CN104083771A - 基于荧光共振能量转移的肿瘤成像和治疗靶向体系及其构建方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体为基于荧光共振能量转移的肿瘤成像和治疗靶向体系及其构建方法。本发明采用电化学剥离方法合成发光碳量子点,用EDC/NHS化学偶联方法在CDots接上末端带有氨基的聚乙二醇,再接上肿瘤靶向药物叶酸,通过碳点和抗肿瘤药物阿霉素表面的π-πstacking作用接上阿霉素,得到基于荧光共振能量跃迁的双光子成像和靶向***体系。该体系是一种复合纳米材料,可通过发光的强度和颜色判断药物的释放以及能量共振转移的性质;使用双光子成像可以穿透很深的动物组织,可发展到肿瘤治疗领域。本发明反应稳定,操作简单易,成本低廉无污染,形貌,结构易控制,产物分布均匀,不易团聚,纯度高,易于工业化。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种荧光共振能量跃迁的双光子成像和靶向***体系及其构建方法。
背景技术
碳元素是地球上所有已知生命的基础,近年来以碳元素为基础的纳米技术的研究已经成了研究热点。以碳纳米管为代表的碳纳米结构材料由于其独特的结构和物理、化学特性被认为是当今的纳米科技研究的焦点之一,并在光学、电子学和信息学等方面表现出巨大的潜在应用价值。常规的碳材料是一种典型的窄带隙材料,因此传统观念认为纳米材料不像其他半导体材料那样具有丰富的荧光性质。由于其具有多样的电子轨道特性(sp、sp2、sp3),形成了许多结构和性质奇特的物质,其中富勒烯及碳纳米管是碳纳米结构中最为热门的研究对象,除此之外,其它碳纳米材料家庭的成员,如碳量子点也逐渐地受到越来越多的关注。
值得关注的是, 近期研究表明碳纳米管在特定的条件下能够发出荧光,碳量子点的表面经过高分子修饰后也会产生较强的荧光。 碳量子点的合成方法主要分为两大类:top-down
和 bottom-up 途径。Top-down 途径是指碳量子点在比较大的碳结构材料中形成或剥离出来,它包括电弧切割法、激光消融法和电化学氧化法。Bottom-up 途径是指碳量子点的形成。
主要来自分子前驱物,它主要包括煅烧或加热法、载体合成法、微波合成法以及超声合成等方法。Sun课题组通过激光烧蚀方法制备得到最大发射波长在400-694 nm的荧光碳纳米颗粒, 通过PEG修饰可赋予其良好的水分散性,将 PEG 修饰在碳量子点表面成功实现淋巴循环活体成像。[1]Liu等通过对燃烧后的蜡烛灰进行氧化酸处理, 并用凝胶电泳提纯, 制备得到粒径小于2 nm 的多色荧光碳纳米颗粒,最大发射波长415-615 nm。[2]Pang研究组通过对石墨电氧化制备得到的蓝色发光的碳纳米颗粒具有良好的水分散性和光稳定性[3]Lee研究组在近期发展了一种电化学方法制备得到粒径在1.2-3.8 nm的荧光碳纳米颗粒, 通过对电流密度调控, 可以一步制备得到发光颜色从蓝色到橙红色的碳纳米颗粒。这种碳纳米颗粒还具有良好的水分散性、强荧光发射和上转换发光性质。[4]由于碳纳米材料具有无毒、廉价、稳定性好等优点, 因此荧光碳纳米材料, 特别是具有明确结构的荧光碳纳米颗粒,在诸如生物影像、肿瘤检测与诊断等纳米生物医学领域具有重要的应用价值。碳量子点是近些年发现的一种新型碳材料,相对于传统的半导体量子点和有机染料,这位碳家族中的新成员不仅保持了碳材料生物相容性好、毒性小等优点,而且还拥有双光子易于功能化、吸收截面大、发光范围可调、光稳定性好、无光闪烁、价廉、易大规模合成等优势,双光子成像的光不猝灭性质为动态实时准确监测生物体内生物活性物质提供了保证;双光子成像通过低能量长波长的光激发在增强了光穿透能力与成像深度同时有效避免了生物体背景自荧光,从而降低光致生物损伤。因此,对碳量子点这一新兴领域的研究必将对材料科学的发展产生重大影响。
