CN104076097A - 醋酸阿比特龙及其片剂的高效液相色谱检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋酸阿比特龙或其片剂的高效液相色谱检测方法，其试验条件包括：乙腈和一种缓冲液的混合物为流动相进行梯度洗脱；紫外检测器：检测波长为200-400nm；色谱柱：以苯基硅烷键合硅胶为填充剂；流速：0.5-2.0ml/min。本发明的检测方法能够满足醋酸阿比特龙或其片剂杂质的有效分离和检出，并且保证检测条件广泛适用，为了保证该药品的质量及使用安全奠定了基础。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，更具体地说，涉及一种醋酸阿比特龙及其片剂的高效液相色谱检测方法。
背景技术
醋酸阿比特龙，Abiraterone Acetate，化学名：（3β）-17-（3-吡啶）雄甾-5,16-二烯-3-基醋酸酯，化学结构：
醋酸阿比特龙是一种口服的17α-羟化酶/C17,20-裂解酶抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶—CYP450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用。
BTG公司在1993年3月15日提交专利国际申请WO9320097A1中公开了醋酸阿比特龙化合物，并且公开了该化合物的合成方法。
BTG公司在中国专利申请CN101044155A中公开了醋酸阿比特龙甲磺酸盐，该盐可通过从甲基叔丁基醚(MTBE)回收来制备。
深圳万乐制药有限公司在中国专利申请CN200910189173.1（申请号，以下简称专利申请173.1号）中公开了醋酸阿比特龙的四种多晶型物及其多晶物的制备方法，该专利公开了醋酸阿比特龙的四种晶型：A,B,C和D。173.1号专利申请中提供的多晶型物C为片状结晶，多晶型物A,B,D为针状结晶。这种形式的结晶体的流动性不好，需经碾压后才能用于固体剂型的药物制剂，而碾压对晶型会构成破坏威胁，不利于晶型的稳定及制成制剂后的储存。
南京卡文迪许生物工程技术有限公司在中国专利申请CN102336801A中公开了醋酸阿比特龙的多晶型物I，同时还公开了含有添加二氧化硅的片剂。
海南盛科生命科学研究院在中国专利申请CN102743393A中含有醋酸阿比特龙的固体药物组合物及其制备工艺。该药物组合物包含醋酸阿比特龙、增溶剂、粘合剂、崩解剂，可制备成片剂等；而且在其实施例中公开了含有二氧化硅的醋酸阿比特龙片剂。
发明内容
本发明人在醋酸阿比特龙及其片剂的研究中令人惊奇地发现了一种醋酸阿比特龙及其片剂的高效液相色谱检测方法，可以有效地检测醋酸阿比特龙或其片剂中有关物质的含量。
本发明的目的是提供一种醋酸阿比特龙或其片剂的高效液相色谱法检测方法。
具体地说，本发明提供了一种醋酸阿比特龙或其片剂的高效液相色谱检测方法，其试验条件包括：
流动相：乙腈和一种缓冲液的混合物；
紫外检测器：检测波长为200～400nm，优选地，为210～240nm，更优选的为215nm；
色谱柱：以苯基硅烷键合硅胶为填充剂，理论塔板数按醋酸阿比特龙计算，不低于2000，优选地不低于5000；醋酸阿比特龙的拖尾因子小于2.0，优选地，小于1.5；例如，Inertsil PH-3系列，特别优选地，填料粒径3μm，色谱柱的长度为10cm，色谱柱内径为4.6mm；
流速：0.5～2.0ml/min，优选地，为1.0ml/min；
其试验操作包括：以乙腈和一种缓冲液的混合物为流动相进行梯度洗脱。
在本发明的实施方案中，所述的缓冲液可选自磷酸盐缓冲液，优选地，为磷酸二氢钠水溶液；所述缓冲液的pH值为2.0～8.0，优选地，pH值为3.2。乙腈与缓冲液的体积比为0-100～100-0，优选地，以0.005M磷酸二氢钠缓冲液（pH:3.2）-乙腈（体积比为90:10）为流动相A，以0.005M磷酸二氢钠缓冲液（pH:3.2）-乙腈（体积比为5:95）为流动相B，更优选地，以0.005M磷酸二氢钠缓冲液（pH:3.2）-乙腈（体积比为70:30）为流动相A，以0.005M磷酸二氢钠缓冲液（pH:3.2）-乙腈（体积比10:90）为流动相B。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种醋酸阿比特龙或其片剂的高效液相色谱检测方法，其试验条件包括：
流动相：以0.005M磷酸二氢钠缓冲液（pH:3.2）-乙腈（体积比为70:30）为流动相A，以0.005M磷酸二氢钠缓冲液（pH:3.2）-乙腈（10:90）为流动相B，进行梯度洗脱；
紫外检测器：检测波长为215nm；
色谱柱：以苯基硅烷键合硅胶为填充剂，理论塔板数按醋酸阿比特龙计算，不低于2000，优选地不低于5000；醋酸阿比特龙的拖尾因子小于2.0，优选地，小于1.5；例如，Inertsil PH-3系列，特别优选地，填料粒径3μm，色谱柱的长度为10cm，色谱柱内径为4.6mm；
流速：0.5-2.0ml/min，优选地，为1.0ml/min；
其试验操作包括配制杂质对照品溶液、供试品溶液和对照溶液：
杂质对照品溶液
精密称取A0，A1，A2，A2乙酰化物，A1二聚物，乙酰化A1二聚物，或阿比特龙（以下简称为A3）中的一种适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含2ug的溶液（不超过1%（重量体积比），更优选地不超过0.1%（重量体积比）），作为杂质对照溶液；
供试品溶液
