CN104098483A - 一种4-甲氧基-n,n-二甲基-1-萘甲酰胺制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是提供一种4-甲氧基-N,N-二甲基-1-萘甲酰胺的制备方法（也可以通过它的水解反应方便地制备出4-甲氧基-1-萘甲酸）。该制备方法使用价格相对便宜1-甲氧基萘（Ⅰ）为原料，在无水三氯化铝的催化下与N，N-二甲胺基甲酰氯反应，后处理制备的产物（Ⅱ），是一种生产成本低且操作简单、安全，具有工业生产价值的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种化工中间体4-甲氧基-N,N-二甲基-1-萘甲酰胺的制备方法。
背景技术
4-甲氧基-N,N-二甲基-1-萘甲酰胺是一种重要的化工医药中间体，它还可以通过水解反应方便地制备出4-甲氧基-1-萘甲酸。
文献PCT Int.Appl.,2010005783,14Jan 2010；PCT Int.Appl.,2005115986,08 Dec 2005及Journal of Medicinal Chemistry,48(17),5580-5588;2005均报道以4-甲氧基-1-萘甲酸作为中间体可制备心脑血管方面的药物。Malamas,Michael S等人在U.S.Pat.Appl.Publ.,20030171412中报道，4-甲氧基-1-萘甲酸可用于制备萘基苯并恶唑和萘基苯并异恶唑类***。
关于4-甲氧基-N,N-二甲基-1-萘甲酰胺的合成，未见文献报道。按照经典的合成方法往往是先制备出4-甲氧基-1-萘甲酸，然后，经过酯化反应（或者酰氯化反应），再通入二甲胺进行胺化而得到4-甲氧基-N,N-二甲基-1-萘甲酰胺产品。
而4-甲氧基-1-萘甲酸的合成，文献报道主要的合成方法有氧化法、4-卤代-1-萘甲醚格氏法两种。
其中氧化法主要采用双氧水、亚氯酸钠、可变价金属盐中的一种或几种对萘环上的醛基、乙酰基或亚甲基进行氧化。氧化法收率较高，但存在原料价格较高、危险性相对较大的问题。如文献（1）Tetrahedron Letters,42(20),3407-3410;2001，以4-甲氧基-1-萘甲醛为原料，在叔丁醇与水的混合溶剂中，在亚氯酸钠、磷酸二氢钠及2-甲基-2-正丁烯的作用下，反应生成4-甲氧基-1-萘甲酸，收率达96%；文献（2）JPCT Int.Appl.,2001058845,16Aug 2001中报道，4-乙酰基-1-萘甲醚在乙酸溶剂中，在硝酸钴、二价硝酸锰及氧气的作用下反应得到4-甲氧基-1-萘甲酸，收率也较高，但反应原料价格贵，放大生产难度较大。
4-卤代-1-萘甲醚格式制备4-甲氧基-1-萘甲酸的方法，文献（3）Journal of MedicinalChemistry,48(17),5580-5588;2005报道，以4-溴-1-萘甲醚为原料，在四氢呋喃及正己烷的混合溶剂中，在正丁基锂作用下，-78℃下通干燥的二氧化碳气体，酸化得到4-甲氧基-1-萘甲酸，收率能达100%，但原料价格昂贵，反应过程要求严格无水，操作难度大，温度-78℃条件极其苛刻，放大生产的难度也较大。
发明内容
本发明是提供一种4-甲氧基-N,N-二甲基-1-萘甲酰胺的制备方法（也可以通过它的水解反应方便地制备出4-甲氧基-1-萘甲酸，所以，也可以把它视为是制备4-甲氧基-1-萘甲酸的新方法）。该制备方法使用价格相对便宜1-甲氧基萘（Ⅰ）为原料，在无水三氯化铝的催化下与N，N-二甲胺基甲酰氯反应，后处理制备的产物（Ⅱ），是一种生产成本低且操作简单、安全，具有工业生产价值的制备方法。
本发明制备目的产物（Ⅱ）的方法以1-甲氧基萘（Ⅰ）为原料，具体工艺包括以下步骤：
