CN104060328A - 一种染色体异常核型质控细胞库及其构建方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于医疗领域的染色体异常核型质控细胞库及其构建方法,其主要特征是取自因临床诊治需要而作常规染色体病诊断后并已确诊为疑难染色体异常的剩余的呈贴壁生长的活细胞,经反复传代、大量扩增细胞后,收获细胞,作低渗、固定、悬浮于固定液、-20℃贮存,然后提取数例各自制备的贮存细胞,按质控要求的比例混合,由此制成的质控细胞数量多且具有在同一份质控细胞中同时含有多种不同比例和类型的易误诊染色体异常核型的特征,增加了鉴别诊断、染色体嵌合体诊断的难度和复杂性,标本易得且将废弃的多余细胞转化为质控细胞,用于室间质评、室内质控和技术考核,对及时发现误诊问题、提高诊断水平具有显著的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种染色体异常核型质控细胞库及其构建方法,主要应用于医学领域的细胞遗传学诊断实验室作染色体核型分析的技术考核、室内质控和室间质评。
背景技术
染色体是细胞核中的遗传物质,人类有23对染色体,其中22对为常染色体,1对为决定男女性别的性染色体。染色体上载有遗传信息的基因,其中DNA占90%以上,RNA含量随细胞周期及生长情况而有所变化,一般占1%~10%。
染色体结构异常、数目异常及嵌合体,临床上表现为染色体病,属于常见的出生缺陷,如先天愚型、原发性闭经、两性畸型等。染色体结构异常包括染色体易位、缺失、倒位、环状等;染色体数目异常指多1条或数条染色体、多1条或数条染色体片段;嵌合体核型是指同一病例个体并存数种染色体核型。目前分析染色体核型的常规方法是用被检的组织或细胞,经过常规细胞培养、0.02μl/ml秋水仙素终止细胞生长、分离中期细胞、0.075mol/L KCl低渗、甲醇-冰乙酸(3∶1)固定等染色体制片程序后,最后用胰酶消化、染色显带,从而作出染色体结构和数目是否异常的判断。目前通过染色体分析来诊断染色体病已被各级产前诊断中心或医院检验科普遍地开展,并广泛应用于产前、胚胎植入前染色体病的诊断以及作为异常妊娠、血液病、肿瘤等临床诊断或发病机理研究的重要指标。
作为所开展的各类实验诊断项目,均应有相应规范的质量控制措施。实验室的质量控制是确保实验诊断结果准确性的前提,已成为政府行为。为了加强实验室的质量控制,我国于1982年成立了***临床检验中心,下设室间质评办公室,专职从事于实验诊断项目的质量控制。***[卫医发]1997第31号文件、《临床实验室管理办法》、《医院评审标准实施细则》以及大量的文献均指出,实验室必须有规范的质量控制标准,所开展的实验诊断项目必须参加***临床检验中心组织的室间质评。自1982年以来,在临床检验学科先后开展了临床实验的室内质控、室间质评。包括了对各检验项目的实验前、中、后以及仪器、试剂和实验人员的质量控制。质量控制已渗透到临检、生化、微生物、免疫、基因、细胞形态学诊断等各个实验项目。实验室的质量控制已成为开展实验诊断项目的准入制度、成为医院等级评审的重要标准。
产前诊断的质量控制已引起日益重视。随着我国对生殖健康和出生缺陷工作的是益重视,近年来各省市均建立了产前诊断中心,开展了21三体综合症、18三体综合征、神经管畸形等重大出生缺陷的产前筛查和产前诊断,其中与重大出生缺陷相关的胎儿羊水染色体异常的诊断已成为目前产前诊断的主要项目。由于产前诊断是新开展的学科,大多专业人员的技术经验较为缺乏,特别是对于疑难、罕见病例、国内外首报病例以及如猫叫综合症等染色体异常不明显但临床后果严重的病例,误诊现象时有发生。我国国家***令(1994年10月27日第三十三号)公布的“产前诊断法规标准”以及国务院办公厅[国发办(1999)15号]转发***“关于做好提高出生人口素质工作意见”的通知中均强调指出,“各省、市产前诊断中心必须加强产前诊断的质量控制、严把质量关”。
产前诊断的质量控制是许多学者致力于研究的重要课题。国外有较多的文献报道了产前诊断质量控制的重要性,Sikkema-Raddatz B等对产前细胞遗传学诊断的细胞培养及制片过程的影响因素作了深入的研究,提出了室内质量控制的方法;Fries N和Merz E等提出了影像学产前诊断的质量控制方法;Pihlk等认为必须加强产前筛查的质量控制;在2002~2004年期间,Bastien P等对法国23家实验室作了弓形虫产前分子诊断的室间质量评价,认为室间质评对促进实验室间的技术交流、发现问题、提高实验诊断质量起到重要的作用。