精密称取醋酸阿比特龙或醋酸阿比特龙片，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含2mg醋酸阿比特龙的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；
对照溶液
精密量取1ml供试品溶液，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
精密量取杂质对照品溶液，供试品溶液及对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，按照下表梯度进行洗脱，并记录色谱图至醋酸阿比特龙保留时间的2倍；
在本发明的实施方案中，本发明提供的醋酸阿比特龙或其片剂的高效液相色谱检测方法，其中，供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，除A0，A1，A2，A3，A2乙酰化物，A1二聚物，乙酰化A1二聚物按外标法以峰面积计算，不得过0.1%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主成分峰面积的0.1倍（0.1%），杂质峰面积总和不得大于1%自身对照溶液主成分峰面积的0.5倍（0.5%）。
在本发明的实施方案中，醋酸阿比特龙可采用现有技术公开的醋酸阿比特龙制备方法所得到的，例如WO9320097A1、WO9509178、CN101044155A、CN200910189173.1、CN102336801A。在合成工艺中包含但不限制如下表所示的原料、中间体，副产物及降解产物。
醋酸阿比特龙片可以采用CN102336801A和CN102743393A中公开的醋酸阿比特龙片剂；或者，采用下列的醋酸阿比特龙片：
它是由下列重量配比的组成制备而成：
或者
| 组份 | %（w/w） |
| 醋酸阿比特龙 | 25-45 |
| 乳糖一水合物 | 20-35 |
| 微晶纤维素 | 16-30 |
| 交联羧甲基纤维素纳 | 5-20 |
| 聚维酮 | 1-10 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.5-5 |
| 硬脂酸镁 | 0.1-10 |
或者
或者
| 组份 | %（w/w） |
| 醋酸阿比特龙 | 34.97 |
| 乳糖一水合物 | 27.82 |
| 微晶纤维素 | 21.21 |
| 交联羧甲基纤维素纳 | 10.00 |
| 聚维酮 | 3.50 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.50 |
上述醋酸阿比特龙片剂的制备方法，包括如下步骤：
1）粉碎醋酸阿比特龙，并过筛；
2）将步骤1）得到的醋酸阿比特龙，与部分处方量的十二烷基硫酸钠、乳糖一水合物、微晶纤维素和部分处方量的交联羧甲基纤维素钠混合均匀；
3）将聚维酮的乙醇水溶液加入步骤2）所得到的混合物中，制软材，然后制湿颗粒，烘干，整粒；
4）将剩余处方量的十二烷基硫酸钠和处方量的交联羧甲基纤维素钠以及处方量的硬脂酸镁加入到步骤3）得到的干颗粒中，混合均匀；
5）压片。
与现有技术相比，本发明的检测方法可有效地检测醋酸阿比特龙原料或制剂中的有关物质，可以很好地将醋酸阿比特龙与其他非活性物质分离，可以准确地测定其杂质的含量，辅料不干扰检测。同时该方法简单快捷，重现性好，分析灵敏度高，专属性强的特点。
以下实验表明本发明的上述检测方法的优点及该方法的优越的可行性、准确性和可靠性。
一：专属性试验
（1）中间体分离
取醋酸阿比特龙及A0，A1，A2，A3，A2乙酰化物，A1二聚物，乙酰化A1二聚物，四甲基胍，间溴吡啶，三苯基磷，硼烷适量，分别用甲醇溶解并稀释制成一定浓度的溶液，量取10μl，注入色谱仪，记录色谱图；并将醋酸阿比特龙溶液与各中间体溶液混合进样，记录色谱图，试验结果见下表，测定图谱见图1-13。
结果表明：在拟定的色谱条件下，醋酸阿比特龙主峰与各中间体分离良好。
（2）破坏试验
考察醋酸阿比特龙主峰与其降解产物的分离情况，用酸、碱、氧化、光照等剧烈条件对本品进行破坏，用本发明的检测方法对有关物质进行检查。
具体破坏方法及试验结果如下：
方法：取醋酸阿比特龙约50mg，精密称定,分别置于25ml量瓶中，按下列方法进行试验。
酸破坏：取醋酸阿比特龙，加0.5mol/L的盐酸溶液2ml，室温放置约30分钟后，加入等量的0.5mol/L的氢氧化钠溶液中和，再加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
碱破坏：取醋酸阿比特龙，加0.5mol/L的氢氧化钠溶液2ml,95℃水浴放置约1小时后，冷却，加等量的0.5mol/L的盐酸溶液中和，再加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
氧化破坏：取醋酸阿比特龙，加入30%双氧水2ml，95℃水浴放置约1小时后，冷却，再加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
光照破坏：取醋酸阿比特龙，置4500lx光照下2天，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
空白双氧水：移取30%双氧水2ml，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
空白酸碱中和溶液：移取0.5mol/L的盐酸溶液和0.5mol/L的氢氧化钠溶液各2ml，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
