CN104080458B - 用于组织创伤的愈合的产品 - Google Patents

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Abstract

公开了通过给予包括治疗上有效量的至少一种阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)的组合物增大组织创伤愈合速率的方法。本文还公开在需要此种促进的受试者中促进创伤愈合的方法，其包含给予含治疗上有效量的至少一种所述CSA的组合物。另外，本文公开包含至少一种CSA，或其药学上可接受的盐的化合物的组合物，用于组织创伤的治疗。本文还涉及包含此种组合物和此种方法的说明的试剂盒。

Description

用于组织创伤的愈合的产品
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年9月13日提交的，题为“用于创伤愈合的组合物和方法(Compositions and Methods For Wound Healing)”的美国临时专利申请第61/534194号的权益，其在此通过引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及在动物中使用阳离子类固醇抗微生物剂(CSA)用于提高组织创伤的愈合速率的组合物和方法。
背景技术
创伤愈合是一个复杂和动态的自我修复过程以在发生损伤后恢复细胞结构和组织层。所述人类创伤愈合过程中被分成三个不同的期：炎症期，增生期和重塑期。所述创伤愈合过程可进一步超出所述三大阶段分为复杂而协调的一系列生化事件，其包括趋化作用、吞噬作用、新生胶原蛋白生成、胶原蛋白降解、以及胶原蛋白重塑以修复损害。另外，血管生成、上皮形成、和新的糖胺聚糖(GAG)和蛋白聚糖的生产对于所述创伤愈合过程是至关重要的。这些生物过程的终点导致正常的皮肤结构被成纤维细胞介导的瘢痕组织替换。
所述炎症期发生之前，凝血级联开始通过凝血停止失血。一旦凝血已开始，各种可溶性因子包括趋化因子和细胞因子，被释放以吸引细胞到损伤位点。生长因子，其为由血小板释放的细胞因子，刺激细胞加速其***速度，导致提高的愈合速率。血小板还释放其他前炎症因子比如5-羟色胺、缓激肽、***素，前列环素、血栓素、和组胺，从而服务于多种用途，包括增加细胞增殖和迁移到该地区，并导致血管变得扩张且多孔。
所述炎症期可以进一步细分为四个生化过程。首先，紧接着血管被破坏之后，破裂的细胞膜释放炎症因子如导致血管收缩的血栓素和***素以预防失血并收集炎症细胞和因子。第二，多形核中性粒细胞(PMN)到达所述创伤位点，吞噬碎片和细菌。中性粒细胞还通过分泌分解受损害组织的蛋白酶来净化创伤。第三，中性粒细胞通过碎片、细菌、中性粒细胞、受损害细胞和组织、以及任意其它外来细胞或物质的吞噬作用来净化所述受损伤区域。巨噬细胞还分泌的若干的把创伤愈合推向下一期的因子。最后，炎症消失，分泌更少炎症因子，现有的被分解，且在创伤位点中性粒细胞和巨噬细胞的数目减少。
所述增生期始于在创伤位点成纤维细胞的到达，标志着增生期的开始，其生物学上始于血管生成。血管生成或新生血管形成是在血管内皮细胞迁移到所述创伤区域时，同时出现成纤维细胞增殖的过程。纤维素增生和肉芽形成在血管生成期间开始，作为成纤维细胞聚集和细胞外基质形成的结果。然后胶原蛋白和纤连蛋白通过在组织肉芽形成位点的成纤维细胞沉积。一旦胶原蛋白沉积发生，由于到达新沉积的细胞外基质的角化细胞的存在，发生上皮形成。所述增生期的最后步骤是收缩，这需要新生成肌细胞的存在以将所述瘢痕组织连接到周围的健康组织并将所述瘢痕组织的边缘拉倒一起，恢复抗张强度至先前受损伤区域周围的皮肤。
存在发展组合物和方法以增强创伤愈合的需要。
发明内容
本文公开了通过提高愈合速率在受试者中治疗创伤的方法和组合物。所述提升的愈合速率使用阳离子类固醇抗菌(CSA)的化合物来实现。所述CSA化合物包括固醇骨架和多个连接至其的阳离子基团。
使用CSA的组织创伤治疗具有令人惊奇和意想不到的提高创伤愈合速率的结果。实验数据表明，提高的创伤愈合速率不同于CSA已知的抗微生物效果。当应用于活体受试者的创伤位点，本文所描述的CSA化合物对创伤愈合速率具有深刻且令人惊讶的效果。所述提高的愈合速率在许多实例中几倍快于使用传统的抗微生物剂的愈合速率。研究表明，创伤愈合的这种增强至少部分不同于抗微生物利益。CSA已被发现提高愈合速率，甚至在其中抗微生物的负载是非常低的的创伤中，或在感染未出现的情况下。
提高的愈合速率结果是与使用传统的抗微生物化合物的治疗相比更健康且更自然的组织形成。所述提高的愈合速率的作用机理目前正在研究中。据信提高的组织愈合速率是由成纤维细胞迁移的增加和在创伤位点增强的上皮生长因子引起的，然而本发明并不限于任意特定的机理。受试者也表现出显著降低的对于疼痛的敏感性。对于被认为仅有对抗外来微生物活性的CSA这些利益是意想不到的。
在一些实施方案中，描述用于在受试者中提高创伤愈合速率的方法。该方法包括(i)提供包括一种阳离子类固醇抗微生物(CSA)化合物的组织治疗组合物，所述CSA化合物包括类固醇基团和连接至其的多个阳离子基团；(ii)鉴定需要加速的组织创伤愈合的受试者；和(iii)将所述组织创伤与使所述组织治疗组合物接触以提高其愈合速率。
在一些实施方案中，本发明涉及用于新颖的治疗创伤方法的CSA。特别地，本发明涉及具有固醇骨架和连接至其的多个阳离子基团的药学上可接受的CSA化合物，其中所述CSA化合物用于在受试者中提高创伤愈合速率。
在一些实施方案中，所述CSA为式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000504433920000041
在一些实施方案中，所述CSA或其药学上可接受的盐，选自式(I)的化合物：
Figure BDA0000504433920000042
在一些实施方案中，所述CSA，或其药学上可接受的盐，选自式(Ia)的化合物：
Figure BDA0000504433920000043
在一些实施实例中，环A、B、C和D独立地为饱和的，或完全或部分不饱和的，条件是环A、B、C和D的至少两个为饱和的；m、n、p和q独立地为0或1；R1到R4、R6、R7,R11、R12、R15、R16和R18独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷基、取代或未取代的烷氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基酰胺基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—、取代或未取代的叠氮基烷氧基、取代或未取代的氰基烷氧基、P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—、取代或未取代的胍基烷氧基、取代或未取代的季铵基烷基羧基、和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，且P.G.为氨基保护基团；且当环A、B、C或D之一为不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地被删除以满足在该位点的碳原子的化合价，或R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自由氢、羟基、取代或未取代烷基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—、叠氮基烷氧基、氰基烷氧基、P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—、胍基烷氧基、和胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链，P.G.为氨基保护基团，条件是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18的至少两个或三个独立地选自由取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基酰胺基、季氨基烷基羧基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N-HC(Q5)-C(O)—N(H)-、叠氮基烷氧基、氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)—O—、取代或未取代的胍基烷氧基和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，R1到R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16,和R18独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)羟烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)卤代烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—、取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—、取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、,取代或未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，且P.G.为氨基保护基团；且当环A、B、C或D之一为不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地被删除以满足在该位点的碳原子的化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)羟烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的(C1-C18)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、H2N—HC(Q5)-C(O)—O—、H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—、取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—、取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基和(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链，且P.G.为氨基保护基团；条件是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18中的至少两个或三个独立地选自由取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基羧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的芳氨基(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、取代或未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N-HC(Q5)-C(O)—N(H)—、取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)—O—、取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，R1到R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R18独立地选自由氢、羟基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羟烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；当环A、B、C或D之一为不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地被删除以满足该位点的碳原子的化合价，或R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自由氢、羟基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羟烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；条件是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18中的至少两个或三个独立地选自由氢、羟基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羟烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基,未取代的芳基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由氢、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羟烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)烷基烷基烷基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；且R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自由氢和未取代的(C1-C6)烷基组成的组。