研制可行的质控物,是开展产前细胞遗传学诊断室间质评和室内质控的关键环节。虽然我国行政主管部门以及学术界十分重视产前诊断的质量控制(包括室内质控和室间质评),但因没有可行的质控物,所以无法开展实质性的质量控制。也就是说,要开展产前细胞遗传学诊断的室间质评,首先必须要有质控物。这是质量管理人员以及本专业的技术人员长期以来想方设法解决但始终没有解决的难题。
发明内容
为了解决在产前细胞遗传学诊断中无质控物的问题,本发明人提出了本发明。
本发明的目的是要提供一种应用于医学领域的细胞遗传学诊断实验室作染色体核型分析的技术考核、室内质控和室间质评的染色体异常核型质控细胞库及其构建方法。
本发明的目的是这样实现的:取自因临床诊治需要而作常规染色体病实验诊断后并已确诊为疑难、罕见染色体异常的剩余的呈贴壁生长的原代或传代活细胞,经反复传代、大量扩增细胞数量后,或边传代扩增边收获贴壁细胞,经低渗和固定后,将细胞悬浮于3份甲醇和1份冰乙酸配制的固定液中,作为原液质控细胞贮存于-20℃备用,然后根据待制作的质控细胞的要求,提取数例各自制备的不同病例的疑难染色体异常的原液质控细胞,按所需要的比例混合使之成为应用质控细胞,从而使原先一般每份只有一种染色体异常核型的原液质控细胞转变为含有不同比例的、易于误诊的多种染色体异常核型的应用质控细胞,继续保存于-20℃的固定液中,备作染色体核型分析的质量控制之用。
本发明取自因临床诊治需要而作常规染色体病实验诊断后并已确诊为疑难、罕见染色体异常的剩余的呈贴壁生长的原代或传代活细胞,经反复传代、大量扩增细胞数量后收获贴壁细胞,制备原液质控细胞,然后将各自制备的不同例次的原液质控细胞按质控需要比例混合,使之成为应用质控细胞,所制备的质控细胞不但数量足够的多,而且使原先一般每份原液质控细胞中只有一种染色体异常核型转变为具有在同一份应用质控细胞中同时含有多种不同比例的、不同类型的易误诊染色体异常核型的特征,从而在本来就易误诊的基础上更加增加了鉴别诊断、染色体嵌合体诊断的难度和复杂性,标本易得且将废弃的多余细胞转化为可用于染色体核型分析的技术考核、室内质控及室间质评,在室内质量控制、室间质量评价、提高诊断水平的应用中具有意想不到的效果。
具体实施方式
1、常规标本采集与培养:按常规取因临床诊治或产前诊断需要而作常规染色体病实验诊断的胎儿羊水、绒毛组织等标本,按常规处理标本,将细胞接种于25cm2细胞培养瓶中,每例接种2~3瓶,加RPMI-1640细胞培养液3ml,37℃、5%CO2中培养,羊水细胞培养7天左右换液,上层液倒入另一培养瓶中,加入新鲜培养液3ml,继续培养至细胞汇合率达85%左右;绒毛组织接种后第2天显微镜下观察生长情况,有梭形细胞生长时换新鲜培养液,继续培养至细胞汇合率达85%左右。
2、常规细胞收获与染色体制备:(1)终止培养前2~3h,加入浓度为20μg/ml的秋水仙素,每5ml培养基中用7号针头,加3~4滴使最终浓度为0.1μg/ml。轻轻摇匀后,再放入恒温箱内,继续培养2~3h,以积累较多停止在中期的***象。(2)收获细胞:由恒温箱取出培养瓶,以0.25%胰蛋白酶消化贴壁细胞5分钟,每次收获1瓶,用吸管充分吹打培养瓶瓶壁,使细胞全部脱离瓶壁,然后将细胞液移至锥形离心管内,1500转/min,离心10min,去上清液。(3)低渗处理:加入37℃预温的0.075mol/L KCl8ml,反复吹打(约一百次)后,置37℃水浴箱中低渗处理25min左右。(4)预固定:加入新鲜制备固定液1ml(甲醇∶冰醋酸=3∶1),轻轻混匀。(5)离心:2000转/min,离心10min,吸弃上清液。(6)固定:沿离心管壁慢慢加入固定液8ml,轻轻混匀,固定10min。(7)离心:同上,吸去上清液。(8)再固定:加固定液8ml,混匀,固定10min。(9)离心:同上,吸去上清液。(10)制细胞悬液:根据细胞量多少,加入适量固定液,充分混匀,制成细胞悬液,保存备用。
3、常规制片与显带:(1)滴片:取出预先经冰水浸泡的载玻片,用吸管吸取混匀的细胞悬液在离冰片约30cm距离进行滴片,每片约滴2~3滴细胞悬液,使细胞较好分散。一般每一培养瓶可制3~5张标本片。(2)染色:标本凉干后,即可用染液(Giemsa液原液1份,pH6.8的磷酸缓冲液9份)染色15min,自来水冲洗后(从背面冲洗)晾干备用。
