CN104189047A - 一种用于预防和治疗心肌缺血的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于预防和治疗心肌缺血的药物组合物,由以下重量配比的原料组成:丹参素250份、红花黄色素20份、葛根素80份、甘草甜素150份。发明人研究发现本发明组合物对心肌缺血具有明显预防和治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于预防和治疗心肌缺血的药物组合物。
背景技术
心肌缺血是指心脏的血液灌注减少,导致心脏的供氧减少,心肌能量代谢不正常,不能支持心脏正常工作的一种病理状态。随着人民生活水平的提高,目前心肌缺血在我国的患病率呈逐年上升的趋势。心肌缺血是中老年人的常见病和多发病。
该病临床表现主要为:1.劳累或精神紧张时出现胸骨后或心前区闷痛,或紧缩样疼痛,并向左肩、左上臂放射,持续3~5分钟,休息后自行缓解者,时伴有大汗。2.体力活动时出现胸闷、心悸、气短,休息时自行缓解者。3.出现与运动有关的咽喉痛及烧灼感、紧缩感,牙痛等。4.饱餐、寒冷、饮酒后出现胸痛、胸闷者。5.夜晚睡眠枕头低时,感到胸闷憋气,需要高枕卧位方感舒适者;熟睡、或白天平卧时突然胸痛、心悸、呼吸困难,需立即坐起或站立方能缓解者。6.性生活或用力排便时出现心慌、胸闷、气急或胸痛不适。7.突发的心动过缓、血压降低或晕厥者。
治疗原则:由于心肌缺血有发生心肌梗塞和猝死的危险,因此发现心肌缺血时,要及早治疗。积极预防动脉粥样硬化的发生,如已发生,应积极治疗,防治病变发展并争取逆转。已发生并发症者,应及时治疗,防治恶化,延长患者寿命。
目前常用的预防药物:冠心病的一级预防的药物包括阿司匹林、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、他汀类调血脂药和血管紧张素转换酶抑制剂。目前常用的治疗药物:(1)抗血小板药物防治血栓形成,预防冠状动脉和脑动脉血栓栓塞,如阿司匹林、氯吡格雷。(2)β-受体阻断剂减慢心率减少心肌的秏氧,预防猝死,如美托洛尔或其缓释片。(3)钙离子拮抗剂。(4)他汀类药物降低血浆中的胆固醇,稳定动脉斑块,防止斑块脱落形成血栓,如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等(5)RAS***阻断剂可预防心室重构,改善心功能,如贝那普利和缬沙坦等。(6)硝酸酯类药物扩张冠状动脉,增加心肌供血,如单硝酸异山梨脂。(7)溶栓药物溶解急性形成的血栓,用于急性心肌梗死。
可以看出目前对于心肌缺血的预防和治疗,常用药物基本都是西药成分,这些药物要么为国外制药企业所垄断,进口药品价格昂贵,要么竞争过于激烈,市场已经没有盈利空间。其实一直以来传统中医药在治疗心脑血管疾病方面颇具优势,但是由于中药材成分的复杂性,使得传统中药不能为主流市场所认可。因而开发符合市场需求的预防和治疗心肌缺血的药物,占领心脑血管新药市场,势在必行。
本发明所涉及原料现状如下:
丹参素是中药唇形科植物丹参( Salviamiltiorriza Bunge) 的主要水溶性成分,化学名称为D-(+)β-(3 ,4-二羟基苯基) 乳酸。丹参素具有缩小心肌梗死范围和减轻病程的作用,同时对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用。丹参素抑制细胞内源性胆固醇的合成,还具有抗脂质蛋白氧化作用,降低血胆固醇,因此具有保护血管屏障,防止脂质沉积及动脉粥样硬化(AS)作用。严常开等研究丹参素的活血化瘀作用,发现丹参素能明显抑制由ADP诱导的大鼠血小板体外聚集活性,延长电刺激大鼠颈总动脉后血栓形成时间,明显降低血瘀大鼠低、中、高切变率的全血黏度,血液黏度,红细胞压积,卡松屈服应力,红细胞电泳时间以及红细胞聚集指数。
