10-14。
三、将步骤二配制的K2HPO4溶液慢慢滴加到步骤一配制的F127-泛酸钙混合溶液中，均匀搅拌，采用水浴回流的方式加热反应体系，控制水浴加热温度为80-100℃，回流时间为24-48h。
四、将上述溶液过滤，取白色沉淀物，真空干燥，控制真空干燥温度为80-150℃，真空干燥时间为12-24小时。
五、将干燥好的白色沉淀进行低温预烧，控制预烧温度为200-300℃，预烧时间为2-6小时。
六、将预烧好的白色沉淀在马弗炉中高温煅烧除去模板剂，得到介孔羟基磷灰石纳米粒子，控制煅烧温度为500-600℃，煅烧时间为6-12小时。
本发明以三嵌段共聚物聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯（F127）为模板剂，同时首次加入了扩孔剂-均三甲苯，以模板法制备了介孔孔径在3-5nm，直径在50-100nm的介孔羟基磷灰石纳米粒子。
本发明具有如下优点：
1、制备的介孔羟基磷灰石比表面积大，药物负载量大，是一种良好的药物载体。
2、制备的羟基磷灰石呈球形纳米状态分布（尺寸＜100nm），孔径分布均匀，作为药物载体能够很好地穿过血管及细胞壁，到达病变细胞。
3、整个制备工艺简单，可以大规模的生产。
附图说明
图1为介孔羟基磷灰石纳米粒子的红外（FTIR）谱图
图2为介孔羟基磷灰石纳米粒子的扫描电镜（SEM）图片；
图3为介孔羟基磷灰石纳米粒子的透射电镜（TEM）图片；
图4为介孔羟基磷灰石纳米粒子的氮吸收/解吸等温曲线；
图5为介孔羟基磷灰石纳米粒子的BJH孔径分布图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的技术方案作进一步的说明，但并不局限于此，凡是对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的保护范围中。
实施例1：
本实施例提供的介孔羟基磷灰石纳米粒子的制备方法是按以下步骤进行的：
一、将2.68gF127和17.67g泛酸钙单水合物共同溶解在100g的去离子水中，强烈搅拌2小时，得到清晰乳状液；将12ml均三甲苯溶液加入到上述混合溶液中，边加边搅拌，滴加完毕后混合溶液继续搅拌6小时。
二、将5.52gK2HPO4·3H2O溶解在66g的去离子水中，搅拌溶解后，用NH3·H2O调解pH至11。
三、用分液漏斗，将0.35mol/L的K2HPO4溶液慢慢滴加到F127-泛酸钙单水合物混合溶液中，均匀搅拌，滴加完毕后将混合溶液水浴加热到90℃，回流24小时。
四、将上述反应后的溶液冷却后抽滤，取白色沉淀物，在100℃下真空干燥15小时。
五、将干燥好的白色沉淀在马弗炉中250℃下预烧2小时。
六、将预烧好的白色沉淀在马弗炉中600℃，煅烧8小时。
图1为介孔羟基磷灰石纳米粒子的红外（FTIR）谱图，从图1中的可以看到，563cm-1and608cm-1为羟基磷灰石中PO4 3-的弯曲振动吸收，1030cm-1为羟基磷灰石中PO4 3-的伸缩振动吸收，3400cm-1为羟基磷灰石中OH-的吸收峰。
图2为介孔羟基磷灰石纳米粒子的扫描电镜（SEM）图片，从图2中的可以看到，纳米粒子呈球形状态，直径约为100nm。
图3为介孔羟基磷灰石纳米粒子的透射电镜（TEM）图片，从图中可以看到介孔结构。
图4为介孔羟基磷灰石纳米粒子的氮吸收/解吸等温曲线，其中为介孔羟基磷灰石纳米粒子的吸附曲线，随着分压点的增加，吸附量逐渐增大，说明其比表面积较大；为羟基磷灰石纳米粒子的吸附曲线，随着分压点的增加，吸附量基本无变化，说明其吸附量较小，从而证明合成了高比表面积的介孔羟基磷灰石纳米粒子。
图5为介孔羟基磷灰石纳米粒子的BJH孔径分布图，介孔孔径在5纳米左右。
实施例2：