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由氢、未取代的(C1-C6)烷基、未取代的(C1-C6)羟烷基、未取代的(C1-C16)烷氧基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C16)烷基羧基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C16)烷氨基-(C1-C5)烷基、(C1-C16)烷氨基-(C1-C5)烷氨基、未取代的(C1-C16)烷氨基-(C1-C16)烷氨基-(C1-C5)烷氨基、未取代的(C1-C16)氨基烷基、未取代的芳氨基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C5)氨基烷氧基、未取代的(C1-C16)氨基烷氧基-(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C5)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C5)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C5)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C5烷基)氨基-(C1-C5)烷基、取代或未取代的C-羧基(C1-C5)烷基、未取代的(C1-C5)胍基烷氧基、未取代的(C1-C16)季铵基烷基羧基和未取代的(C1-C16)胍基烷基羧基组成的组；
在一些实施方案中，R1、R2、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R14、R16和R17各自为氢；且R9和R13各自为甲基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由氨基烷氧基；氨基烷基羧基；烷氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基烷基；二(烷基)氨基烷基；C-羧烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧烷基组成的组。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自由氨基烷氧基和氨基烷基羧基组成的组；且R18选自由烷氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基氧烷基；二(烷基)氨基烷基；C-羧烷基；烷氨基烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧烷基组成的组。
在一些实施方案中R3、R7和R12相同。在一些实施方案中，R3、R7和R12为氨基烷氧基。在一些实施方案中，R3、R7和R12为氨基烷基羧基。
在一些实施方案中，R18为烷氨基烷基，在一些实施方案中，为烷氧基羰基烷基。在一些实施方案中，R18为二(烷基)氨基烷基。在一些实施方案中，R18为烷基羧烷基。在一些实施方案中，R18为C-羧烷基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由氨基-C3-烷氧基；氨基-C3-烷基-羧基；C8-烷氨基-C5-烷基；C8-烷氧基-羰基-C4-烷基；C8-烷基-羰基-C4-烷基；二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基；C13-烷氨基-C5-烷基；C6-烷氧基-羰基-C4-烷基；C-羧基-C4-烷基；和C6-烷基-羧基-C4-烷基组成的组。
在一些实施方案中，所述CSA或其药学上可接受的盐为：
Figure BDA0000504433920000101
Figure BDA0000504433920000111
在一些实施方案中，所述CSA或其药学上可接受的盐为：
Figure BDA0000504433920000112
在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为盐酸盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐为三盐酸盐。
本发明本发明不背离其精神或本质特征可以以其他具体形式体现。所描述的实施方案在所有方面都仅是说明性的而不是限制性的。因此本发明的范围由所附的权利要求而不是由前述说明表明。在权利要求的等同物的含义和范围内的所有变化都包含于其范围。
具体实施方式
定义
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有跟这些实施方案所属领域的普通技术人员之一通常理解的相同的含义。本文说明书中所用的术语仅用于描述特殊的实施方案且不旨在限制所述实施方案。如在说明书和所附的权利要求中所用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”旨在还包括复数形式，除非该语境清楚地另外指出。本文提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考通过引用其全文并入本文。
此申请中所用的术语和短语及其变体，特别在所附的权利要求中，除非另有特意地陈述，应当解释为与限制相反的开放的。如前述的实例，所述术语“包括(including)”应解读为表示“包括且不限于(including,without limitation)”，“包括但不限于(including but not limited to)”及其类似；本文所用的术语“包含(comprising)”与“包括(including)”、“含有(containing)”或“特征在于(characterized by)”同义，且为包含的或开放的，且不排斥另外的、未列举的元素或方法步骤；术语“有(having)”应被解释为“至少有(having at leas)”；术语“包括(includes)”应解释为“包括但不限于(includesbut is not limited to)”；术语“实例(example)”用于提供讨论中项目的代表性实例，并非其全部的或限制的列举；且术语例如“优选地(preferably)”、“优选的(preferred)”、(所需的“desired)”或“可取的(desirable)”以及类似含义的词的使用不应理解为表示特定特征对于本发明的结构或功能为关键的、必要的或甚至重要的，相反仅旨在突出在特殊实施方案中可被或不被应用的可选或另外的特征。另外，术语“包含(comprising)”应与所述短语“至少有(having at least)"或“至少包括(including at least)”被同义地解释。当用于某过程的语境中，所述术语“包含(comprising)”表示所述过程至少包括所列举的步骤，但可包括另外的步骤。当用于化合物、组合物或装置的语境中时，所述术语“包含(comprising)”表示该化合物、组合物或装置至少包括所列举的特征或组分，还还可包括另外的特征或组分。同样地,使用连接词“和(and)”连接的一组项目不应被解读为需要那些项目的各个和每一个都在该分组中存在，但却更应该解读为“和/或(and/or)”，除非另有特意地陈述。类似地，使用连接词“或(or)”连接的一组项目不应该被解读为需要在该组中相互排斥，但却更应该解读为“和/或(and/or)”，除非另有特意地陈述。
应理解的是，在本文描述的具有一个或更多手心中心的任意化合物中，如果没有特意地指出绝对立体化学，那么各个中心可独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可为对映异构体纯的、对映异构体富集的、外消旋混合物、非对映异构体纯的、非对映异构体富集的、或立体异构体混合物。另外应理解的是，在本文描述的具有一个或更多双键的任意化合物中，所述双键产生可定义为E或Z的几何异构体，各个双键可独立地为E或Z或其混合物。
同样地，应理解的是，在任意所描述的化合物中，旨在包括所有的互变异构形式。
应理解的是，在本文所公开化合物具有未填满的化合价之处，则所述化合价将用氢或其同位素例如氢-1(氕)和氢-2(氘)进行填充。
应理解的是，本文描述的化合物可被同位素标记。用同位素诸如氘的取代可提供特定的治疗优势，起因于更强的代谢稳定性诸如，例如增长的体内半衰期或降低的剂量需求。在化合物结构中作为代表的各个化学元素可包括所述元素的任意同位素。例如，在化合物结构中氢原子可被明确地公开或理解为存在于该化合物。在氢原子可存在的所述化合物的任意位置，所述氢原子可为氢的任意同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文对于化合物的引用包含所有可能的同位素形式，除非该语境另外清楚的指出。
应理解的是本文描述的方法和组合包括晶体形式(也称为多晶形体，其包括一个化合物同样元素组成的不同晶体堆积排列)、无定型相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文所描述的化合物同药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇及其类似物以溶剂化的形式存在。在其它的实施方案中，本文所描述的化合物以非溶剂化的形式存在。溶剂化物含有化学计算量的或非化学计算量的溶剂，且可形成于与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇或其类似物的结晶化过程期间。当所述溶剂为水时形成水合物，或当所述溶剂为乙醇时形成乙醇化物。另外，本文提供的化合物可以非溶剂化和溶剂化的形式存在。通常，出于本文所提供的化合物和方法的目的，所述溶剂化形式被认为等同于所述非溶剂化形式。
除非另外指出，表达成分数量、反应条件等等用于说明书和权利要求中的所有数字被理解为在所有实例中由术语“约(about)”进行修饰。因此，除非指出相反地，在所述说明书和所附的权利要求中提出的数字参数为近似值，其可取决于该实施例寻求获得的所需的性质而变化。至少，且不作为试图限制所述权利要求范围等同物的原则的应用，应根据有效数字的数字和普通舍入方法解释各个数值参数。
虽然所述提出所述实施方案宽范围的数字范围和参数为近似值，但尽可能精确的报道在具体实例中提出的数值。然而，任意数值固有地必然地含有特定的误差，起因于其各自的测试测量值中发现的标准偏差。此说明书和权利要求通篇给出的各个数字范围将包括属于这种较宽数字范围之中的各个较窄的数字范围，假使这种较窄的数字范围都被特意地在本文中记录。在提供数值范围之处，应当理解的是，该上限和下限以及每个所述范围上限和下限之间的中间值都包含于所述实施方案内。
如本文所用，任意“R”基团例如但不限于，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18代表可连接至所指出的原子的取代基。除非另外地指定，R基团可为取代或不取代的。
本文所用的“环(ring)”可为杂环或碳环。本文所用术语“饱和(saturated)”指所述环中各个原子被氢化或者被取代使得各个原子的化合价是满的的环。本文所用术语“不饱和的(unsaturated)”指其中所述环的各个原子的化合价未用氢或其它取代基填满。例如，在所述稠环中相邻的碳原子可双重地互相结合。不饱和性还可包括删除至少以下一对并用双键完成在这些被删除位置的环碳原子的化合价；诸如R5和R9、R8和R10；和R13和R14。