分别取上述溶液各10ul,注入液相色谱仪，记录色谱图，试验结果见下表，测定图谱见图14-20。
结果表明：与未经破坏的本品色谱图比较，醋酸阿比特龙在酸、碱、双氧水氧化破坏、均产生了新的杂质峰，杂质总量明显增加；光照破坏无明显降解。本发明的检测方法可以有效检测出破坏性试验产生的降解产物峰，降解产物在主峰处无干扰，降解回收率在99～102%，说明本方法专属性高。
二：检测限与定量限
1、定量限
当样品峰高位噪音的10倍，即S/N为10的进样量为定量限。醋酸阿比特龙及杂质的定量限试验结果分别为：醋酸阿比特龙：3ng；A0：10ng；A1：2ng；A2：2ng；A3：3ng；A2乙酰化物：3ng；A1二聚物：2ng；乙酰化A1二聚物：2ng。
附图说明
图1表示的是中间体分离-醋酸阿比特龙的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图2表示的是中间体分离-原料A0的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图3表示的是中间体分离-中间体A1的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图4表示的是中间体分离-中间体A2的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图5表示的是中间体分离-中间体A3的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图6表示的是中间体分离-副产物A2乙酰化物的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图7表示的是中间体分离-副产物A1二聚物的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图8表示的是中间体分离-副产物乙酰化A1二聚物的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图9表示的是中间体分离-原料四甲基胍的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图10表示的是中间体分离-原料间溴吡啶的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图11表示的是中间体分离-副产物三苯基膦的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图12表示的是中间体分离-原料硼烷的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图13表示的是中间体分离-混合样的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图14表示的是破坏试验-破坏前样品的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图15表示的是破坏试验-酸破坏的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图16表示的是破坏试验-碱破坏的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图17表示的是破坏试验-水浴破坏的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图18表示的是破坏试验-光照破坏的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图19表示的是破坏试验-固体高温破坏的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图20表示的是破坏试验-氧化破坏的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图21表示的是条件A—空白溶剂的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图22表示的是条件A—醋酸阿比特龙的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图23表示的是条件A—混合样的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图24表示的是条件B—空白溶剂的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图25表示的是条件B—醋酸阿比特龙的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图26表示的是条件B—混合样的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图27表示的是条件C—空白溶剂的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图28表示的是条件C—醋酸阿比特龙的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图29表示的是条件C—混合样的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图30表示的是条件D—空白溶剂的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图31表示的是条件D—醋酸阿比特龙的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