4、常规染色体核型分析:以Automated Cytogenetics Platform Cytovision(LeicaMicrosystems)摄下良好的***相作染色体结构分析,作出确诊。除了自动分析以外,染色体核型分析还可以在光学显微镜下计数30个染色体核型,以发现染色体数目是否异常,如有嵌合体等特殊情况,计数至100个染色体核型;在油镜下分析3-5个染色体核型,以发现有无染色体易位、缺失、倒位、环状等各类结构异常,最后作出诊断报告。
5、质控细胞制备前的扩增培养:将已经上述方法确诊为疑难、罕见染色体异常病例的剩余的呈贴壁生长的原代或传代活细胞,每7天左右更换适量的新鲜培养液,继续培养至细胞汇合率达85%左右,以0.25%胰蛋白酶消化贴壁细胞,以无菌生理盐水洗净胰蛋白酶,加适量培养基混悬细胞,转入数个较大的培养瓶再次继续传代培养,如此反复,传代至50~100代或更多,直至细胞大量扩增后,作细胞收获与染色体制备,或在传代过程中边传代边收获适量的传代细胞。
6、原液质控细胞的制备:在“常规细胞收获与染色体制备”的基础上制备原液质控细胞,即:(1)终止培养、收获细胞前2~3h,加入浓度为20μg/ml的秋水仙素,每5ml培养基中用7号针头,加3~4滴使最终浓度为0.1μg/ml。轻轻摇匀后,再放入恒温箱内,继续培养2~3h,以积累较多停止在中期的***象。(2)收获细胞:由恒温箱取出培养瓶,以0.25%胰蛋白酶消化贴壁细胞5分钟,每次收获1瓶,用吸管充分吹打培养瓶瓶壁,使细胞全部脱离瓶壁,然后将细胞液移至锥形离心管内,1500转/min,离心10min,去上清液。(3)低渗处理:加入37℃预温的0.075mol/L KCl8ml,反复吹打(约一百次)后,置37℃水浴箱中低渗处理25min左右。(4)预固定:加入新鲜制备固定液1ml(甲醇∶冰醋酸=3∶1),轻轻混匀。(5)离心:2000转/min,离心10min,吸弃上清液。(6)固定:沿离心管壁慢慢加入固定液8ml,轻轻混匀,固定10min。(7)离心:同上,吸去上清液。(8)再固定:加固定液8ml,混匀,固定10min。(9)离心:同上,吸去上清液。(10)制备原液质控细胞悬液:根据细胞量多少,加入适量固定液,充分混匀,制成浓度为105/ml的细胞悬液,保存备用。
7、应用质控细胞的制备:提取数例在不同时间制备的不同病例的疑难染色体异常核型的原液质控细胞,按1例原液质控细胞悬液分别与另外1例、2例、3例、4例、5例、6例、7例、8例、9例、10例、11例、12例、14例、15例、16例、17例、18例、19例、20例、1~50例原液质控细胞悬液以1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶1~20的体积比例或细胞数比例进行混合,混合后的应用质控细胞悬液含有不同类型和比例的染色体异常细胞,但作为同一例次的质控细胞。如此经传代扩增细胞、收获细胞、混合不同病例的染色体异常细胞所制备的质控细胞,不但数量足够的多,而且使原先一般每份原液质控细胞中只有一种染色体异常核型转变为具有在同一份应用质控细胞中同时含有多种不同比例的、不同类型的易误诊染色体异常核型的特征,从而在本来就易误诊的基础上更加增加了鉴别诊断、染色体嵌合体诊断的难度和复杂性,标本易得且将废弃的多余细胞转化为可用于染色体核型分析的技术考核、室内质控及室间质评,在室内质量控制、室间质量评价、提高诊断水平的应用中具有意想不到的效果。
8、质控细胞库的建立:将上述在不同时间制备的应用质控细胞以(甲醇∶冰醋酸=3∶1的)固定液配成浓度为105/ml的细胞悬液,经分装、加满固定液至管口和封口后,按年、月、日的制备日期及标本来源地址的大写英文字母编号,集中保存于-20℃,备作染色体核型分析的质量控制之用。同时将相应的各种染色体异常核型的标准描述、按照年、月、日的制备日期以及标本来源地址的大写英文字母编号录入计算机管理***,使用时从计算机中抽取待用质控细胞编号,然后从质控细胞库中找出相应的质控细胞作质量评价。