每当基团被描述为“取代的”，该基团可被一个、两个、三个或更多所指出的取代基取代，其可为相同或不同，各自取代一个氢原子。如果未指出取代基，其意味着所指出的“取代的”基团可被一个或更多单独且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、酰烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、氨基酸、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、被保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素(例如F、Cl、Br和I)，硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、被保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、硝基、氧代、甲硅烷基、硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲基磺酰基、三卤代甲基磺酰胺基、氨基、单取代氨基和二取代氨基、RaO(CH2)mO-、Rb(CH2)nO-、RcC(O)O(CH2)pO-及其被保护的衍生物的基团所取代。所述取代基可在不止一个连接点连接至所述基团，例如，芳基可用杂芳基在两个连接点取代以形成稠合多环芳香环***。联苯和萘为芳环被第二个芳环所取代的两个实例。
如本文所用，“Ca”或“Ca”至“Cb”，其中“a”和“b”为指烷基、烯基或炔基基团中的碳原子数，或环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基的环中的碳原子数的整数。即所述烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、环炔基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂脂环基的环可包含由“a”至“b”(含)的碳原子数。因此，例如“C1至C4烷基”基团指具有从1至4个碳的所有烷基基团，即,CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果对于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基基团，没有指定“a”和“b”，将假定这些定义中的最宽范围。
如本文所用，“烷基”指包含完全饱和(无双或三键)烃基的直或支烃链。所述烷基可具有1至25个碳原子(尽管本定义也涵盖所述术语“烷基”的出现，其中不指定数字范围，但每当其出现，数字范围诸如“1至25”指在所述给出范围中的各个整数；例如，“1至25个碳原子”意味着所述烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等等，高至并包括25个碳原子组成)。所述烷基基团还可为具有1至15个碳原子的中等大小的烷基。所述烷基基团还可为具有1至6个碳原子的低级烷基。所述化合物的烷基基团可被指定为“C4”或“C1-C4烷基”或类似的指定。仅作为实例，“C1-C4烷基”表明在所述烷基链中有一至四个碳原子，即，所述烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。所述烷基基团可为取代或未取代的。
如本文所用，“烯基”指在直或支烃链中含有一个或更多双键的烷基基团。所述烯基基团可具有2至25个碳原子(尽管本定义也涵盖所述术语“烯基”的出现，其中不指定数字范围，但每当其出现，数字范围例如“2至25”指在所述给出范围中的各个整数；例如，“2至25个碳原子”意味着所述烯基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等等，高至并包括25个碳原子组成)。所述烯基基团还可为具有2至15个碳原子的中等大小烯基。所述烯基还可为具有1至6个碳原子的低级烯基。所述化合物的烯基基团可指定为“C4”或“C2-C4烷基”或类似的指定。烯基基团可为未取代的或取代的。
如本文所用，“炔基”指在直或支烃链中含有一个或更多三键的烷基基团。所诉炔基基团可具有2至25个碳原子(尽管本定义也涵盖所述术语“烯基”的出现，其中不指定数字范围，但每当其出现，数字范围例如“2至25”指在所述给出范围中的各个整数；例如，“2至25个碳原子”意味着所述炔基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等等，高至并包括25个碳原子组成)。所述炔基基团还可为具有2至15个碳原子的中等大小炔基。所述炔基还可为具有1至6个碳原子的低级炔基。所述化合物的炔基基团可指定为“C4”或“C2-C4烷基”或类似的指定。烯基基团可为未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”指碳环(都为碳)单环或多环芳香环***(包括其中两个碳环共用一个化学键的稠环***)，其具有遍及所有环完全离域的派电子。芳基集团中的碳原子数目可变化。例如，所述芳基基团可为C6-C14芳基基团、C6-C10芳基基团或C6芳基基团(尽管当不指定数字范围时，C6-C10芳基的定义涵盖“芳基”的出现)。芳基基团的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可为取代或未取代的。
如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”指通过低级亚烷基基团作为取代基被连接的芳基基团。所述芳烷基基团可具有6至20个碳原子(尽管本定义也涵盖所述术语“芳烷基”的出现，其中不指定数值范围，但每当其出现，数字范围诸如“6至20”指在所述给出范围中的各个整数；例如，“6至20个碳原子”意味着所述芳烷基基团可由6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子等等，高至并包括20个碳原子组成)。芳烷基的所述低级亚烷基和芳基基团可为取代或未取代的。实例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
“低级亚烷基基团”指C1-C25直链烷基系链基团，诸如-CH2-系链基团，其通过其终端碳原子形成键以连接分子片段。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级的亚烷基基团可通过用在所述“取代的”定义下列举的取代基替换所述低级亚烷基一个或更多氢而被取代。
如本文所用，“环烷基”指完全饱和(无双或三键)的单或多环烃环***。当由两个或更多环组成时，所述环可以以稠合的形式结合在一起。环烷基基团可在环中含有3至10个原子，或在环中含有3至8个原子。环烷基基团可为未取代或取代的。典型的环烷基基团包括但绝不限于，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
如本文所用，“环烯基”指在至少一个环中含有一个或更多双键的单或多环烃环***；尽管如此，如果有多于一个，所述双键不能形成遍及所有环完全离域的派电子***(否则所述基团将为如本文所定义的“芳基”)。当由两个或更多环组成时，所述环可以以稠合的形式连接到一起。环烯基基团可为未取代或取代的。
如本文所用，“环炔烃”指在至少一个环中含有一个或更多三键的单或多环烃环***。如果有多于一个三键，所述三键不能形成遍及所有环完全离域的派电子***。当由两个或更多环组成时，所述环可以以稠合的形式结合杂一起。环烯基基团可为未取代或取代的。
如本文所用，“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkyloxy)”指式–OR，其中R为如上所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或环炔基。环烷基的非限制性列举为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可为取代或未取代的。
如本文所用，“酰基”指通过羰基基团作为取代基被连接的氢、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基。实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可为取代或未取代的。
如本文所用，“烷氧基烷基(alkoxyalkyl)”或“烷氧基烷基(alkoxyalkyl)”指通过低级亚烷基基团作为取代基被连接的烷氧基基团。实例包括具有本文定义的术语烷基和烷氧基的烷基-O-烷基-和烷氧基-烷基-。
如本文所用，“羟烷基”指其中一个或更多氢原子被羟基基团代替的烷基基团。典型的羟烷基基团包括但不限于，2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、和2,2-二羟基以及。羟烷基可为取代或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”指其中一个或更多氢原子被卤素取代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。这种基团包括但不限于，氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1-氯-2氟-甲基、2-氟异丁基。卤代烷基可为取代或未取代的。
本文所用的术语“氨基”指–NH2基团。
如本文所用，所述术语“羟基”指–OH基团。
“氰基”基团指“-CN”基团。
“羰基”或“氧代”基团指C＝O基团。
本文所用术语“叠氮基”指–N3基团。
如本文所用，“氨基烷基”指通过低级亚烷基基团作为取代基被连接的氨基基团。实例包括具有本文所定义术语烷基的H2N-烷基-。
如本文所用，“烷基羧烷基”指作为取代基被连接至羧基基团的烷基基团，所述羧基作为取代基被连接至烷基基团。实例包括具有如本文所定义的术语烷基的烷基-C(＝O)O-烷基-和烷基-O-C(＝O)-烷基。
如本文所用，“C-羧烷基”指作为取代基被连接至烷基基团的羧基基团。实例包括具有如本文所定义的术语烷基的HO-(C＝O)-烷基。
如本文所用，“烷氨基烷基”指作为取代基被连接至氨基基团的烷基基团，所述氨基基团作为取代基被连接至烷基基团。实例包括具有本文所定义术语烷基的烷基-NH-烷基-。
如本文所用，“二烷氨基烷基(dialkylaminoalkyl)”或“二(烷基)氨基烷基(di(alkyl)aminoalkyl)”指各作为取代基被连接至氨基基团的两个烷基基团，所述氨基基团作为取代基被连接至烷基基团。实例包括具有如本文所定义的术语烷基的
Figure BDA0000504433920000191
如本文所用，“烷氨基烷氨基”指作为取代基被连接至氨基基团的烷基基团，所述氨基基团作为取代基被连接至烷基基团，该烷基基团作为取代基被连接至氨基基团。实例包括具有如本文所定义的术语烷基的烷基-NH-烷基-NH-。
如本文所用，“烷氨基烷氨基烷氨基”指作为取代基被连接至氨基基团的烷基基团，所述氨基基团作为取代基被连接至烷基基团，该烷基基团作为取代基被连接至氨基基团，所述氨基基团作为取代基被连接至烷基基团。实例包括具有如本文所定义的术语烷基的烷基-NH-烷基-NH-烷基-。
如本文所用，“芳氨基烷基”指作为取代基被连接至氨基基团的芳基基团，所述氨基基团作为取代基被连接至烷基基团。实例包括具有如本文所定义术语芳基和烷基的芳基-NH-烷基-。
如本文所用，“氨基烷氧基”指作为取代基被连接至烷氧基基团的氨基基团。实例包括具有如本文所定义的术语烷基和烷氧基的H2N-烷基-O-和H2N-烷氧基-。
如本文所用，“氨基烷氧基烷基”指作为取代基被连接至烷氧基基团的氨基基团，所述烷氧基基团作为取代基被连接至烷基基团。实例包括具有如本文所定义术语烷基和烷氧基的H2N-烷基-O-烷基-和H2N-烷氧基-烷基-。
如本文所用，“氨基烷基羧基”指作为取代基被连接至烷基基团的氨基基团，所述烷基作为取代基被连接至羧基基团。实例包括具有如本文所定义术语烷基的H2N-烷基-C(＝O)O-和H2N-烷基-O-C(＝O)-。
如本文所用，“氨基烷基氨基羰基”指作为取代基被连接至烷基基团的氨基基团，所述烷基基团作为取代基被连接至氨基基团，所述氨基基团作为取代基被连接至羰基基团。实例包括具有如本文所定义术语烷基的H2N-烷基-NH-C(＝O)-。
如本文所用，“氨基烷基酰胺基”指作为取代基被连接至烷基基团的氨基基团，所述烷基基团作为取代基被连接至羰基基团，所述羰基基团作为取代基被连接至氨基基团。智力包括具有如本文所定义术语烷基的H2N-烷基-C(＝O)-NH-。
如本文所用，“叠氮基烷氧基”指作为取代基被连接至烷氧基基团的叠氮基基团。实例包括具有如本文所定义的术语烷基和烷氧基的N3-烷氧基-。
如本文所用，“氰基烷氧基”指作为取代基被连接至烷氧基基团的氰基基团。实例包括具有如本文所定义的术语烷基和烷氧基的NC-烷基-O-and NC-烷氧基-。
如本文所用，“胍基烷氧基”指作为取代基被连接至烷氧基基团的胍基基团。实例包括具有如本文所定义的术语烷基和烷氧基的
Figure BDA0000504433920000211
和
Figure BDA0000504433920000212