红花黄色素是从红花的花瓣中提取出的天然黄色素,为查耳酮类化合物。红花黄色素是中国批准允许使用的食用天然色素,已列入GB2760-1996中,为国家级新药。动物实验研究表明,红花黄色素具有非常显著地抑制ADP诱导的家兔血小板聚集作用,红花黄色素通过抑制血小板激活因子(PAF) 所致的血小板Ca2+内流,而使血小板活化受到抑制,抑制其聚集、释放反应及细胞内游离钙含量的增加,起到保护心血管的作用,其作用与PAF受体拮抗剂银杏总内酷的作用相似。食品红花黄色素可抑制PAF所致的血小板聚集及血小板内游离钙浓度增加,其机制是红花黄色素可能通过抑制PAF所致血小板钙内流而使血小板活化受到抑制,起到保护心脑血管的作用。
葛根素 (puerarin)属黄酮苷类,化学结构为8-D-吡喃葡萄糖-4,7-二羟基异酮苷,有β肾上腺素受体阻滞作用,可增强心肌收缩力, 扩张血管,保护心肌细胞,毒性小、安全范围广。目前葛根素在临床上已被广泛应用于心脑血管***疾病,对高血压、冠心病心绞痛、急性心肌梗死、多种心律失常、胰岛素抵抗及高血脂等均有一定疗效。
甘草甜素,甘草甜素又叫甘草酸、甘草皂苷、强力宁,分子式:C42H62O16 。药理研究表明该品可促进胆色素代谢,降低转氨酶,同时具有抗炎、抗过敏及保护膜结构等作用。临床多用于急、慢性肝炎、肝中毒及早期肝硬化。口服:每次150mg,每日2次。
发明内容
本发明旨在提供一种用于预防和治疗心肌缺血的药物组合物,通过筛选合适的原料药及其配比,达到安全有效预防和治疗心肌缺血的目的。
为了达到上述目的,本发明采用以下技术方案:
一种用于预防和治疗心肌缺血的药物组合物,其特征在于,由以下重量配比的原料组成:丹参素250份、红花黄色素20份、葛根素80份、甘草甜素150份。
发明人通过药理学研究证实本发明药物可显著减小心肌缺血范围,降低乳酸脱氢酶的活性,明显延长凝血时间,对ADP诱导的血小板聚集也有较强的抑制作用且呈剂量依赖关系。
下面结合药理实验数据说明本发明的有益效果:
1、材料
1.1药品与试剂:丹参素,由西安飞达三生物技术有限公司提供,含量≥98%,批号 110604。红花黄色素,浙江永宁药业股份有限公司生产,含量≥98%,批号120809。葛根素,由西安飞达三生物技术有限公司提供,含量≥98%,批号090604。甘草甜素,武汉万荣科技发展有限公司生产,含量≥98%,批号120506。阿司匹林,青岛黄海制药有限责任公司生产,批号 12012141。二磷酸腺苷(ADP) 上海蓝季科技发展有限公司,批号101101。枸橼酸钠,北京益利精细化学品有限公司,批号 111211。盐酸***, 石家庄三九讯利药业有限公司生产, 批号050711。
1.2仪器: LBY-NJ血液凝聚仪 北京普利生精密仪器研究中心。DL-4000B离心机 上海安亭科学仪器厂。TDL-40B型离心机:上海安亭仪器厂生产。Synexgy HT型酶标仪:Bio-TEK公司生产。DS-671 电子天平:上海寿冈电子有限公司制造。XW-80A漩涡混合器 :上海精科实业有限公司。
1.3实验动物: Sprague–Dawley大鼠,♂;昆明小鼠,♂,体重20±2 g,由山东绿叶制药公司动物中心提供。
1.4实验药物 将丹参素、红花黄色素、葛根素、甘草甜素按照(250:20:80:150)的比例混合均匀,用羧甲基纤维素钠(CMC-Na)分别配置成2.5,5.0,10mg/mL的低中高三个浓度,大鼠和小鼠的按照每100g体重给予1mL药液给药,给药剂量分别为25、50、100mg/kg。
、方法
2.1实验药物对元对大鼠急性心肌缺血的影响