图32表示的是条件D—混合样的HPLC色谱图。
HPLC数据表格
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应当说明的是，下列实施例不是对本发明保护范围的限制，本领域技术人员在本发明的教导下，采用等同替换手段的修改，仍属于本发明请求保护的范围内。
制备例1
醋酸阿比特龙片
| 组份 | %（w/w） |
| 醋酸阿比特龙 | 34.97 |
| 乳糖一水合物 | 27.82 |
| 微晶纤维素 | 21.21 |
| 交联羧甲基纤维素纳 | 10.00 |
| 聚维酮 | 3.50 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.00 |
| 硬脂酸镁 | 1.50 |
1.制备工艺：
1.1配料前准备
1.1.1过筛
取粉碎后的醋酸阿比特龙过60目筛，备用。
1.2配料
按批投料量进行领料、核料。
1.3混合
称取处方量的醋酸阿比特龙、0.5%的十二烷基硫酸钠、乳糖一水合物、微晶纤维素和3%的交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。
1.4制粒
将含10%PVP的50%乙醇溶液加入上述混合物中，制软材，将上述软材过30目制湿颗粒，55℃±5℃烘干，24目整粒。
1.5总混
将剩余处方量的7%交联羧甲基纤维素钠和0.5%的十二烷基硫酸钠以及处方量的硬脂酸镁加入到上述干颗粒中，混合均匀。
1.6压片
根据中间体含量计算应压片重，进行压片，调节好压力和重量，然后进行正常的压片。
1.7包装，即得。
实施例1
试验方法：高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）
试验条件：
流动相：以0.005M磷酸二氢钠（磷酸水溶液调pH至3.2）-乙腈（体积比70:30）为流动相A，以0.005M磷酸二氢钠（磷酸水溶液调pH至3.2）-乙腈（体积比10:90）为流动相B按下表进行梯度洗脱。
紫外检测器：检测波长215nm
色谱柱：以苯基硅烷键合硅胶为填充剂（如：Inertsil PH-3，填料粒径3μm，长10cm，内径4.6mm）
流速：1.0ml/min
进样体积：10μl
具体试验操作：
***适用性溶液的配制精密称取醋酸阿比特龙，A0，A1，A2，A3，
A2乙酰化物，A1二聚物，乙酰化A1二聚物适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含醋酸阿比特龙2mg，约含A0，A1，A2，A3，A2乙酰化物，A1二聚物，乙酰化A1二聚物2ug的溶液，作为***使用性溶液。
***适用性试验取***适用性溶液10μl注入液相色谱仪，醋酸阿比特龙与各杂质间分离度应符合规定，理论塔板数按醋酸阿比特龙计算，应不低于5000；醋酸阿比特龙的拖尾因子不得大于2.0。
杂质对照品溶液精密称取A0，A1，A2，A3，A2乙酰化物，A1二聚物，乙酰化A1二聚物适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含2ug的溶液（0.1%），作为杂质对照品溶液。
供试品溶液精密称取本品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含2mg的溶液，作为供试品溶液。
对照溶液精密量取1ml供试品溶液，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
精密量取杂质对照品溶液，供试品溶液及对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至梯度洗脱程序结束。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，除A0，A1，A2，A3，A2乙酰化物，A1二聚物，乙酰化A1二聚物按外标法以峰面积计算，不得过0.1%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主成分峰面积的0.1倍（0.1%），杂质总量不得过0.5%。
实施例2
试验方法：高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）
试验条件：
流动相：以0.005M磷酸二氢钠（磷酸水溶液调pH至3.2）-乙腈（70:30）为流动相A，以0.005M磷酸二氢钠（磷酸水溶液调pH至3.2）-乙腈（10:90）为流动相B按下表进行梯度洗脱。
紫外检测器：检测波长215nm
色谱柱：以苯基硅烷键合硅胶为填充剂（如：Inertsil PH-3，填料粒径3μm，长10cm，内径4.6mm）
流速：1.0ml/min
进样体积：10μl
具体试验操作：
***适用性溶液的配制
精密称取醋酸阿比特龙，A0，A1，A2，A3，A2乙酰化物，A1二聚物，乙酰化A1二聚物适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含醋酸阿比特龙2mg，约含A0，A1，A2，A3，A2乙酰化物，A1二聚物，乙酰化A1二聚物2ug的溶液，作为***使用性溶液。