如本文所用，“胍基烷基羧基”指作为取代基连接至烷基基团的胍基基团，所述烷基基团作为取代基连接至羧基基团。实例包括具有如本文所定义术语烷基的
Figure BDA0000504433920000213
和
Figure BDA0000504433920000214
如本文所用，“季铵基烷基羧基”指作为取代基被连接至烷基基团的季铵化氨基基团，所述烷基基团作为取代基被连接至羧基基团。实例包括具有如本文定义术语烷基的
Figure BDA0000504433920000215
和
Figure BDA0000504433920000216
如本文所用的术语“卤原子”或“卤素”，表示元素周期表第7列的放射稳定原子的任意之一，诸如氟、氯、溴和碘。
当取代基的数目未指定时(例如卤代烷基)，可有一个或更多取代基存在。例如“卤代烷基”可包括一个或更多相同或不同的卤素。
如本文所用，所述术语“氨基酸”指任意氨基酸(标准和非标准氨基酸两者)，包括但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。适合的氨基酸的实例包括但不限于丙氨酸、天冬氨酸、天冬氨酸盐、半胱氨酸、谷氨酸盐、谷氨酰胺,甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。适合的氨基酸另外的实例包括但不限于鸟氨酸、尾下素(hypusine)、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。
连接基团为用于连接一个类固醇至另一个类固醇的二价部分。在一些实施方案中，所述连接基团用于连接第一CSA和第二CSA(其可为相同或不同)。连接基团的一个实例为(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基。
本文所用的术语“P.G.”或“保护基团(protecting group)”或“保护基团(protecting groups)”指加至分子中的任意原子或原子团以预防所述分子中存在的基团经受不需要的化学反应。保护基团部分的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3.Ed.John Wiley&Sons,1999中，和在J.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press,1973，其二者为了公开适合的保护基团的有限目的通过引用并入本文。所述保护基团部分可以这种方式选择，即他们对特定的反应条件稳定且在使用从本领域得知的方法学的便利时期容易被除去。保护基团的非限制性列举包括苄基；取代苄基；烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基(BOC)、乙酰基或异丁酰基)；芳烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；取代甲醚(例如甲氧基甲基醚)；取代***；取代苄醚；四氢吡喃基醚；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基；酯(例如苯甲酸酯基)；碳酸酯(例如甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；无环缩醇酮(例如二甲基乙缩醛)；环状缩醇酮(例如，1,3-二噁烷、1,3-二氧戊环以及本文所描述的那些)；无环乙缩醛；环状乙缩醛(例如，本文所描述的那些)；无环半缩醛；环状半缩醛；环状酮缩硫醇(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫戊环)；原酸酯(例如，本文所描述的那些)和三芳基甲基基团(例如，三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr)；以及本文所描述的那些)。氨基保护基团对本领域技术人员已知。通常，保护基团的种类不是关键的，只要其对于在所述化合物其它位置上的任意随后反应条件稳定，并可在合适的点被除去同时不有害地影响所述分子的其余部分。另外，在真正的合成转换为完整的之后，保护基团可被另一个取代。明显地，一个化合物不同于本文公开的化合物之处仅在所公开的化合物的一个或更多保护基团已被不同的保护集团取代，所述化合物在本公开内容之内。
CAS化合物
本文既通用地又带有特殊性地描述根据此公开内容有用的，和在通过引用并入本文的美国专利Nos.6,350,738、6,486,148、6,767,904、7,598,234、和7,754,705之中的化合物。化合物包括类固醇衍生物，诸如表现一种或更多创伤愈合活性或功能的阳离子类固醇抗微生物剂(“CSAs”)。
CSA化合物，为包括具有各种连接到所述骨架的带电基团(例如胺和阳离子基团)的固醇骨架的合成产生的小分子。所述骨架可用于定向在所述固醇骨架一个面、或平面上的胺或胍基基团。
CSA为阳离子和两亲性的，基于连接到所述骨架上的官能团。其为具有一个疏水性面和一个多阳离子面的面上两亲性。例如，显示在骨架的一个面或平面上具有一级氨基基团的化合物的图解，示于以下图解I：
Figure BDA0000504433920000231
图解I
所述带电基团被据信为抗微生物性质的原因。例如，所述带电基团可破坏细菌细胞膜以引起细胞死亡或敏化作用。
在一些实施方案中，本文所公开的CSA化合物可具有如式(V)或其药学上可接受的盐设定的式：
Figure BDA0000504433920000241
其中m、n、p、和q独立地为0或1；R1-R18代表连接至所述类固醇骨架(即，类固醇基团)上所指出原子的取代基；且R1-R18的至少两个，优选至少三个包括阳离子基团。
在一些实施方案中，环A、B、C和D独立地为饱和的，或完全或部分不饱和的，条件是环A、B、C和D的至少两个为饱和的；m、n、p和q独立地为0或1；R1到R4、R6、R7,R11、R12、R15、R16和R18独立地选自由氢、羟基、取代或未取代烷基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷基、取代或未取代的烷氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基酰胺基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—、取代或未取代的叠氮基烷氧基、取代或未取代的氰基烷氧基、P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—、取代或未取代的胍基烷氧基、取代或未取代的季铵基烷基羧基、和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，且P.G.为氨基保护基团；以及当环A、B、C或D之一为不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地被删除以满足在该位点的碳原子的化合价，或R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自由氢、羟基、取代或未取代烷基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—、取代或未取代的叠氮基烷氧基、取代或未取代的氰基烷氧基、P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—、取代或未取代的胍基烷氧基、和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链，P.G.为氨基保护基团，条件是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18的至少两个或三个独立地选自由取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基酰胺基、取代或未取代的季氨基烷基羧基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N-HC(Q5)-C(O)—N(H)-、取代或未取代的叠氮基烷氧基、取代或未取代的氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)—O—、取代或未取代的胍基烷氧基和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，R1到R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R18独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)羟烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基,取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)卤代烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—、取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—、取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、,取代或未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，且P.G.为氨基保护基团；且当环A、B、C或D之一为不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地被删除以满足在该位点的碳原子的化合价，或R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)羟烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的(C1-C18)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、H2N—HC(Q5)-C(O)—O—、H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—、取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—、取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链，且P.G.为氨基保护基；条件是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18中的至少两个或三个独立地选自由取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基羧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的芳氨基(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、取代或未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N-HC(Q5)-C(O)—N(H)—、取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)—O—、取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，R1到R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R18独立地选自由氢、羟基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羟烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；且当环A、B、C或D之一为不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地被删除以满足在该位点的碳原子的化合价，或R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自由氢、羟基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羟烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；条件是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18中的至少两个或三个独立地选自由氢、羟基、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羟烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基,未取代的芳基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、氧代、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组。