本实施例提供的介孔羟基磷灰石纳米粒子的制备方法是按以下步骤进行的：
一、将3.35gF127和22.43g泛酸钙单水合物共同溶解在200g的去离子水中，强烈搅拌3小时，得到清晰乳状液；将16ml均三甲苯溶液加入到上述混合溶液中，边加边搅拌，滴加完毕后混合溶液继续搅拌8小时。
二、将7.13gK2HPO4·3H2O溶解在130g的去离子水中，磁力搅拌溶解后，用NH3·H2O调解pH至13。
三、用分液漏斗，将0.30mol/L的K2HPO4溶液慢慢滴加到F127-泛酸钙单水合物混合溶液中，均匀搅拌，滴加完毕后将混合溶液水浴加热到95℃，回流28小时。
四、将上述反应后的溶液抽滤，得到白色沉淀物，在120℃下干燥18小时。
五、将干燥好的白色沉淀在马弗炉中280℃下预烧3小时。
六、将预烧好的白色沉淀在马弗炉中650℃，煅烧10小时。
实施例3：
本实施例提供的介孔羟基磷灰石纳米粒子的制备方法是按以下步骤进行的：
一、将3.92gF127和26.62g泛酸钙单水合物共同溶解在250g的去离子水中，强烈搅拌4小时，得到清晰乳状液；将22ml均三甲苯溶液加入到上述混合溶液中，边加边搅拌，滴加完毕后混合溶液继续搅拌10小时。
二、将11.26gK2HPO4·3H2O溶解在130g的去离子水中，磁力搅拌溶解后，用NH3·H2O调解pH至12。
三、用分液漏斗，将0.38mol/L的K2HPO4溶液慢慢滴加到F127-泛酸钙单水合物混合溶液中，均匀搅拌，滴加完毕后将混合溶液水浴加热到98℃，回流32小时。
四、将上述反应后的溶液冷却后抽滤，得到白色沉淀物，在150℃下干燥16小时。
五、将干燥好的白色沉淀在马弗炉中300℃下预烧4小时。
六、将预烧好的白色沉淀在马弗炉中680℃，煅烧12小时。
Claims (7)
1.一种利用模板法制备高比表面积介孔羟基磷灰石纳米粒子的方法，其特征在于所述方法步骤如下：
一、将1-5gF127和15-30g泛酸钙单水合物溶解在100-300g的去离子水中，强烈搅拌，直至得到清晰乳状液，加入10-30ml的扩孔剂，混合溶液继续搅拌6-12小时，所述扩孔剂为均三甲苯；
二、将5.0-15.0gK2HPO4·3H2O溶解在50-150g的去离子水中，调解pH至10-14；
三、将步骤二配制的K2HPO4溶液慢慢滴加到步骤一配制的F127-泛酸钙混合溶液中，均匀搅拌，采用水浴回流的方式加热反应体系；
四、将上述溶液过滤，取白色沉淀物，真空干燥；
五、将干燥好的白色沉淀进行低温预烧；
六、将预烧好的白色沉淀在马弗炉中高温煅烧除去模板剂，得到介孔羟基磷灰石纳米粒子。
2.根据权利要求1所述的利用模板法制备高比表面积介孔羟基磷灰石纳米粒子的方法，其特征在于所述步骤二中，用NH3·H2O调解pH至10-14。
3.根据权利要求1所述的利用模板法制备高比表面积介孔羟基磷灰石纳米粒子的方法，其特征在于所述步骤三中，水浴加热温度为80-100℃，回流时间为24-48h。
4.根据权利要求1所述的利用模板法制备高比表面积介孔羟基磷灰石纳米粒子的方法，其特征在于所述步骤四中，真空干燥温度为80-150℃，真空干燥时间为12-24小时。
5.根据权利要求1所述的利用模板法制备高比表面积介孔羟基磷灰石纳米粒子的方法，其特征在于所述步骤五中，预烧温度为200-300℃，预烧时间为2-6小时。
6.根据权利要求1所述的利用模板法制备高比表面积介孔羟基磷灰石纳米粒子的方法，其特征在于所述步骤六中，煅烧温度为500-600℃，煅烧时间为6-12小时。
7.根据权利要求1所述的利用模板法制备高比表面积介孔羟基磷灰石纳米粒子的方法，其特征在于所述介孔羟基磷灰石纳米粒子的介孔孔径为3-5nm，直径为50-100nm。
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