***适用性试验
取***适用性溶液10μl注入液相色谱仪，醋酸阿比特龙与各杂质间分离度应符合规定，理论塔板数按醋酸阿比特龙计算，应不低于5000；醋酸阿比特龙的拖尾因子不得大于2.0。
杂质对照品溶液
精密称取A0，A1，A2，A3，A2乙酰化物，A1二聚物，乙酰化A1二聚物适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含2ug的溶液（0.1%），作为杂质对照溶液。
供试品溶液
取本品10片，研细，精密称取适量加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含醋酸阿比特龙2mg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
对照溶液
精密量取1ml供试品溶液，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
精密量取杂质对照品溶液，供试品溶液及对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至梯度洗脱程序结束。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，除A0，A1，A2，A3，A2乙酰化物，A1二聚物，乙酰化A1二聚物按外标法以峰面积计算，不得过0.2%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主成分峰面积的0.2倍（0.2%），杂质总量不得过1.0%。
对照例1
在方法选择中，本发明人对比了C18柱，C8柱及苯基柱。醋酸阿比特龙为弱极性化合物，在常用的C18及C8柱中较难洗脱，有机相比例高至90%以上才能将保留时间调整到10分钟左右。而其原料及中间体与其极性差异较大，故在等度条件下很难达到分离检测目的。对比试验条件及结果见下表所示。
试验表明，本品主峰前后杂质的极性相差较大，在等度条件下无法满足杂质的有效分离和检出，而在苯基柱中，乙腈和磷酸盐缓冲液条件梯度洗脱较为理想。
Claims (8)
1.一种醋酸阿比特龙或其片剂的高效液相色谱检测方法，其试验条件包括：
流动相：乙腈和一种缓冲液的混合物；
紫外检测器：检测波长为200～400nm，优选地，为215nm；
色谱柱：以苯基硅烷键合硅胶为填充剂；
流速：0.5～2.0ml/min，优选地，为1.0ml/min；
其试验操作包括：以乙腈和一种缓冲液的混合物为流动相进行梯度洗脱。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其中，所述的缓冲液可选自磷酸盐缓冲剂，优选地，为磷酸二氢钠水溶液。
3.根据权利要求2所述的检测方法，其中，所述的缓冲液的pH值为2.0～8.0，优选地，为3.2。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其中，所述乙腈与缓冲液的体积比为0～100至100～0。
5.根据权利要求4所述的检测方法，其中，所述的流动相为流动相A和流动相B，以0.005M磷酸二氢钠缓冲液（pH:3.2）-乙腈（体积比为70:30）为流动相A，以0.005M磷酸二氢钠缓冲液（pH:3.2）-乙腈（10:90）为流动相B。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其中，所述色谱柱理论塔板数按醋酸阿比特龙计算，不低于2000，优选地不低于5000；醋酸阿比特龙的拖尾因子小于2.0，优选地，小于1.5。
7.根据权利要求5所述的检测方法，其中，流动相按照下列方式进行洗脱：
8.一种醋酸阿比特龙或其片剂的高效液相色谱检测方法，其试验条件包括：
流动相：以0.005M磷酸二氢钠缓冲液（pH:3.2）-乙腈（体积比为70:30）为流动相A，以乙腈-0.005M磷酸二氢钠缓冲液（pH:3.2）-乙腈（10:90）为流动相B，进行梯度洗脱；
紫外检测器：检测波长为215nm；
色谱柱：以苯基硅烷键合硅胶为填充剂，理论塔板数按醋酸阿比特龙计算，不低于2000，优选地不低于5000；醋酸阿比特龙的拖尾因子小于2.0，优选地，小于1.5；
流速：0.5-2.0ml/min，优选地，为1.0ml/min；
其试验操作包括配制杂质对照品溶液、供试品溶液和对照溶液：
杂质对照品溶液
精密称取A0，A1，A2，A2乙酰化物，A1二聚物，乙酰化A1二聚物，或阿比特龙（以下简称为A3）中的一种适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含2ug的溶液，作为杂质对照品溶液；
供试品溶液
精密称取醋酸阿比特龙或醋酸阿比特龙片，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含2mg醋酸阿比特龙的溶液,过滤，取续滤液作为供试品溶液；
对照溶液
精密量取1ml供试品溶液，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
精密量取杂质对照品溶液，供试品溶液及对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，按照下表梯度进行洗脱，并记录色谱图至醋酸阿比特龙保留时间的2倍；
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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