在一些实施方案中，式(V)所述化合物或其药学上可接受的盐也可由式(I)表示：
Figure BDA0000504433920000281
其中稠环A、B、C和D独立地为饱和的或完全或部分不饱和；且Rl至R4、R6、R7、Rl1、R12、R16、R17和R18各自独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)羟烷基、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羧基-(C1-C10)烷基、C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷氨基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基-(C1-C10)烷基、(C1-C10)卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C10)烷基烷氧基-(C1-C10)烷基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基酰胺基、取代或未取代的C-羧基(C1-C10)烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)—O—、H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷氧基、P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—、(C1-C10)胍基烷氧基、(C1-C10)季铵基烷基羧基和(C1-C10)胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即，H)，PG.为氨基保护基团，且以及当稠环A、B、C或D之一为不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地被删除以满足在该位点的碳原子的化合价，或选自由氢、羟基、取代或未取代的(C1-C10)烷基、(C1-C10)羟烷基、(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基、取代或未取代的芳基、C1-C10卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、H2N—HC(Q5)-C(O)—O—、H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷氧基、P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—、(C1-C10)胍基烷氧基和(C1-C10)胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链，PG.为氨基保护基团，条件是R1至R14的至少两个独立地选自由取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基、(C1-C10)烷基羧基-(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷氨基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基羧基、取代或未取代的芳氨基(C1-C10)烷基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷氧基-(C1-C10烷基、取代或未取代的(C1-C10)氨基烷基氨基羰基、(C1-C10)季铵基烷基羧基、H2N-HC(Q5)C(O)—O—、H2N-HC(Q5)-C(O)—N(H)—、(C1-C10)叠氮基烷氧基、(C1-C10)氰基烷氧基、PG.-HN-HC(Q5)-C(O)—O—、(C1-C10)胍基烷氧基和(C1-C10)胍基烷基羧基；或其药学上可接受的盐组成的组。
在一些实施方案中，环A、B、C和D独立地为饱和的杂环和/或非杂环。
在一些实施方案中，在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由氢、未取代的(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)羟烷基、未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、未取代的(C1-C18)氨基烷基、未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、未取代的(C1-C18)烷基烷基烷基羰基、未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基和未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组；且R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16和R17独立地选自由氢和未取代的(C1-C6)烷基组成的组。
在一些实施方案中，R1、R2、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R14、R16和R17各自为氢；且R9和R13各自为甲基。
在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由氨基烷氧基；氨基烷基羧基；烷氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基烷基；二(烷基)氨基烷基；C-羧烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧烷基组成的组。
在一些实施方案中，R3、R7和R12独立地选自由氨基烷氧基和氨基烷基羧基组成的组；且R18独立地选自由烷氨基烷基；烷氧基羰基烷基；烷基羰基氧烷基；二(烷基)氨基烷基；烷氨基烷基；烷氧基羰基烷基；和烷基羧烷基组成的组。
在一些实施方案中R3、R7和R12为相同取代基或不同取代基和/或可独立地为氨基烷氧基和/或氨基烷基羧基。在一些实施方案中，R18为烷氨基烷基、烷氧基羰基烷基、二(烷基)氨基烷基、C-羧烷基，或烷基羧烷基。在一些实施方案中，R3、R7、R12和R18独立地选自由氨基-C3-烷氧基；氨基-C3-烷基-羧基；C8-烷氨基-C5-烷基；C8-烷氧基-羰基-C4-烷基；C8-烷基-羰基-C4-烷基；二-(C5-烷基)氨基-C5-烷基；C-羧基-C4-烷基；C13-烷氨基-C5-烷基；C6-烷氧基-羰基-C4-烷基；和C6-烷基-羧基-C4-烷基组成的组。
在一些实施方案中，式(V)化合物或其药学上可接受的盐还可用式(Ia)表示：
Figure BDA0000504433920000311
在一些实施方案中，式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐可为以下之一或选自由以下组成的组：
Figure BDA0000504433920000312
Figure BDA0000504433920000321
前述化合物可作为药学上可接受的盐诸如但不限于盐酸盐或三盐酸盐提供。
在一些实施方案中，化合物包含至少4个稠环的环***，其中每个所述环有从5-7个原子。所述环***具有两个面，并含有连接至相同面的3条链。各个链含有被至少一个原子从所述环***隔开的含氮基团；所述含氮基团为氨基基团，例如，一级氨基基团，或胍基基团。
所述化合物还可含有疏水基团。在一些实施方案中，所述疏水基团为连接至所述类固醇骨架的取代的((C3-10)氨基烷基基团、(C1-C10)烷氧基(C3-10)烷基基团或(C1-C10)烷氨基(C3-10)烷基基团。在一些实施方案中，所述疏水性基团为具有多于12、16、18、20、或22个碳的取代的，支链的，无支链的取代基。在一些实施方案中，所述疏水性基团可包括在杂原子末端至少9、11、或13个碳原子的烃链。在一些实施方案中，具有根据式(V)的结构的化合物在R18包括疏水性基团。
在一些实施方案中，本文提出的化合物保留特定的发现于类固醇的立体化学和电子特性。如本文所用的术语“相同的构型”指在所述稠合的类固醇上具有相同立体化学方向的取代基。例如，在一些实施方案中，取代基R3、R7和R12均为β-取代或α-取代。
在一些实施方案中，化合物包括，但不限于具有共价连接至类固醇骨架或在任意碳位支架的胺基或胍基基团的化合物，例如，胆酸。在不同的实施方案中，基团共价连接于所述类固醇骨架或支架的位置C3、C7和C12的任意一个或更多。在另外的实施方案中，基团缺失于所述类固醇骨架或支架的位置C3、C7和C12的任意一个或更多。包括这样的基团的化合物可包括系链，所述系链具有各种链长度或大小。如本文所用，所述术语“系链(tether)”或“系链的(tethered)”，当引用化合物使用时，指在类固醇骨架或支架与末端氨基或胍基基团之间的原子的链。在不同的实施方案中，系链共价连接于位置C3、C7和C12的任意之一或更多。在另外的实施方案中，在位置C3、C7和C12的任意之一或更多系链缺失。系链长度可包括共价连接至所述类固醇骨架的杂原子(O或N)。所述系链可包括一个可水解的键合诸如酯键。
在一些实施方案中，还可使用其它的环***，例如，5-元稠环。还涉及具有含5-和6-元环的组合的骨架的化合物。胺基或胍基基团可被至少一个、两个、三个、四个或更多原子从所述骨架隔开。所述骨架可用于定向在所述类固醇一个面(face)或平面(plane)上的胺基或胍基基团。例如，显示在骨架的一个面或平面上具有一级胺基基团的化合物的图表如以上表1所示。
本文公开的化合物和组合物任选地以药学上可接受的盐进行制备。本文所用术语“药学上可接受的盐”为广义术语，且对于技术人员其普通的和习惯性的含义将被给定(且不限于特殊的或自定义的含义)，并不限制地指对于被给予其的器官不引起显著刺激，且不消除所述化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，所述盐为所述化合物的酸加成盐。药物盐可通过将化合物与无机酸诸如氢卤酸(例如，氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸反应获得。药物盐还可通过将化合物与有机酸诸如脂肪族或芳香族羧基或磺基酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸或萘磺酸反应获得。药物盐还可通过将化合物与碱反应形成盐获得，诸如铵盐，碱金属盐诸如锂、钠或钾盐，碱土金属盐诸如钙、镁或铝盐，有机碱诸如二环己基胺、N-甲基-D-葡萄胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己基胺、二环己基胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基甲胺的盐，以及有氨基酸诸如精氨酸和赖氨酸的盐；或无机碱诸如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠，或其类似物的盐。
前述化合物可用于在具有组织创伤的受试者中提高创伤愈合速率的新用途。
组织治疗组合物
同时单独给予本文所描述的化合物是可能的，将所述化合物配制成适合应用于所述组织创伤的药物组合物可为优选的。照此，在另一个方面，提供可用于该方法和所公开的实施方案的使用的组织治疗组合物。更具体地，本文所描述的组织治疗组合物尤其可用于在受试者中治疗促进创伤愈合。组织愈合组合物为可在体内或在体外或两者向受试者给药以促进或增强创伤愈合的任意组合物。在一个优选的实施方案中，组织治疗组合物可体内给药。
如本文所用术语“药学上可接受”和“生理学上可接受”表示生物学上相容的制剂、气体、液体或固体，或其混合物，其适用于一种多更多种给药途径，体内递送，或接触。制剂是相容的在于其不破坏其中活性成分(例如，CSA)的活性，也不诱导远远大于任意预防或治疗作用或利益的不良副作用。
在一个实施方案中，所述组织治疗组合物可用药学上可接受的赋形剂诸如载体、溶剂、稳定剂、辅助剂、稀释剂等等进行配制，取决于给药的具体方式和剂型。通常应配制所述组织治疗组合物至达到生理上相容的pH，且可在从约3的pH到约11的pH的范围，优选地约pH3至约pH7，取决于所述制剂和给药途径。在另外的实施方案中，调节pH至从约pH5.0至pH8的范围是优选的。更具体地，所述组织治疗组合物可包含治疗上或预防上有效量的至少一种如本文所描述的化合物，连同一种或更多药学上可接受的赋形剂。任选地，所述组织治疗组合物可包含本文所描述的化合物的组合，或可包括用于微生物感染的治疗和预防的第二活性成分(例如，抗菌或抗微生物剂)。