大鼠按体重随机分为6组, 分别为假手术组, 模型组,实验药物组(25、50、100mg/kg), ***组。冠状动脉结扎制备心肌缺血模型。大鼠以水合氯醛麻醉(300mg/kg), 仰位固定, 沿左锁骨中线纵行切开皮肤约2 cm , 在第四、五肋间钝性分离肌层, 于心跳搏动最明显处, 断裂肋骨开胸,剪开心包,暴露心脏,将心脏挤出胸腔,用左手中指以中等力度顶心脏靠脊柱侧根部使左心耳根部下方暴露清晰,于肺动脉圆锥与左心耳之间、左心耳根部斜下方2~3 mm 处快速穿线结扎冠状动脉左前降支, 结扎后心脏迅速归位, 挤压肋骨排出空气, 迅速关闭胸腔, 假手术组只穿线不结扎。假手术组、模型组灌胃给予0.5% CMCNa溶液, 1mL/100 g; 实验药物组分别灌胃给予25、50、100 mg/kg药物混悬液; ***组灌胃给予5 mg/kg***, 各组均连续给药3d, 末次给药后2 h 按上述方法造模, 术后24 h, 腹主动脉取血, 离心取血清, 进行酶学指标的检测, 取血后迅速取出心脏, 用冰生理盐水洗净, 除去大血管、***, 滤纸吸干。沿***切除心房, 留下心室, 顺房室沟从心尖到心基部平行将大鼠的心室切成约0.1 cm 厚的心肌片, 用0.5% 硝基四氮唑蓝(NBT) 溶液37 ℃染色3~5 min, 称定未染色的梗死心肌质量, 计算梗死心肌占全心质量的比率。心肌梗塞范围=(梗塞区心肌重量/全心重量)×100%。
2.2实验药物对小鼠凝血时间的影响
小鼠按体重随机分为空白对照组,阿司匹林组,实验组(25、50、100mg/kg)。空白对照组给予0.5% CMCNa溶液、阿司匹林组给予6.25 mg/kg的阿司匹林,实验组分别给予25、50、100 mg/kg的药液。灌胃给药后2h,自小鼠眼眶静脉丛取血,于载玻片两端各滴1滴血,血底直径约5mm ,随即用秒表记时,每隔30 s用洁净大头针自血滴边缘向中央轻轻挑动一次,并观察有无血丝挑起,至有血丝时止,记录凝血时间。
2.2 实验药物对大鼠血小板聚集功能的影响
2.2.1量效关系
取Sprague–Dawley大鼠50只, 雄性,体重(200-250)g,随机分为5组:空白对照组、阿司匹林组(50mg/kg)、实验组(25、50、100mg/kg),空白对照组给予0.5% CMCNa溶液(10ml/kg),各组灌胃给药,于给药后2h,以3%戊巴比妥钠分别麻醉大鼠(30mg/k),经腹主动脉采血,以3.8%枸橼酸钠溶液抗凝(血:抗凝剂=9:1),800r/min 离心5min,分离富血小板血浆(PRP),剩余部分再以3000r/min离心15min,分离贫血小板血浆(PPP),按比浊法,以ADP(2μmol/l)为诱导剂,用LBY-NJ血液凝聚仪测定5min后血小板聚集率,并计算血小板聚集抑制率=(空白对照管血小板聚集%-给药管聚集%)×100%/空白对照管血小板聚集%。
2.2.2时效关系
50只雄性Sprague–Dawley大鼠,体重(200-250)g,随机分为5组:空白对照组、阿司匹林组、实验组(7d,3d,2h),空白对照组给予0.5% CMCNa溶液(10ml/kg),阿司匹林组给予阿司匹林药液50mg/kg,连续3天;实验组给予50mg/kg的药液,分为3组,分别连续给药7天、3天及1天,灌胃给药,每天一次,末次给药后2h,同上述方法,测得血小板聚集率,并计算血小板聚集抑制率。
2.3 实验药物对大鼠血液流变学的影响
另选30只雄性Sprague-Dawley大鼠,体重(300~350)g,随机分为3组:空白对照组、阿司匹林组、实验药物组,空白对照组给予0.5% CMCNa溶液(10ml/kg),阿司匹林组给予阿司匹林药液50mg/kg,实验组给予50mg/kg药液,灌胃给药,于给药后2h,收集血液,取约5ml血肝素抗凝进行血液流变学检查,分别测定低、中、高切率的全血粘度、血沉、红细胞压积、红细胞变形指数及红细胞电泳时间等指标。
2.4 数据处理:数据用均数±标准差(`x ±s ) 表示, 数据间显著性差异用t 检验作统计学处理。
3、 结果
3.1实验药物对心肌缺血大鼠心肌梗塞范围的影响
大鼠冠状动脉左前降支结扎24 h后,模型组梗死区约占全心重35.8%左右;***组梗死区约占全心重16.3%左右;实验药物各剂量组缺血区约占全心重分别为17.52%、14.89%、12.28%左右。***组与缺血模型组比较,梗死区占全心重比减少了43.2% (P<0.05); 实验药物 25、50、100 mg/kg各剂量组与缺血模型组比较,梗死区占全心重比分别减少了38.84%、48.02%、57.13 % (P<0.01 ),上述结果说明,实验药物可以缩小冠状动脉左前降支结扎后心肌缺血梗死面积,显著减小心肌缺血范围,明显降低乳酸脱氢酶(LDH)的活性,并显示出一定的量效关系。(表1)