双光子今年来也成为研究的热点,双光子吸收/激发为在强光激发下,分子同时吸收两个光子,从基态跃迁到两倍光子能量的激发态的过程。两个光子可以是相同波长的,也可以是不同波长的,但必须是同时吸收(两个光子到达被激发分子的时间间隔小于1飞秒)。可以这样理解,先吸收一个光子的能量跃迁到一个虚拟的中间态,然后再吸收一个光子的能量跃迁到激发态。
双光子的有如下优势:
更深的穿透深度,光损伤也较小;更少的光漂白和光毒性;可调的激发波长—多色激发;非线性效应的成像—SHG;更佳的信噪比;激发波长和发射波长之间更易分开;可由红外(IR)激发UV和VIS;能够实现暗场成像,背景干扰很小。
荧光共振能量转移(Förster resonance energy transfer(FRET),是描述两个生色团之间能量转移的一种机制。要求供体的发射光谱与受体的吸收光谱重叠,当它们在空间上相互接近到一定距离(1—10 nm)时,激发供体而产生的荧光能量正好被附近的受体吸收,使得供体发射的荧光强度衰减,受体荧光分子的荧光强度增强。能量传递的效率和供体的发射光谱与受体的吸收光谱的重叠程度、供体与受体的跃迁偶极的相对取向、供体与受体之间的距离等有关。荧光物质必须满足以下条件:①受、供体的激发光要足够分得开;②供体的发光光谱与受体的激发光谱要重叠。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于荧光共振能量跃迁的双光子成像和靶向***体系及其构建方法。
本发明首次提出基于能量共振转移的碳点药物输送体系förster
resonance energy transfer (FRET)-based CDots drug delivery system (FRET-CDot-DDS),合成的碳点有很好的生物相容性,在碳点和负载的荧光药物分子如抗肿瘤药物阿霉素之间具有有效的能量共振转移,这种能量共振转移能够促进药物输送,细胞成像,实现对肿瘤药物作用的实时动态监控。更进一步的说,这种基于能量共振转移的碳点药物输送平台表现出双光子成像和在很深的组织中的药物的跟踪,可在生物载药领域得到大量利用。
本发明首先采用电化学剥离方法合成发光碳量子点(记为CDots),用浓硝酸处理碳点使其表面带上羟基和羧基,用EDC/NHS化学偶联方法在CDots接上末端带有氨基的聚乙二醇(PEG)(记为CDot-PEG),通过EDC/NHS化学偶联方法,再接上肿瘤靶向药物叶酸(记为CDot-PEG-FA),通过碳点和抗肿瘤药物阿霉素表面的π-πstacking 作用接上阿霉素,得到基于荧光共振能量跃迁的双光子成像和靶向***体系,记为CDot-FA-DOX。该CDot-FA-DOX是一种复合纳米材料。
具体说来,复合纳米材料CDot-FA-DOX的合成步骤如下:
(1)首先,配制1.0-3.0
mg/ml CDots和10-20 mg/ml 带有六个氨基的聚乙二醇5000,搅拌5-15
min,然后加入5-10 mM NHS,再超声60-120 min;再加入20-30
mM EDC 和5-10 mM 的NHS,一起搅拌,反应24-72 h;通过加入巯基乙醇终止反应;然后用2×PBS 高速离心1-2小时,得到上清液,即是CDot-PEG,冷冻干燥放于冰箱待用;
(2)其次,称取35-50
mg叶酸,同时加入15-30 mg EDC和25-50 mg NHS,加入1-2
ml pH7.4-9.0 PBS ,室温下搅拌15-30分钟;然后加入20-40 mg CDot-PEG,室温下搅拌24-48h,
清洗离心冷冻干燥待用;
(3)最后,1-3
mg/ml 的 CDot-PEG-FA和2-5 mg/ml o的DOX