制剂，例如，用于胃肠外或口服给药，最通常为固体、液体溶液、乳剂或混悬剂，而用于肺部给药的可吸入制剂通常为液体或粉体，通常优选粉体制剂。优选的组织治疗组合物还可被配制成冻干固体，其在给药前用生理上相容的溶液重新组成。另外的组织治疗组合物可被配制成糖浆、乳膏剂、软膏剂、片剂及其类似。
通常，制剂通过使所述活性成分和液相载体或仔细分离的固相载体或两者均匀且密切地相配伍来制备，然后，如果必要的话，使所述产品成型。例如，片剂可通过压缩或塑模制备。压缩的片剂可通过在合适的机器中压缩处于自由流动形式诸如粉末或颗粒的活性成分(例如，CSA)来制备，其任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合。塑模片剂可通过在合适的机器中塑模用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物(例如，CSA)的混合物来生产。所述片剂可任选地进行包衣或刻痕，并可进行配置以提供其中所述活性成分的缓慢或控制释放。
共溶剂和辅助剂也可被添加至所述制剂。共溶剂的非限制性实例含有羟基基团或其它极性基团，例如，醇类诸如异丙醇；二醇类，诸如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚；甘油；聚氧乙烯醇类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。辅助剂包括，例如，表面活性剂诸如大豆磷脂和油酸；脱水山梨糖醇酯诸如脱水山梨糖醇三油酸酯；和聚乙烯吡咯烷酮。
此外，所述组织治疗组合物可为无菌注射制剂，诸如无菌注射水乳状液或油质混悬液的形式。此乳状液或混悬液可根据已知技术使用那些合适的上述分散或润湿剂和悬浮剂来配置。所述无菌注射制剂还可为溶于无毒胃肠道可接受的稀释剂或溶液的无菌注射溶液或混悬液，诸如溶于1,2-丙二醇的溶液。
所述无菌注射制剂还可制备成冻干粉剂。在可接受的载体和溶剂中，可采用的为水、Ringer's溶液和等渗氯化钠溶液。另外，可采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮媒介。为此可采用任意温和的不挥发油，包括合成的单或双甘油酯。另外，脂肪酸诸如油酸可同样地用于注射剂的制备。
为获得组织治疗组合物稳定的水溶性剂型，本文所描述的化合物的药学上可接受的盐可溶解于有机或无机酸的水溶液，诸如琥珀酸或更优选地，柠檬酸的0.3M溶液。如果不能获得可溶性盐形式，所述化合物可溶解于适合的共溶剂或共溶剂的组合。合适的共溶剂的实例包括范围在从总体积约0至约60％浓度的乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油及其类似物。在一个实施方案中，所述活性化合物溶解于DMSO并用水稀释。
所述药物组合物还可为溶于合适的水性载体，诸如水或等渗生理盐水或葡萄糖的所述活性组分的盐形式的溶液形式。还涉及被使他们更适合递送(例如，增加溶解性、生物活性、适口性，降低不良反应等)的化学或生化部分的替代或添加修饰的化合物，例如被酯化、糖基化、PEG化等。
在一个实施方案中，本文所描述的化合物可被配置在适合低溶解性化合物的基于脂质的制剂中用于口服给药。基于脂质的制剂通常可增强这样的化合物的口服生物利用度。
在一些典型的实施方案中，CSA包括多聚体(例如，二聚体、三聚体、四聚体或更高级多聚体)。在一些典型的实施方案中，所述CSA可被并入药物组合物或制剂中。这样的组合物/制剂可用于向受试者体内或离体给药。组织治疗组合物和制剂包括载体或赋形剂用于向受试者给药。
这样的制剂包括与药物使用或在体内接触或递送相容的溶剂(水或非水)、溶液(水或非水)、乳剂(例如，水包油或油包水)、混悬剂、糖浆、酏剂、分散和悬浮媒介、包衣剂、等渗和吸收促进或延迟剂。水或非水溶剂、溶液和混悬剂可包括混悬剂和增稠剂。这样的药学上可接受的载体包括片剂(包衣或未包衣)、胶囊剂(硬或软)、微珠、粉剂、颗粒剂和晶体。补充的活性化合物(例如，防腐剂、抗菌、抗病毒和抗真菌剂)也可并入所述组合物。
共溶剂和辅助剂也可被添加至所述制剂。共溶剂的非限制性实例含有羟基基团或其它极性基团，例如，醇类诸如异丙醇；二醇类，诸如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚；甘油；聚氧乙烯醇类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。辅助剂包括，例如，表面活性剂诸如大豆磷脂和油酸；脱水山梨糖醇酯诸如脱水山梨糖醇三油酸酯；和聚乙烯吡咯烷酮。
另外，在所述制剂中包括其它治疗上有益的试剂是可取的。例如，所述溶媒(vehicles)或载体(carriers)还可包括湿润剂或保湿剂以保持所述治疗区域内所需的湿度水平。其它的可能性包括药物诸如麻醉剂或抗生素，其提供其它所需的作用。此外，所述可能性不做限制且由从业者决定。
药物组合物含有足构获得预期治疗效果的所述活性成分的总量。在一些实施方案中，所述组织治疗复合物包括至少0.001％、0.01％、0.1％、1.0％和/或少于80％、50％、25％、15％、10％、或5％，或在任意前述下端点和上端点之间的范围内的重量/重量浓度的所述CSA。在一些实施方法中，所述组织治疗组合物包括约0.04％重量/重量浓度的所述CSA。在其它的实施方案中，所述组织治疗组合物包括少于0.1％重量/重量浓度的CSA。在一些实施方案中，所述组织治疗组合物包括在约0.01％和约2.0％之间的重量/重量浓度的所述CSA。
方法和使用
本文所公开的方法包括鉴定具有组织创伤的受试者以及使用包括CSA的组织治疗组合物，从而提高所述创伤愈合速率。在一些实施方案中，所述方法包括(i)提供包括如上所述的组织治疗组合物，所述CSA化合物包括类固醇基团和连接至其的多个阳离子基团；(ii)鉴定需要加速的组织创伤愈合的受试者；和(iii)将所述组织创伤与使所述组织治疗组合物接触以提高其愈合速率。
在一些实施方案中，所述受试者为动物。在一些实施方案中，所述动物为哺乳动物。在一些实施方案中所述哺乳动物可为人类或灵长类。哺乳动物包括任意哺乳动物，诸如作为非限制性实例，牛、猪、绵羊、山羊、马、骆驼、牛、猫、狗、大鼠、小鼠和人类。优选地，所述受试者为人类、马或狗。在一些实施方案中，所述受试者为脊椎动物。在其它的实施方案中，所述受试者为非人类的动物。
所述受试者具有的需要愈合和/或加速的愈合的组织创伤。除非指定，所述术语“创伤(wound)”在本文中用于其一般意义，这意味着它包含了所有类型的创伤和损伤。所述术语“创伤”包含烧伤，溃疡，撕裂伤，切口等等。本文中“创伤”和“病变”可以互换使用，且除非语境另外明确指出，不意欲有区别。病变/创伤可为急性或慢性。创伤可为完全的厚度，即，穿透皮肤所有层，或部分的厚度，即穿透少于所有层的皮肤。急性创伤的实例包括，但不限于，外科创伤(即切口)、穿透创伤、撕脱损伤、挤压损伤、剪切损伤、烧伤、撕裂伤和咬伤。慢性创伤的实例包括但不限于，溃疡，诸如动脉溃疡、静脉溃疡、压迫性溃疡、以及糖尿病溃疡。当然，急性创伤可转为慢性创伤。
在一些实施方案中，所述组织创伤可为新生受试者(即，具有肚脐疾病的新生儿)的肚脐。
所述的组织治疗组合物可应用于开放的创伤或闭合创伤。在一些实施方案中所述组合物被应用于开放的创伤持续一段足够时间以使所述创伤闭合。所述组合物可，应用至少每天一次或两次，至少2、4、8、或16次和/或持续至少2、4、8、或16天的时期。
本文所公开的组合物可被给药到任意创伤，促进创伤愈合是可取的任意处。所述组合物还可用于在创伤闭合和/或愈合后减少瘢痕形成。所述组合物可以以任何形式的溶媒或载体应用，包括但不限于，液体、凝胶剂、洗剂、乳膏剂，糊剂和软膏剂。应用的方法将取决于所述组合物选取什么形式：液体可例如喷雾或倾倒；凝胶剂、洗剂、乳膏剂、糊剂、和软膏剂可例如擦或按摩。这些和其它形式，和/或载体/溶媒，用于组合物递送，在出版物诸如Remington’s Pharmaceutical Science以及其它类似的出版物中有描述。
所述递送形式可为均质的，例如，其中所述组合物溶于溶液的形式，或非均质的，例如，其中所述组合物被包含在脂质体或微球内的形式。所述形式可产生即时效果，也可不，或另外地，产生延长的效果。例如，脂质体或微球，或提供所述组合物的延长释放的其它类似手段，其可用于延长组合物暴露至所述病变的时期；不密封的组合物还可用于提供即时效果。
所述递送形式也可采用可递送所述组合物至病变持续所需的时间段的器械的形式。器械包括，但不限于，绷带、外科敷料、纱布、粘合带、外科缝合钉、夹子、止血钳、子宫内节育器、缝合线、套管针、导管、管、胶原海绵和植入物，且植入物包括但不限于丸剂、小丸剂、棒剂、晶片、盘和片剂。
根据所述公开内容的器械可根据已知方法制备，且可包括，或可由聚合材料制备。在一些实例中，所述聚合材料将为可吸收的材料且在其它实例中，为不可吸收材料，或在其它实例中为可再吸收材料。器械可包括可吸收、不可吸收、再吸收材料及其组合。
可吸收材料可为合成材料和非合成材料。可吸收合成材料包括，但不限于纤维素聚合物、乙醇酸聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物、乙烯醋酸乙烯酯聚合物、乙烯乙烯醇共聚物、聚己内酰胺(polycaprolactam)、丙交酯和乙交酯共聚物、聚二噁烷酮、聚乳酸羟基乙酸(polyglactin)、聚咔普隆、聚葡萄糖酸酯、聚葡萄糖酸盐及其组合。可吸收非合成材料包括但不限于，肠线、卡吉耳氏膜、阔筋膜、明胶、胶原及其组合。
不可吸收的合成材料包括但不限于尼龙、人造丝、聚酯、聚烯烃及其组合。不可吸收的非合成材料包括，但不限于蚕丝、人工真皮蚕丝、棉、亚麻及其组合。
还可预想前述器械和载体/溶媒的组合。例如，CSA凝胶或软膏可被浸渍入绷带或创伤敷料用以所述CSA至所需部位的递送。如另一个实例，可植入可吸收器械可以用CSA溶液装载，并随着所需的时间从所述器械释放所述溶液。
在本方法的实践中规定其它情况是可取的。例如，确保所述病变的靶向区域被充分充满氧是可取的；通常大气中的氧气存在是足够的。保持所需水平的湿度和特别的温度也是可取的；在一些实施方案中，温暖、潮湿的环境是可取的。建立或保持无菌环境也是可取的，但不要求。
在一些实施方案中，所述组合物可被并入医疗器械的涂料。
这些典型的实施方案所属领域内普通技术人员将理解所述组合物可以许多方式给药。例如，给药可意味着简单地将所述组合物直接应用于创伤。在一些典型的实施方案中，给药可为肠内、胃肠外或局部的。用于化合物可任意配置的接触或体内递送的其它典型给药途径包括吸入、呼吸、插管、肺内灌输、口服(口腔、舌下、粘膜)、肺内、直肠、***、子宫内、皮内、局部、皮肤、胃肠道外(例如，皮下、肌肉内、静脉内、皮内、眼内,气管内和硬膜外)、鼻内、鞘内、关节内、腔内、经皮、电子导入、眼睛、视觉(例如，角膜)、腺内、气管内、***内。
剂量
包括药物制剂的化合物(例如，CSA)，可以以单位剂量形式包装以便于给药和剂量的均一性。本文所用的“单位剂量形式”指适合作为单位剂量用于将受治疗的受试者的的物理离散单位；各个单位含有任选地与药物载体(赋形剂、稀释剂、载体或填充剂)相配伍的化合物的预设数量，其当被以一个或更多剂量给药时，被计算以产生所需的效果(例如，预防或质量效果或利益)。单位剂量形式可包括所给予的化合物(例如，CSA)的每日剂量或单位、每日亚剂量或其适当的分数。单位剂量形式还包括，例如，胶囊、锭剂、扁囊剂、含片、片剂、安瓿和药瓶，所述安瓿和药瓶可包括在冷冻干燥(freeze-dried)或冻干(lyophilized)状态中的组合物；无菌液体载体，例如，可在体内给药或递送前加入。单位剂量形式另外包括，例如，具有在其中分散的液体组合物的安瓿和药瓶。单位制剂形式进一步包括用于经皮给药的化合物，诸如与所述受试者的表皮接触以延长或简短时间周期的“贴剂”。该单独单位剂量形式可包含于多剂量试剂盒或容器中。药物制剂可被包装与单一或多单位剂量形式以便于给药和剂量的均一性。
所述方法的化合物(例如，CSA)可以任意频率给药，所述频率如单一剂量或多剂量例如，一、二、三、四、五或更多次每小时、每日、每周、每月、或每年或约1至10日、周、月或延续只要适当的长度之间。典型的频率通常为1-7次、1-5次、1-3次、2次或1次每日、每周或每月。接触、离体给药或体内递送的时间安排受所述待治疗的感染、发病原、症状、病理学或不良副作用指示。例如，在症状或不良反应发作、发病原、或疫苗的基本同时，或1-60分钟或小时内，可向所述受试者给予一个量。