表1. 实验药物对大鼠心肌梗死范围及血清LDH活性的影响(`x±s,n=10)
组别 | 剂量 (mg/kg) | 梗死区/心脏(%) | LDH活性(U/L) |
假手术组 | 0 | 4098.5±398.6 | |
模型组 | 28.65±3.25DDD | 5933.2±403.5DD | |
***组 | 5 | 16.28±2.98** | 4836.9±473.2** |
实验药物组 | 25 | 17.52±0.95** | 4533.2±406.9** |
50 | 14.89±1.01** | 4328.3±447.6** | |
100 | 12.28±1.43** | 4198.5±398.2** |
与假手术组比较:DDP<0.01 , DDD P<0.001;与模型组比较: **P<0.01 , *** P<0.001
3.2 实验药物对凝血时间的影响
用玻片法测定小鼠凝血时间的实验结果显示,阳性对照药阿司匹林可显著延长小鼠的凝血时间,实验低中剂量组都能使凝血时间延长,与空白对照组比较差异有显著性,但高剂量组作用不明显(表2)。
表2.实验药物对小鼠凝血时间的影响(` x±s,n=10)
与空白对照组比较: ** P<0.01 ***P<0.001
3.2 实验药物对血小板聚集功能的影响
实验结果显示,阿司匹林可明显抑制体内血小板聚集,实验药物低中高剂量组对血小板聚集均有一定的作用,且存在剂量效应关系(表3),给予50mg/kg实验药物2h后,即可抑制血小板的聚集,与连续给药3天、7天相比对血小板的抑制作用无显著差异。(见表4)。
表3. 不同剂量实验药物对血小板聚集的影响(`x±s ,n=10)
与空白对照组比较:* P<0.05 **P<0.01
表4 不同给药时间实验药物对血小板聚集的影响(`x±s,n=10 )
与空白对照组比较:*P<0.05, **P<0.01。
3.3 实验药物对血液流变学的影响
与空白对照组相比,实验组能明显改善血液流变学指标, 低、中、高切率的全血粘度、血沉、红细胞压积、红细胞变形指数及红细胞电泳时间均明显降低(见表5)。
表5 实验药物对血液流变学指标的影响(`x±s,n=10 )
*P<0.05, **P<0.01 *** P<0.001与空白对照组比较。
具体实施方式
为了更好地理解和实施本发明,下面结合具体实施例进一步说明本发明。
实施例1
称取:丹参素250mg、红花黄色素20mg、葛根素80mg、甘草甜素150mg,混合均匀,装入胶囊壳,即可制得适合正常成年人一天剂量的胶囊剂,本药物能够用于预防和治疗心肌缺血。
下面结合小规模临床实验来具体说明本发明:
1、资料与方法
1.1 病例选择:2011年12月到2014年1月期间,发明人共收集中老年心肌缺血患者25例,均来自高血压病普查和老年人健康体检,其中男15例,女10例;年龄最大72岁,最小45岁,平均64岁。其中伴有心律失常6例,心绞痛型4例,陈旧性心肌梗死1例;合并高血脂14例。排除严重心力衰竭、有脑卒中史以及未按规定用药的患者。
1.2 诊断依据:心电图有T波sT-T波改变者,T波低于R波的1/10,ST段下移>0.05 mV。
1.3 疗效判断:
显效:心电图T波或sT-T波恢复正常;临床症状基本消失。有效:心电图T波或sT—T波有所改善,但未达到正常,临床症状明显改善。无效:心电图及临床症状改善不明显或无改善。
1.4 给药方法:患者口服本发明按照实施例1制得的胶囊,每日3次,疗程4周。询问并观察记录治疗前后及治疗过程中患者临床症状改变和心电图变化。
2、结果
