CN104095871A - 一种含盐酸林可霉素与硫酸大观霉素的兽用注射液 - Google Patents

Abstract

本发明属于兽用抗生素药物领域，具体涉及一种含盐酸林可霉素与硫酸大观霉素的兽用注射液及其制备方法，及其在家禽、猪、犬、猫、牛上的应用。本发明所述的兽用注射液，包括以下成分：(a)盐酸林可霉素原料药3-10％(W/V)；(b)硫酸大观霉素8-20％(W/V)；(c)多元醇8-20％(W/V)；(d)增溶剂0.1-0.5％(W/V)；(e)防腐剂0.05-0.50％(W/V)；(f)抗氧化剂0.1-1％(W/V)；(g)稳定剂0.2-0.6％(W/V)；(h)余量为水。

Description

一种含盐酸林可霉素与硫酸大观霉素的兽用注射液

技术领域

本发明属于兽用抗生素药物的复方制备方法及应用的技术领域，具体涉及一种含盐酸林可霉素与硫酸大观霉素的兽用注射液及其制备方法，及其在家禽、猪、犬、猫、牛上的应用。

技术背景

盐酸林可霉素为窄谱抗生素，作用与红霉素相似，对革兰阳性球菌有较好作用，特别对厌气菌、金葡菌及肺炎球菌有高效。其可进入骨组织中，和骨有特殊亲和力，故特别适用于厌气菌引起的感染及金葡菌性骨髓炎。

硫酸大观霉素对革兰氏阳性菌及阴性菌均有较强的抑制能力,对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌、普通变形杆菌、肺炎杆菌等以及支原体微浆菌和某些孤菌均有效。在兽医临床上，盐酸林克霉素与硫酸大观霉素均可应用于家禽、、猪、犬、猫、牛等的细菌感染，具有较好的治疗效果。

放线杆菌属，巴氏杆菌属，猪副嗜血杆菌，大肠杆菌，沙门氏菌属，空肠弯曲菌属，梭杆菌属，梭状芽孢杆菌等是引起家禽、牛、猪、犬、猫等疾病的常见病原菌，目前兽医临床往往出现一种或多种均的混合感染，给养殖业造成了巨大的经济损失，盐酸林克霉素与硫酸大观霉素可以应用于上述细菌的感染。

复方制剂的研制，对于防治细菌综合性感染具有重要的意义，可减少抗生素的，降低细菌耐药性的产生，保障人类食品安全。目前，盐酸林克霉素与硫酸大观霉素复方制剂主要为预混剂、可溶性粉等，这两种剂型的给药剂量一般较注射液大，而且在日常应用中容易造成加大剂量使用，造成抗生素的滥用。注射剂是兽医临床上使用较为常见的剂型，具有吸收迅速、生物利用度高、给药剂量小的优点。因此，将盐酸林克霉素与硫酸大观霉素制备成注射液，可有效结合两种药物的抗菌作用，提高在兽医临床上的使用范围，起到全身治疗的目的。

中国专利CN101991594A公开了一种含盐酸林可霉素与硫酸大观霉素的注射液制备方法，其组成为盐酸林克霉素3％-7％，硫酸大观霉素为8％-12％，稳定剂山梨醇为3％-7％,其余为注射用水。中国专利CN101829082A公开了一种含盐酸林可霉素、盐酸大观霉素注射液的制备方法，该方法将盐酸大观霉素用环糊精进行包合，制备包合物，再与盐酸林可霉素制备成复方注射液。

但由于上述文献中使用的注射用溶剂均为水，而盐酸林可霉素与硫酸大观霉素在水中不稳定，注射时有一定的刺激性，同时不具有缓释作用，导致注射量大而且频繁。

本发明提供一种新的盐酸林可霉素与硫酸大观霉素复方注射液，特别提供一种利用混合溶剂，将盐酸林可霉素与硫酸大观霉素溶解的方法，制备成一种缓释兽用注射液。用本方法制备的盐酸林可霉素与硫酸大观霉素的兽用注射液稳定性好，无刺激性，且具有缓释作用，具良好的安全性，为我国兽医临床更好地利用盐酸林可霉素与硫酸大观霉素提供了一种新的制剂。