剂量可取决于所述治疗是治疗的还是预防的，所述症状的发作、进展、严重程度、频率、持续时间、可能性或易感性，治疗针对的致病原的类型，所需的临床终点，先前、同时或随后的治疗，所述受试者的总体健康、年龄、性别或人种，生物利用度，潜在不良***性、区域性或局部副作用，所述受试者中其它失调或疾病的存在，和将由技术人员理解的其它因素(例如，药物或家族历史)而变化。剂量的量、频率或持续时间，由所述治疗(treatment)或治疗(therapy)所需的临床转归、感染程度、症状或病理学、任意不良副作用所指示可增长或减小。技术人员将理解可影响为提供提供预防或治疗效果或利益足够或有效量所需的剂量、频率和时间安排的因素。
在其中对于化合物的动物和/或人类剂量对于至少一些病况已被建立的情况中，可使用那些一样的剂量，或所述建立的东河和/或人类剂量的约0.1％和500％，更优选地约25％和250％之间的剂量。在无动物和/或人类剂量被建立处，如将为新发现的药物组合物的实例，可从ED50或ID50值，或源自体外或体内研究的其它适当的值推断合适的动物和/或人类剂量，如由在动物中的毒性研究和药效研究证明合格的。
对于在药学上可接受的盐的给药，剂量可以以该游离碱形式计算。如将为本领域技术人员所理解，，在特定情况下为了有效地且侵袭性地治疗特别侵袭性的疾病或病况，以超过，或甚至远远超过以上陈述的优选剂量范围给药本文所公开的化合物可为必要的。
从初步研究中，发现在5μM和更低的剂量CSA化合物毒性大大减少。CSA最佳的单独剂量可为在所述组织创伤上或附近10μM或更低，但视需要可以使用更小的量以最小化毒性。
试剂盒
还公开了包括所述组织治疗组合物和进行这些方法的说明的试剂盒。所述公开内容还提供包括被包装入合适的包装材料的化合物(例如，CSA)、组成成分和其药物组合物/制剂的试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒包括包装材料、CSA和说明。在不同方面，所述说明是用于给予CSA以增强具有组织尝试的受试者中的创伤愈合。其中所述组织治疗组合物可被喷雾，所述试剂盒可包括一个喷雾容器。
所述术语“包装材料”指储藏所述试剂盒一种或更多组分的物理结构。所述包装材料可保持所述组分无菌，并可由通常用于此目的的材料制成(例如，纸、波纹纤维、玻璃、塑料、箔、安瓿、药瓶、试管等等)。试剂盒可含有多种组分，例如，任选地灭菌的单独或与创伤愈合试剂或治疗剂或药物组合的两种或更多化合物。
试剂盒任选地包括标签或插页，其包括所述组分的说明(类型、含量、剂量等等)、在体外、体内或离体使用和其中任意其余组分的说明。标签或插页包括“印刷品”，例如，纸或卡片板，其或隔开或粘贴于组分、试剂盒或包装材料(例如盒子)，或附于含有试剂盒组分的安瓿、试管或药瓶。标签或插页可另外地包括计算机可读媒介，诸如磁盘(例如，软盘、硬盘、ZIP盘)、光盘诸如CD-或DVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁带或电子储存媒介诸如RAM和ROM或这些的杂合诸如磁/光储存媒介、FLASH媒介或记忆型卡片。
实施例
实施例1：具有慢性不愈合的口腔皮肤瘘管的马首先使用两种现有技术治疗剂进行治疗，没有成功。第一治疗是使用Vetericyn(0.007％次氯酸钠)水喷雾持续7天的时间。第二不成功治疗使用Furacin Salve擦到开放创伤上且每日使用持续5天的时间，创伤愈合没有可观的改善。通过每天一次持续7天向所述创伤喷涂0.04％CSA溶于水的组合物，所述创伤在7天内成功地治疗。所述CSA-44具有如下结构
Figure BDA0000504433920000431
在7天内取得所述瘘管的闭合和健康的组织。
实施例2：在T型柱上具有撕裂右前肩的马有近似4英寸乘6英寸且3英寸深的创伤。此创伤通常在马中出现且一般需要3至6个月来愈合。通常此创伤将导致该区域内显著的肌肉减少。此创伤一天两次使用0.04％CSA-44水溶液来治疗。所述组织治疗组合物通过喷涂足够的组合物以湿润所述创伤的整个表面来应用。在28天内所述创伤闭合且完全愈合，无肌肉的任意明显的肌肉损失。鉴于创伤的位置和尺寸，以及这种类型创伤愈合通常需要的典型时间长度，这个结果是令人惊奇和意想不到的。
实施例3：德克萨斯辕种母马发生事故导致她的左后炮骨区域的撕裂伤。所述创伤为3英寸长和2英寸宽。所述撕裂伤一直延伸到炮骨，暴露骨膜。此损伤也每日两次使用0.04％CSA-44水溶液治疗。不施以包扎(即，没有固定)。所述在11天内闭合，在30天有正常毛发生长。此类型的创伤通常需要在过多的一般发育肉芽组织所必须的其它程序的可能性下强力包扎3个月。
实施例4：具有极端刮伤情况的马使用CSA成功治愈。刮伤为马下肢的真菌感染。此感染通常导致不仅真菌还有二次细菌感染。在这种情况下，所述马发展严重且令其衰弱的踝关节肉芽组织，导致归因于破裂和出血的差移动性。在用CSA治疗之前，所述创伤不成功地使用口服抗真菌剂、抗生素(Naxcel)，和Veterycin治疗。尽管多次尝试使用抗微生物剂治疗，但该慢性感染持续了两年多。归因于该令其衰弱的创伤，该马将要被屠宰。然而，所述创伤使用0.04％CSA-44溶于水，每日两次喷涂持续四周被成功治疗。4周内出血正常的毛发生长和组织。
实施例5：表演马发展不受控制的皮肤真菌感染。这种疾病通常被称为夏季痒。使用0.04％CSA-44水溶液每日两次持续3周，结果是正常皮肤和毛发完全再生。对于这个问题正常的治疗时间期一般为3至4个月。
实施例6：从Jackson Laboratory(Bar Harbor,Me.)购买遗传性糖尿病的8周龄雌性小鼠(db/db，BKS.Cg-m+/+Leprdb/J)和杂合的非糖尿病同胎小鼠(db/-)。小鼠的品种和年龄被选择，因为这些突变小鼠表现出严重的糖尿病病况，具有8至12周之间的高血糖峰值。它们还已显示出使用闭合敷料有延迟的创伤愈合。预定小鼠于7周龄到达，以降低旅游应激作用作为我们实验中干扰因素的机会。小鼠独立地饲养于Veteran’s AffairsMedical Center-San Francisco Animal Research Facility，维持12小时的光/暗周期，并允许自由采食啮齿动物食物和水。小鼠使用稀释的水合氯醛糖浆(71/2gr/5ml)的腹腔注射进行麻醉。分别向各个db/db和db/-给药约0.2和0.1毫升的含有5ml糖浆被用7ml ddH2O稀释的溶液。对于每个小鼠，其背部皮肤剃毛，并用酒精棉片清洁。在麻醉和手术过程中小鼠通过被挤在一起保温直至他们恢复知觉。在所述小鼠的背部皮肤上创建两个完全厚度的6mm的穿刺活检(Acuderm公司，Ft.Lauderdale,FL.)。创伤分开近似1-2厘米。被选择的区域没有生长期毛囊。一块CSA浸渍膜，直径近似6mm，被放置在创伤上。该膜位置相邻，触摸创伤边缘。应用玛帝树胶到每个创伤，然后其用1×1厘米Tegaderm半闭合敷料覆盖。为分析CSA浸渍膜的效果，包括度量标尺的创伤的数码照片，拍照于第0天，然后每四天直至达到创伤的完全闭合。术后第15天之前，如果Tegaderm敷料和/或浸渍膜脱落，立即用新的敷料和/或膜替换。在术后第15天，Tegaderm敷料被去除且允许创伤通过收缩闭合。随后天数中，轻轻将痂从未覆盖的创伤去除，因为它们减少创伤收缩率并影响创伤闭合评估。所有创伤与其使用ImageJ的原始创伤大小相比较。
实施例7：使用间充质干细胞(MSC)以确定合成Ceragenins CSA-13、44和90在创伤愈合中的作用，选择来自SABiosciences的靶mRNA板，和来自Lonza的原代细胞。细胞从Lonza.com购买并使用推荐的培养基和培养条件最新地用于每个测试。处理后，使用QiagenRNeasy Mini
Figure BDA0000504433920000451
分离mRNA，并使用NanoDrop
Figure BDA0000504433920000452
在260nm的UV下定量及260/280比例下纯化。cDNA使用来自SABiosciences的First Strand
Figure BDA0000504433920000453
制备并使用来自相同公司的试剂盒进行实时PCR用以创伤愈合通路的选择分析。来自q-PCR的结果上传至SABiosciences网站和Ingenuity.com网站供分析和通路映射。使用SABiosciences创伤愈合阵列板(Cat#PAHS-121)和先天/获得性免疫应答板(PAHS-052)。当按推荐使用时这些阵列完全有效。在第1天，原代人类MSC细胞使用具有3ml所推荐的培养基—hMSC基本培养基+BulletKit(50ml生长供给、10ml L-谷氨酰胺和0.5ml硫酸庆大霉素两性霉素-B)的6孔板，200000细胞/孔接种24小时。仅使用细胞的早期传代且绝不来源于冷冻库存。在第二天，使用1:1000或更多稀释的溶于DMSO的化合物处理以避免溶剂效应。CSA-13的最终测试浓度为5.0μM。处理持续8小时，随后是使用QIAGEN RNeasy Mini
Figure BDA0000504433920000454
(74104)的RNA分离。RNA使用NanoDrop
Figure BDA0000504433920000455
在260/280nm下测量并标准化至2.4ng每孔，使用QIAGEN First Strand kit330401完成cDNA制备。按绝对定量进行q-PCR且阈值设为0.1单位。树突细胞使用具有500ul LonzaLGM-3完全生长培养基，有或没有化合物的24孔板，500000细胞/孔接种。处理持续8小时，随后是使用QIAGEN RNeasy Mini
Figure BDA0000504433920000456
(74104)的RNA分离。RNA使用NanoDrop
Figure BDA0000504433920000457
在260/280nm下测量并标准化至2.4ng每孔，使用QIAGEN First Strand kit330401完成cDNA制备。按绝对定量进行q-PCR且阈值设为0.1单位。对于所述创伤愈合阵列，发现生长因子诸如HB-EGF和细胞迁移因子诸如MMP1和CXCL2的强烈上调，表明CSA作为创伤愈合的调节剂的明显潜能。CSA-13、44和90另外的基因表达数据分别提供于表1-3。
表1：CSA-13的基因表达结果
基因符号 调控倍数
CCL7 1.6632
CXCL1 1.6181
CXCL2 4.873
CXCL5 2.0582
F13A1 2.0916
FGF10 3.8659
HBEGF 3.255
IL2 1.865
IL6 3.1692
ITGA2 3.5659
MMP1 4.4172
PLAU 1.7849
PLAUR 1.6286
PTGS2 3.3333
VEGFA 1.7274
VTN 2.0612
ANGPT1 -2.0046
CSF2 -2.4867
F3 -3.3945
FGF2 -1.633
IL10 -1.6166
IL4 -1.9944
ITGB3 -1.5243
PLAT -2.1487
表2：CSA-44的基因表达结果
基因符号 调控倍数
CCL7 2.1961
COL1A2 1.5483
COL3A1 1.7385
CTSK 1.6388
CTSL2 1.7924
CXCL2 14.3964
EGFR 1.5364
F13A1 2.0963
FGF10 2.2811
FGF7 4.84
HBEGF 3.5463
HGF 3.1098
IGF1 1.6877
IL2 2.1928
IL6 4.0387
ITGA2 16.0648
ITGB6 1.6323
MMP1 68.9688
MMP9 1.5543
PLAU 1.6131
PLAUR 2.5454
PTGS2 48.6907
TIMP1 1.6126
VEGFA 4.6052
ACTA2 -1.9377
ANGPT1 -2.0857
CCL2 -3.1925
CDH1 -2.7158
COL4A3 -2.4845
CSF2 -1.8551
CTGF -24.5295
FGF2 -1.6016
IL10 -2.0128
ITGB3 -1.5802
PLAT -1.754
SERPINE1 -2.9618
TGFBR3 -2.0462
WISP1 -1.9722
ACTB -1.7981
表3：CSA-90的基因表达结果
基因符号 调控倍数
CCL7 2.2874
CTSK 1.5366
CTSL2 1.6306
CXCL1 3.1083
CXCL2 36.5878
EGFR 1.6212
F13A1 2.1032
FGF10 1.9842
FGF7 5.1689
HBEGF 3.5988
HGF 2.3334
IFNG 1.839
IGF1 2.2724
IL2 1.8522
IL6 7.2299
ITGA2 14.3637
ITGB6 1.9381
MMP1 45.3753
MMP9 2.5652
PLAUR 1.9924
PTGS2 66.6189
TIMP1 1.8212
VEGFA 3.3257
ACTA2 -2.5014
ANGPT1 -1.915
CCL2 -1.5793
COL4A3 -1.6195
CTGF -15.7171
IL10 -1.7382
ITGA3 -1.5127
ITGB3 -1.538
PLAT -2.14
SERPINE1 -3.7307
TGFBR3 -1.5938
WISP1 -2.3543