pH7.4-9.0 PBS 室温搅拌过夜,聚合物通过透析袋透析48-72小时在纯水中,每隔4-8小时换水一次;透析袋中的产物通过冷冻干燥,即得到最终产物CDot-FA-DOX。
本发明研究发现,通过发光碳点和抗肿瘤药物阿霉素之间的荧光能量共振转移的特性,当两者是一个整体CDot-FA-DOX时,用405 nm激光激发,发射波长是495 nm ,由于能量共振转移的作用,主要发阿霉素的红光,随着药物的不断释放,慢慢的能量共振转移的作用消失;这时用405
nm激光激发,发射波长是498 nm,主要发阿霉素的绿光。从而可以通过发光的强度和颜色可以判断药物的释放以及能量共振转移的性质。同时CDot-FA-DOX,首次使用双光子成像可以穿透很深的动物组织,进而可以展望到肿瘤治疗领域。
细胞毒性实验表明:细胞的平均存活率在80%以上,细胞毒性为1级,可认为化学偶联法制备的CDot-FA-DOX具有良好的细胞相容性。当CDot-FA与DOX复合后可以降低单纯DOX的毒性。实验结果一方面可以证明CDot-PEG是一个毒性很小,生物相容性好的安全载体,另一方面可以证明CDot-FA-DOX纳米复合体对正常细胞是一个安全的药物传递体系。细胞的肿瘤抑制率实验结果表明随着DOX,CDot-FA-DOX和Cdot-PEG加入浓度的增加,三者对Hela细胞的抑制效果都有明显的提高,同时CDot-FA-DOX复合体系与单纯的DOX相比对肿瘤细胞的抑制程度有了一定的的提高,明显大于药物分子DOX本身的肿瘤细胞活性抑制率。同时细胞流式凋亡结果表明CDot-FA-DOX比纯DOX不仅具备良好缓释的性能,并且具有更高的肿瘤抑制率,从而大大提高阿霉素的药物利用率,同时降低了一定的正常细胞毒性,引起肿瘤细胞的凋亡从而提高药物的抗肿瘤性质。
本发明具有以下优点:
一、 本方法首次提出了一种新型荧光共振能量跃迁的双光子成像和靶向***体系的构建的方法。产物量大,粒径小且分布均一,单分散性好,本发明填补了荧光共振能量跃迁的双光子成像和靶向***体系的构建方法空白。
二、 本发明技术操作简易,反应体系温和、稳定、干扰少,产物处理易于处理,便于材料大规模合成。
三、 本发明制备的CDot-FA-DOX具有载药量高、载药稳定且能被生物本体吸收降解的特点,是一类有效的药物载体,能够作为一种有效药物载体应用于医药领域。
四、直接表面化学偶合法制备CDot-FA-DOX过程不但反应温和,还可避免对环境造成污染,且生产成本低,是一种理想绿色的材料制备新方法。
五、本发明制备的CDot-FA-DOX,可以实现荧光能量转移实时动态监控抗肿瘤药物的释放,同时首次进行双光子活细胞成像以及组织成像,穿透组织深。
附图说明
图1实施例1合成的碳量子点。碳量子点大小大概在5 nm,厚度也是5 nm,晶格与石墨烯的002晶面符合。
图2为CDot-FA-DOX与DOX在不同pH中的缓释放比较。
图3为CDot-FA-DOX和DOX 对肿瘤细胞的抑制率。
图4为CDot-FA-DOX和DOX 对肿瘤细胞的细胞凋亡率。
图5为CDot-FA-DOX在0.5 小时时阿霉素通道变化情况。
具体实施方式
实施例1:
第一步,制备荧光碳量子点主要有以下步骤:电解液配置:乙醇/水(V/V=99.5:0.5)缓慢向上述溶液中加入0.2-0.4 g NaOH,用玻璃棒搅拌均匀。电化学电解制备过程:两根石墨棒(直径0.5 cm)分别阴极与阳极,电流密度控制在10-200mAcm-2,反应2小时。 发光量子点提纯:上述粗产品中加入MgSO4(5-7 wt%)搅拌20 min,然后密封储存过夜去除盐分和水后硅胶柱分离提纯得到尺寸均一的碳量子点。
第二步,配制1.0-3.0 mg/ml CDots和20-40
mg/ml 带有六个氨基的聚乙二醇5000(PEG-6NH2),搅拌5-10 min,然后加入5 mM NHS,再超声60-120 min,再加入20-30