受试患者一周内胸痛和气喘症状最先改善;用药两周胸闷、乏力症状改善;用药三周后心电图有所变化,心慌症状减轻,头昏、倦怠出现改观,到用药四周心电图改善明显,之后受测人群基本处于稳定状态之中。 (统计结果见表6)。
表6 中老年心肌缺血患者治疗前后症状与心电图改善情况
n | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 |
25 | 8 | 16 | 1 | 96% |
Claims (1)
1.一种用于预防和治疗心肌缺血的药物组合物,其特征在于,由以下重量配比的原料组成:丹参素250份、红花黄色素20份、葛根素80份、甘草甜素150份。
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Country Status (1)
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---|---|
CN (1) | CN104189047A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105616439A (zh) * | 2016-03-11 | 2016-06-01 | 王巧玲 | 一种治疗酒精性心肌病的胶囊剂及其制备方法 |
CN108743654A (zh) * | 2018-08-03 | 2018-11-06 | 哈尔滨医科大学 | 一种用于治疗缺血性心脏病的中药组合物及其制备方法和应用 |
CN116492359A (zh) * | 2023-04-12 | 2023-07-28 | 南方医科大学珠江医院 | 一种含糖基化葛根素的组合物及其制备方法和应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1334121A (zh) * | 2001-08-31 | 2002-02-06 | 石家庄以岭药业有限公司 | 一种通心络药物组合物及应用 |
CN103784503A (zh) * | 2012-10-30 | 2014-05-14 | 上海圣赐康生物医药科技有限公司 | 一种抗心脑血管病的中药配方及其软胶囊剂的制备方法 |
-
2014
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1334121A (zh) * | 2001-08-31 | 2002-02-06 | 石家庄以岭药业有限公司 | 一种通心络药物组合物及应用 |
CN103784503A (zh) * | 2012-10-30 | 2014-05-14 | 上海圣赐康生物医药科技有限公司 | 一种抗心脑血管病的中药配方及其软胶囊剂的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
章常华等: "抗心肌缺血天然产物研究进展", 《中药材》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105616439A (zh) * | 2016-03-11 | 2016-06-01 | 王巧玲 | 一种治疗酒精性心肌病的胶囊剂及其制备方法 |
CN108743654A (zh) * | 2018-08-03 | 2018-11-06 | 哈尔滨医科大学 | 一种用于治疗缺血性心脏病的中药组合物及其制备方法和应用 |
CN108743654B (zh) * | 2018-08-03 | 2021-04-27 | 哈尔滨医科大学 | 一种用于治疗缺血性心脏病的中药组合物及其制备方法和应用 |
CN116492359A (zh) * | 2023-04-12 | 2023-07-28 | 南方医科大学珠江医院 | 一种含糖基化葛根素的组合物及其制备方法和应用 |
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