（1）反应瓶中加入1-甲氧基萘、反应溶剂，5℃下搅拌加入路易斯酸，滴加N，N-二甲胺基甲酰氯。在指定温度下保温反应10～20h,至1-甲氧基萘不再减少时停止；
（2）反应液加入10%盐酸中，后处理结束，有机相脱溶，加碳酸二甲酯溶解，降温到0℃，搅拌3h，结晶过滤得到4-甲氧基-N,N-二甲基-1-萘甲酰胺。即结构Ⅱ化合物。
上述步骤（1）中的反应溶剂为氯苯。
上述步骤（1）中溶剂用量为1-甲氧基萘质量的3～7倍。
上述步骤（1）中的路易斯酸为无水三氯化铝。
上述步骤（1）中所说的无水三氯化铝摩尔量为1-甲氧基萘摩尔量的1～1.5倍。
上述步骤（1）中所说的N，N-二甲胺基甲酰氯的用量为1-甲氧基萘摩尔量的1～1.5倍。
上述步骤（1）中所说的保温温度范围为：30～50℃。
上述步骤（2）中碳酸二甲酯的用量为1-甲氧基萘质量的3～5倍。
本发明人在研究中发现，使用1-甲氧基萘（Ⅰ）和N，N-二甲胺基甲酰氯为原料，以无水三氯化铝作催化剂，反应结束，进行水解，脱溶，结晶得到目的产物（Ⅱ），反应的稳定性好，收率可以稳定在90.0～95.0%的范围。
本发明的突出特点是：（1）使用了1-甲氧基萘和N，N-二甲胺基甲酰氯为原料，以无水三氯化铝作催化剂，反应安全性、稳定性高，反应收率较高，成本低；（2）操作简单，易于工业化实施。
具体实施方式
实施例1
在反应瓶中，加入158.2g（1.0mol）1-甲氧基萘、氯苯800g，降温到5℃，搅拌下加入无水三氯化铝183.0g，滴加N，N-二甲胺基甲酰氯135.5g。30～50℃保温反应20h，反应结束，用10%盐酸进行处理，所得有机相用300ml水洗涤两次，有机相蒸干溶剂，脱溶物用500.0g碳酸二甲酯溶解，后降温到0℃搅拌3h结晶，抽滤得固体，干燥称重为216.0g，HPLC含量：99.0%，收率94.2%。1HNMR（CDCl3，400MHz）表征：δ2.82（s，3H,N-CH3），δ3.23（s，3H,N-CH3），δ4.01（s，3H,-OCH3），δ6.79～6.81（d，1H,萘环-H），δ7.34～7.36（d，1H,萘环-H），δ7.45～7.53（t，2H,萘环-H），δ7.75～7.77（d，1H,萘环-H），δ8.28～8.30（d，1H,萘环-H）。
实施例2
在反应瓶中，加入158.2g（1.0mol）1-甲氧基萘、氯苯550g，降温到5℃，搅拌下加入无水三氯化铝170.0g，滴加N，N-二甲胺基甲酰氯126.5g。30～50℃保温反应15h，反应结束，用10%盐酸进行处理，所得有机相用300ml水洗涤两次，有机相蒸干溶剂，脱溶物用550.0g碳酸二甲酯溶解，后降温到0℃搅拌3h结晶，抽滤得固体，干燥称重为214.4g，HPLC含量：98.6%，收率93.5%。1HNMR（CDCl3，400MHz）表征：δ2.82（s，3H,N-CH3），δ3.23（s，3H,N-CH3），δ4.01（s，3H,-OCH3），δ6.79～6.81（d，1H,萘环-H），δ7.34～7.36（d，1H,萘环-H），δ7.45～7.53（t，2H,萘环-H），δ7.75～7.77（d，1H,萘环-H），δ8.28～8.30（d，1H,萘环-H）。
实施例3