mM EDC 和5-10 mM 的NHS一起搅拌24-72h,反应通过加入巯基乙醇终止,然后用2×PBS 高速离心(15000转),离心1-2小时得到上清液即是CDot-PEG,冷冻干燥放于冰箱待用。 称取35-50 mg叶酸同时加入15-30 mg EDC和25-50
mg NHS,加入1-2 ml pH7.4-9.0 PBS 室温搅拌15-30分钟,然后加入20-40 mg
CDot-PEG,室温搅拌24-48h, 清洗离心冷冻干燥待用。最后1-3
mg/ml of CDot-PEG-FA和2-5 mg/ml of DOX
pH7.4-9.0 PBS 室温搅拌过夜,聚合物通过透析袋(截留分子量为3500)透析48-72小时在纯水中,每隔4-8小时换水一次。透析袋中的产物用冷冻干燥即得到最终产物CDot-FA-DOX, 放于4°C 冰箱中待用。(上述所有试剂均为分析纯)
实施例1结果:如图1合成的碳量子点分散比较均一,大小大概在5 nm,厚度也是5 nm,晶格与石墨烯的002晶面符合。
实施例2:
最大吸收波长:称取0.003-0.005 g 阿霉素(DOX),将其置于10mL容量瓶中用ddH2O溶解并进行定容。200~800
nm 范围内通过紫外可见分光光度计进行扫描,480 nm 为阿霉素的最大吸收波长,所以实验选择在此波长下测试溶液中阿霉素的浓度。
使用同样的方法紫外检测DOX/CDot-FA-DOX 纳米材料的紫外全谱,观察其紫外光谱吸收情况,判定此材料在DOX敏感吸收波长处是否存在干扰。
DOX工作曲线的绘制:分别配制1、2、3、4、5、6、8、10 μg/ml DOX标准溶液,在480 nm处测其吸光度。拟合工作曲线。
DOX/CDot-FA-DOX复合纳米材料载药量的测定:制备样品,将0.003-0.005 g的DOX/CDot-FA-DOX干燥粉末置于10 ml
容量瓶中,滴加6 M盐酸溶液100 μL,0.02 M、pH 7.45的磷酸缓冲液进行定容至10 ml,超声30分钟后,再置于37 ℃水浴锅过夜。次日在480 nm处测其紫外吸光度值,对比之前绘制的DOX工作曲线,即可得出样品中鬼臼的浓度。采用下式计算:
CDot-FA-DOX的载药量 = (CDot-FA-DOX中药物的质量 / 复合材料的总质量 )×100%
实施例2结果:DOX/CDot-FA-DOX复合纳米材料平均载药量为37.6 %。
实施例3:
第一步:使用正常细胞株HEK 293T对其细胞毒性进行检测,对肿瘤细胞的抑制性选用Hela
肿瘤细胞。
第二步:预培养24 h细胞贴壁生长后,以细胞培养液为阴性对照组,每组3孔分别加入不同浓度的CDot-PEG、CDot-FA、DOX溶液、CDot-FA-DOX悬浊液及悬浊液(浓度分别为0.5,1.0,2.5,5.0 μg/ml)。
第三步:培养24 h后,每孔加入MTT溶液20 μl,孵育4 h后弃去上清液,每孔加入DMSO 150 μl终止反应。
第四步:将培养板水平振荡30 min,用酶联检测仪在480
nm 处测定吸收度,按下式计算细胞存活率:
细胞存活率% = A480( 样品 ) / A480( 对照 )×100 %
A570 (样品): 加入样品组吸光度值; A570 (对照): 对照组空白培养基细胞的吸光度值。
以每孔1.0×106个细胞接种于24孔板,每孔体积为500 μl,将培养板移至CO2培养箱中,在37 ºC、5 % CO2及饱和湿度条件下,培养24 h后细胞贴壁牢固,加入1640培养液稀释到10 µg/ml的CDot-FA-DOX,每板设1个空白细胞对照组每组设3个复孔,分别继续培养48小时。
染色流程:
(1) PBS充分洗细胞,取总数约为5~2.5×104的细胞待测;
(2) 用250 µl结合缓冲液重新悬浮细胞并使其浓度为2~5×105/ml;