发明内容

本发明的目的在于研制一种盐酸林可霉素与硫酸大观霉素的兽用注射液，增强疗效，提高药物的稳定性和安全性，具长效作用。

本发明为达到上述目的，提供一种含盐酸林可霉素与硫酸大观霉素的兽用注射液，其特征在于，具体组成为：

(a)盐酸林可霉素原料药3-10％(W/V)；

(b)硫酸大观霉素8-20％(W/V)；

(c)多元醇8-20％(W/V)；

(d)增溶剂0.1-0.5％(W/V)；

(e)防腐剂0.05-0.50％(W/V)；

(f)抗氧化剂0.1-1％(W/V)；

(g)稳定剂0.2-0.6％(W/V)

(h)余量为水

其中所述多元醇，选自：乙二醇、丙二醇、丙三醇，优选丙二醇。

其中所述增溶剂，选自：聚山梨酯类、司盘类、甘油、丙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆，优先泊洛沙姆。

其中所述防腐剂，选自：苯甲醇、苯扎氯铵、对-羟基苯甲酸酯、正丁醇、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、苯甲酸钠、丙酸钠，优选苯甲酸钠或丙酸钠。

其中所述抗氧化剂，选自：维生素E、类胡萝卜素、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、枸橼酸、亚硫酸钠EDTA和磷酸衍生物中的某一种，优选亚硫酸钠。

其中所述的稳定剂，选自：柠檬酸盐(酸式盐或正盐)、酒石酸盐(酸式盐或正盐)、磷酸盐中的某一种，优选柠檬酸钠。

本发明的盐酸林可霉素与硫酸大观霉素的注射液，其特征在于制备方法如下：

取盐酸林可霉素、硫酸庆大霉素与多元醇、增溶剂、防腐剂、适量水搅拌均匀形成悬浮液，另取稳定剂加入适量水后，加入上述悬浮液中，随加随搅拌，将抗氧化剂用水溶解后加入，最后加水至处方量，搅拌均匀，制得复方注射液。

本发明优选的配方组成如下：

本发明最优选的配方组成如下：

本发明最优选的配方是经过筛选获得的，筛选过程如下：

表1，6组待选处方比较

用本发明实施例1和中国专利CN101991594A中国专利CN101829082A中的注射剂进行3个月40℃温箱放置，检测有效成分含量的稳定性对照实验，实验结果如下：

表2，和现有技术相比，稳定性提高

用本发明实施例1和中国专利CN101991594A中国专利CN101829082A中的注射剂进行体内血药浓度测试，观察缓释效果对照实验，实验结果如下：

表3，和现有技术相比，具有缓释效果

用本发明实施例1和中国专利CN101991594A中国专利CN101829082A中的注射剂进行局部刺激性对照实验，实验结果如下：

表4，和现有技术相比，刺激性降低

用本发明实施例1和中国专利CN101991594A中国专利CN101829082A中的注射剂进行3个月40℃温箱放置，观察澄明度对照实验，实验结果如下：

表5，和现有技术相比，澄明度好

本发明实施例1动物体内缓释效果检测数据如下：

时间h	本发明实施例1林可霉素血药浓度	本发明实施例1大观霉素血药浓度
			0.03	2.27±0.12	5.11±0.38
0.08	3.25±0.21	9.34±0.41
			0.17	4.32±0.17	13.87±0.42
0.25	4.94±0.20	15.77±0.45
			0.33	4.58±0.22	18.69±0.65
0.50	3.80±0.20	19.51±0.72
			0.75	3.18±0.21	17.70±0.57
1	2.54±0.21	15.81±0.31
			1.5	2.02±0.10	12.50±0.56
2	1.50±0.09	10.07±0.24

3	0.99±0.07	6.84±0.45
			4	0.65±0.04	3.34±0.25
6	0.47±0.02	1.82±0.16
			8	0.26±0.02	0.73±0.05
12	0.13±0.01	0.14±0.01

林可霉素及大观霉素血药浓度检测方法：

准确量取血浆0.5ml，加入1ml乙腈，斡旋混匀1min，15000r/min离心5min，转移上清液到15ml离心管中，加入50ul、0.4mol·L NaoH溶液，涡旋混匀后加入5ml乙酸乙酯，涡旋混匀，200r水平震荡20min后，8000r/min离心10min，转移下层至玻璃管中，60℃氮气吹干。最后用0.5ml流动相定容，用0.22um微孔滤膜过滤，精密吸取50uL进行HPLC分析。