在反应瓶中，加入158.2g（1.0mol）1-甲氧基萘、氯苯600g，降温到5℃，搅拌下加入无水三氯化铝160.0g，滴加N，N-二甲胺基甲酰氯120.0g。30～50℃保温反应15h，反应结束，用10%盐酸进行处理，所得有机相用300ml水洗涤两次，有机相蒸干溶剂，脱溶物用650.0g碳酸二甲酯溶解，后降温到0℃搅拌3h结晶，抽滤得固体，干燥称重为209.3g，HPLC含量：98.7%，收率91.3%。1HNMR（CDCl3，400MHz）表征：δ2.82（s，3H,N-CH3），δ3.23（s，3H,N-CH3），δ4.01（s，3H,-OCH3），δ6.79～6.81（d，1H,萘环-H），δ7.34～7.36（d，1H,萘环-H），δ7.45～7.53（t，2H,萘环-H），δ7.75～7.77（d，1H,萘环-H），δ8.28～8.30（d，1H,萘环-H）。
实施例4
在反应瓶中，加入158.2g（1.0mol）1-甲氧基萘、氯苯500g，降温到5℃，搅拌下加入无水三氯化铝150.5g，滴加N，N-二甲胺基甲酰氯107.5g。30～50℃保温反应10h，反应结束，用10%盐酸进行处理，所得有机相用300ml水洗涤两次，有机相蒸干溶剂，脱溶物用700.0g碳酸二甲酯溶解，后降温到0℃搅拌3h结晶，抽滤得固体，干燥称重为207.7g，HPLC含量：98.2%，收率90.6%。1HNMR（CDCl3，400MHz）表征：δ2.82（s，3H,N-CH3），δ3.23（s，3H,N-CH3），δ4.01（s，3H,-OCH3），δ6.79～6.81（d，1H,萘环-H），δ7.34～7.36（d，1H,萘环-H），δ7.45～7.53（t，2H,萘环-H），δ7.75～7.77（d，1H,萘环-H），δ8.28～8.30（d，1H,萘环-H）。
实施例5
在反应瓶中，加入229.3g（1.0mol）4-甲氧基-N,N-二甲基-1-萘甲酰胺、10%氢氧化钠溶液450.0g，搅拌加热到80℃，80～85℃保温反应3h，降到室温，加30%盐酸中和到pH等于4～5，抽滤得4-甲氧基-1-萘甲酸固体，固体水洗，干燥称重为182.0g，HPLC含量：98.5%，收率90.0%。1HNMR（CDCl3，400MHz）表征：δ3.81（s，3H,OCH3），δ6.73（d，1H,萘环-H），δ7.50（q，1H,萘环-H），δ7.62（q，1H,萘环-H），δ8.31（d，1H,萘环-H），δ8.42（d，1H,萘环-H），δ9.15（d，1H,萘环-H），δ11.3（s，1H,COOH）。
Claims (6)
1.4-甲氧基-N,N-二甲基-1-萘甲酰胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
反应瓶中加入1-甲氧基萘、反应溶剂，降温到5℃，搅拌加入路易斯酸，滴加N，N-二甲胺基甲酰氯，在指定温度下保温反应10～20h,至1-甲氧基萘不再减少时停止；
反应液加入盐酸处理，有机相脱溶，加碳酸二甲酯溶解，降温到0℃，结晶过滤得到4-甲氧基-N,N-二甲基-1-萘甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中反应溶剂为氯苯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中路易斯酸为无水三氯化铝。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：其中无水三氯化铝摩尔量为1-甲氧基萘摩尔量的1～1.5倍。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：N，N-二甲胺基甲酰氯用量为1-甲氧基萘摩尔量的1～1.5倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中指定温度下保温反应的温度范围为：30～50℃。
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