(3)取195 µl的细胞悬液加入5 µl
Annexin V/ PI;
(4)混匀后于室温避光孵育10分钟;
(5)用190 µl的结合缓冲液洗细胞一次;
(6)用190 µl的结合缓冲液重新悬浮细胞;
(7)加入10 µl 20 µg/ml的碘化丙锭溶液(终浓度为:1µg/ml;流式细胞仪FACS分析。
实施例3结果:如图2、图3和图4所示CDot-FA-DOX比纯DOX不仅具备良好缓释的性能,并且具有更高的肿瘤抑制率,从而大大提高阿霉素的药物利用率,同时降低了一定的正常细胞毒性,引起肿瘤细胞的凋亡从而提高药物的抗肿瘤性质。
实施例4:
第一步:以每孔1.0×106个细胞接种于6孔板,每孔体积为1000 μl,将培养板移至CO2培养箱中,在37 ºC、5 % CO2及饱和湿度条件下,培养24 h后细胞贴壁牢固,加入稀释到10 µg/ml的CDot-PEG、CDot-FA、DOX溶液、CDot-FA-DOX悬浊液,每板设1个空白细胞对照组,分别继续培养30 min。
第二步:用PBS三次清洗加了材料的细胞,最后加0.5 mL 无血清的培养基直接上激光共聚焦观察细胞。
实施例4结果:如图5所示CDot-FA-DOX在0.5 小时时,有FRET时,阿霉素通道很亮,这时主要是抗肿瘤药物阿霉素发光,随着时间的推移,阿霉素通道慢慢变弱,而碳点通道慢慢变强,这时关闭了FRET。所以通过荧光能量共振转移很好的实时动态的监控了药物的释放。
参考文献
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Claims (3)
1. 一种基于荧光共振能量转移的肿瘤成像和治疗靶向体系的构建方法,其特征在于具体步骤为:
首先采用电化学剥离方法合成发光碳量子点,记为CDots,用浓硝酸处理碳点使其表面带上羟基和羧基;
用EDC/NHS化学偶联方法在CDots接上末端带有氨基的聚乙二醇(PEG),产物记为CDot-PEG;
通过EDC/NHS化学偶联方法,再接上肿瘤靶向药物叶酸(FA),产物记为CDot-PEG-FA);
通过碳点和抗肿瘤药物阿霉素表面的π-πstacking
作用接上阿霉素,得到基于荧光共振能量跃迁的双光子成像和靶向***体系,产物记为CDot-FA-DOX;该CDot-FA-DOX是一种复合纳米材料。
2. 根据权利要求1所述的基于荧光共振能量转移的肿瘤成像和治疗靶向体系的构建方法,其特征在于具体操作流程如下:
(1)首先,配制1.0-3.0 mg/ml CDots和10-20 mg/ml 带有六个氨基的聚乙二醇5000,搅拌5-15 min,然后加入5-10
mM NHS,再超声60-120 min;再加入20-30 mM EDC 和5-10
mM 的NHS,一起搅拌,反应24-72 h;通过加入巯基乙醇终止反应;然后用2×PBS 高速离心1-2小时,得到上清液,即是CDot-PEG,冷冻干燥放于冰箱待用;
(2)其次,称取35-50 mg叶酸,同时加入15-30 mg EDC和25-50 mg NHS,加入1-2 ml pH7.4-9.0 PBS ,室温下搅拌15-30分钟;然后加入20-40 mg CDot-PEG,室温下搅拌24-48h, 清洗离心冷冻干燥待用;
(3)最后,1-3 mg/ml 的 CDot-PEG-FA和2-5 mg/ml o的DOX pH7.4-9.0 PBS 室温搅拌过夜,聚合物通过透析袋透析48-72小时在纯水中,每隔4-8小时换水一次;透析袋中的产物通过冷冻干燥,即得到最终产物CDot-FA-DOX。
3. 如权利要求1或2所述构建方法构建得到的基于荧光共振能量转移的肿瘤成像和治疗靶向体系。
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