ACTB -2.0745
此外，尽管为了清楚和理解通过图示和实例前述已被相当详细地描述，但是本领域技术人员将理解的是，在不偏离本公开内容精神的情况下可进行许多和各种修饰。因此，应当清楚理解的是，本文所公开的形式仅为说明性的，不意图限制本公开内容的范围，而旨在还覆盖伴随本发明真实范围和精神的所有修饰和选择。

Claims (30)

1.一种阳离子类固醇抗微生物(CSA)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于提高非感染导致的组织创伤的愈合速率的药物中的用途，所述CSA化合物包括类固醇基团和连接至其的多个阳离子基团。
2.一种阳离子类固醇抗微生物(CSA)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于提高成纤维细胞迁移和增强上皮生长因子以提高非感染导致的组织创伤愈合速率的药物中的用途，所述CSA化合物包括类固醇基团和连接至其的多个阳离子基团。
3.根据权利要求2所述的用途，其中提高的组织创伤愈合速率不同于所述CSA化合物的任何抗微生物效果。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述药物提高的组织创伤愈合速率快于在使用CSA化合物以外的抗菌剂来杀死微生物时的组织创伤愈合速率。
5.根据权利要求1所述的用途，其中提高的组织创伤愈合速率是由成纤维细胞迁移的增加和增强的上皮生长因子引起的。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其中所述组织创伤为开放创伤。
7.根据权利要求1-5任一项所述的用骨头，其中所述组织创伤为闭合创伤。
8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其实所述组织创伤为组织撕裂伤或切口点。
9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其中所述药物在至少四次分开的施用中和/或经过至少4天的时间被应用于所述组织创伤。
10.根据权利要求1-9任一项所述的用途，其中所述药物通过喷涂应用于所述组织。
11.根据权利要求1-10任一项所述的用途，其中所述药物被制剂以从药学上可接受的器械被给药，所述器械选自由绷带、外科敷料、纱布、粘合带、外科缝合钉、夹子、止血钳、子宫内节育器、缝合线、套管针、导管、管、胶原海绵和植入物组成的组。
12.根据权利要求1-11任一项所述的用途，其中所述药物被制剂以应用于脊椎动物的组织创伤。
13.根据权利要求1-12任一项所述的用途，其中所述药物被制剂以应用于哺乳动物的组织创伤。
14.根据权利要求1-13任一项所述的用途，其中所述药物被制剂以应用于非人类的哺乳动物的组织创伤。
15.根据权利要求1-13任一项所述的用途，其中所述药物被制剂以应用于人类、马或狗的组织创伤。
16.根据权利要求1-15任一项所述的用途，其中所述药物被制剂以应用于新生儿的组织创伤且所述组织创伤为所述新生儿的肚脐。
17.根据权利要求1-16任一项所述的用途，其中所述药物被制剂以用于兽用。
18.根据权利要求1-17任一项所述的用途，其中所述组织创伤不是烧伤。
19.根据权利要求1-18任一项所述的用途，其中所述药物包括浓度在0.01％-5.0％wt/wt范围内的所述CSA。
20.根据权利要求1-19任一项所述的用途，其中所述药物包括浓度在约0.01％-2.0％wt/wt范围内的所述CSA。
21.根据权利要求1-20任一项所述的用途，其中所述药物包括约0.04％wt/wt浓度的所述CSA。
22.根据权利要求1-21任一项所述的用途，其中所述多个阳离子基团各自通过可水解酯键连接至所述类固醇基团。
23.根据权利要求1-22任一项所述的用途，其中所述CSA化合物为式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDF0000004235170000021
其中
环A、B、C和D独立地为饱和的，或完全或部分不饱和的，条件是环A、B、C和D中的至少两个为饱和的；
m、n、p和q独立地为0或1；和
R1-R18独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷基、取代或未取代的烷氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基酰胺基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—、取代或未取代的叠氮基烷氧基、取代或未取代的氰基烷氧基、P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—、取代或未取代的胍基烷氧基、取代或未取代的季铵基烷基羧基、和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，且P.G.为氨基保护基团。
24.根据权利要求23所述的用途，其中
R1到R4、R6、R7,R11、R12、R15、R16和R18独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷基、取代或未取代的烷氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基酰胺基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—、取代或未取代的叠氮基烷氧基、取代或未取代的氰基烷氧基、P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—、取代或未取代的胍基烷氧基、取代或未取代的季铵基烷基羧基、和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，且P.G.为氨基保护基团；并且
当环A、B、C或D之一为不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地被删除以满足在该位点的碳原子的化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自由氢、羟基、取代或未取代烷基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—、叠氮基烷氧基、氰基烷氧基、P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—、胍基烷氧基、和胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链，P.G.为氨基保护基团，
条件是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18的至少两个或三个独立地选自由取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基、取代或未取代的烷基羧烷基、取代或未取代的烷氨基烷氨基、取代或未取代的烷氨基烷氨基烷氨基、取代或未取代的氨基烷基羧基、取代或未取代的芳氨基烷基、取代或未取代的氨基烷氧基氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的氨基烷基酰胺基、季氨基烷基羧基、取代或未取代的二(烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N-HC(Q5)-C(O)—N(H)-、叠氮基烷氧基、氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)—O—、取代或未取代的胍基烷氧基和取代或未取代的胍基烷基羧基组成的组。
25.根据权利要求23或24所述的用途，其中
R1到R4、R6、R7、R11、R12、R15、R16和R18独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)羟烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷基羧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氨基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)卤代烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—、取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—、取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基、,取代或未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链(包括甘氨酸的侧链，即H)，且P.G.为氨基保护基团；
当环A、B、C或D之一为不饱和时，R5、R8、R9、R10、R13、R14和R17独立地被删除以满足在该位点的碳原子的化合价，或者R5、R8、R9、R10、R13和R14独立地选自由氢、羟基、取代或未取代的(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)羟烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的(C1-C18)卤代烷基、取代或未取代的(C2-C6)烯基、取代或未取代的(C2-C6)炔基、氧代、连接至第二个类固醇的连接基团、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、H2N—HC(Q5)-C(O)—O—、H2N—HC(Q5)-C(O)—N(H)—、取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN—HC(Q5)-C(O)—O—、取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基和(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组，其中Q5为任意氨基酸的侧链，且P.G.为氨基保护基团；
条件是R1-4、R6、R7、R11、R12、R15、R16、R17和R18中的至少两个或三个独立地选自由取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氨基羧基-(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)烷氨基-(C1-C18)烷氨基(C1-C18)烷氨基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基羧基、取代或未取代的芳氨基(C1-C18)烷基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷氧基(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基氨基羰基、取代或未取代的(C1-C18)氨基烷基酰胺基、取代或未取代的(C1-C18)季铵基烷基羧基、取代或未取代的二(C1-C18烷基)氨基烷基、取代或未取代的C-羧基(C1-C18)烷基、H2N-HC(Q5)-C(O)-O—、H2N-HC(Q5)-C(O)—N(H)—、取代或未取代的(C1-C18)叠氮基烷氧基、取代或未取代的(C1-C18)氰基烷氧基、P.G.-HN-HC(Q5)-C(O)—O—、取代或未取代的(C1-C18)胍基烷氧基和取代或未取代的(C1-C18)胍基烷基羧基组成的组。
26.根据权利要求23-25任一项所述的用途，其中所述CSA化合物具有式(Ia)
Figure FDF0000004235170000061
27.根据权利要求24-26任一项所述的用途，其中至少R3、R7和R12独立地为氨基烷氧基或氨基烷基羧基。
28.根据权利要求24-27任一项所述的用途，其中R18为烷氨基烷基、二(烷基)氨基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基羧烷基或C-羧烷基。
29.根据权利要求24-28任一项所述的用途，其中所述CSA，或其药学上可接受的盐，选自由下列组成的组：
Figure FDF0000004235170000062
Figure FDF0000004235170000071
30.根据权利要求24-29任一项所述用途，其中所述CSA，或其药学上可接受的盐，为
Figure FDF0000004235170000072
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