猪单次肌肉注射盐酸林可霉素-硫酸大观霉素注射液注射液后，吸收相对缓慢，本专利中采用混合溶媒最为溶剂，有助于药物在给药部位的缓慢吸收。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明，但实例不限制本发明的范围，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

实例1：复方盐酸林可霉素、硫酸大观霉素注射液

【制备】

取盐酸林可霉素、硫酸庆大霉素与丙二醇、泊洛沙姆、苯甲酸钠、20ml水搅拌均匀形成悬浮液，另取柠檬酸钠加入20ml水后，加入上述悬浮液中，随加随搅拌，将亚硫酸钠用20ml水溶解后加入，最后加水至全量，搅拌均匀，制得复方注射液。

实例2：复方盐酸林可霉素、硫酸大观霉素注射液

【制备】

取盐酸林可霉素、硫酸庆大霉素与丙二醇、泊洛沙姆、苯甲酸钠、20ml水搅拌均匀形成悬浮液，另取柠檬酸钠加入20ml水后，加入上述悬浮液中，随加随搅拌，将亚硫酸钠用20ml水溶解后加入，最后加水至全量，搅拌均匀，制得复方注射液。

实例3：复方盐酸林可霉素、硫酸大观霉素注射液

【制备】

取盐酸林可霉素、硫酸庆大霉素与丙二醇、泊洛沙姆、苯甲酸钠、20ml水搅拌均匀形成悬浮液，另取柠檬酸钠加入20ml水后，加入上述悬浮液中，随加随搅拌，将亚硫酸钠用20ml水溶解后加入，最后加水至全量，搅拌均匀，制得复方注射液。

Claims (10)

1.一种含盐酸林可霉素与硫酸大观霉素的兽用注射液，其特征在于，其组成为： 

(a)盐酸林可霉素原料药3-10％(W/V)； 

(b)硫酸大观霉素8-20％(W/V)； 

(c)多元醇8-20％(W/V)； 

(d)增溶剂0.1-0.5％(W/V)； 

(e)防腐剂0.05-0.50％(W/V)； 

(f)抗氧化剂0.1-1％(W/V)； 

(g)稳定剂0.2-0.6％(W/V) 

(h)余量为水。 

2.按权利要求1所述的兽用注射液，其特征在于，所述多元醇，选自：乙二醇、丙二醇、丙三醇。 

3.按权利要求1所述的兽用注射液，其特征在于，所述的增溶剂，选自：聚山梨酯类、司盘类、甘油、丙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆。 

4.按权利要求1所述的兽用注射液，其特征在于，所述的防腐剂，选自：苯甲醇、苯扎氯铵、对-羟基苯甲酸酯、正丁醇、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、苯甲酸钠、丙酸钠。 

5.按权利要求1所述的兽用注射液，其特征在于，所述的抗氧化剂，选自：维生素E、类胡萝卜素、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、枸橼酸、亚硫酸钠EDTA和磷酸衍生物。 

6.按权利要求1所述的兽用注射液，其特征在于，所述的稳定剂，选自：柠檬酸盐、酒石酸盐、磷酸盐。 

7.按权利要求1所述的兽用注射液，其特征在于，组成如下： 

。

8.按权利要求1所述的兽用注射液，其特征在于，组成如下： 

。

9.按权利要求8所述的兽用注射液，其特征在于，组成如下： 

其制备方法如下： 

取盐酸林可霉素、硫酸庆大霉素与丙二醇、泊洛沙姆、苯甲酸钠、20ml水搅拌均匀形成悬浮液，另取柠檬酸钠加入20ml水后，加入上述悬浮液中，随加随搅拌，将亚硫酸钠用20ml水溶解后加入，最后加水至全量，搅拌均匀，制得复方注射液。 

10.权利要求1所述的兽用注射液的制备方法，其特征在于，步骤如下： 

取盐酸林可霉素、硫酸庆大霉素与多元醇、增溶剂、防腐剂、适量水搅拌均匀形成悬浮液，另取稳定剂加入适量水后，加入上述悬浮液中，随加随搅拌，将抗氧化剂用水溶解后加入，最后加水至处方量，搅拌均匀，制得复方注射液。