9、室间质评中的应用:从计算机中抽取待用质控细胞编号,然后从质控细胞库中找出相应的质控细胞,发送到各实验室或相关专业技术人员,在收到质控细胞后,各室按常规作染色体制片、烤片干燥、胰蛋白酶消化分带、染色G显带、常规染色体核型分析、按时反馈染色体核型诊断结果,组织者或考核者评价各受试对象所汇总的诊断结果的准确性、误诊情况,分析原因、定期讨论、改正存在问题,以增加技术人员的见识和经验,提高诊断质量。也可取质控细胞送交被考核者,作染色体制备和核型分析后,以书面、口头、当场考核被考核者诊断技术水平。
10、室间质评调查实例:我们按上述方法自制了1个组合单位的染色体异常质控细胞并建立了质控细胞库,每个组合单位含有6种染色体异常核型,其核型分别为46,X,t(Y;5)(q12;q21)、46,XY,15P+、46,XX,t(13;18)(q12;q21)、46,X,r(Xp)、46,X,t(Y;Y)和46,XX,t(9;20)(P13;p13),均属较为疑难、罕见的异常核型,并作了细胞遗传学诊断的室间质评试验。我们向35个实验室各发放了1个组合单位的染色体异常质控细胞,共计35个组合单位,各受试者作染色体核型分析后所回报的结果,相对应于46,X,t(Y;5)(q12;q21)、46,XY,15P+、46,XX,t(13;18)(q12;q21)、46,X,r(Xp)、46,X,t(Y;Y)和46,XX,t(9;20)(P13;p13)的6种染色体异常核型排序的结果,其完全正确率分别为81.82%、78.13%、86.67%、78.79%、78.13%、90.32%,完全错误率分别为15.15%、21.88%、10.00%、18.18%、21.88%、6.45%,总的完全正确率、部分正确率、部分错误率和完全错误率分别为82.20%、0.52%、1.57%和15.71%。表明各受试者的细胞遗传学诊断结果存在较高的误诊率。这可能是因为:1、以染色体异常核型作室间质评,对特别疑难、罕见的异常核型难以作进一步的鉴定;2、被选择的室间质评对象偏向于基层单位;3、染色体核型分析是近年才被普遍开展起来的,技术人员缺乏对疑难罕见染色体病例的实验诊断经验;4、初次参与室间质评,缺乏相关的室间质评经验;5、没有按统一标准规范化地描述染色体核型的结构;6、本室间质评方法所确定的质评标准偏高。我们所发现的室间质评中的误诊情况是,其中有5例46,X,t(Y;5)(q12;q21)被误诊为46,X,t(5;15),前者除了生育功能可能会有影响外,临床体症一般正常,但后者表现为原发性闭经的性异常;有7例46,XY,15P+被误诊为46,XY,t(15;21),前者一般为临床体症正常的多态性核型,但后者为先天愚型的核型;有2例46,XX,t(13;18)(q12;q21)被误诊断为46,XX,-18,+mar、1例被误诊为46,XX,del(18)[1],前者在生育子代时易发生流产,其本人临床体症一般正常,但后者表现为染色体缺失的症状,一般不会活到出生;有3例46,X,r(Xp)被误诊为46,X,+mar、2例被误诊为45,X、被误诊为46,XY和46,X,Xp各1例,特别是被误诊为46,XY后,就要采取外科手术切除“隐睾”以防恶变;有4例46,X,t(Y;Y)被误诊为46,X,-Y+11、3例被误诊为46,X,-Y,+del(11),原核型多了1个Y染色体,误诊后却没有Y染色体了;46,XX,t(9;20)被误诊为46,XX,-20,+17、和46,XX,del(9)各1例,原核型属染色体易位,在生育子代时易发生自然流产,本人临床体症一般正常,但误诊后的46,XX为正常核型、另外2种核型一般都不会成活到出生。我们对于在室间质评中发现的误诊问题,作了分析讨讨和逐一纠正。
由此可见,在疑难、罕见核型的细胞遗传学诊断中所存在的问题及其误诊所产生的较为严重的后果。说明使用本发明制作的染色体异常核型室间质控细胞并用于开展细胞遗传学诊断室间质评的必要性和可行性,对发现问题、及时纠正、提高诊断水平具有重要的意义。
Claims (4)
1.一种用于医疗领域的染色体异常核型质控细胞库及其构建方法,其主要特征是取自因临床诊治需要而作常规染色体病诊断后并已确诊为疑难染色体异常的剩余的呈贴壁生长的活细胞,经反复传代、大量扩增细胞后,收获细胞,作低渗、固定、悬浮于固定液、作为原液质控细胞,-20℃贮存,然后提取数例各自制备的原液质控细胞,按质控要求的比例混合,制成应用质控细胞,-20℃贮存备用,由此经传代扩增细胞、收获细胞、混合不同病例的染色体异常细胞所制备的质控细胞,不但细胞数量足够的多,而且使原先一般每份原液质控细胞中只有一种染色体异常核型转变为具有在同一份质控细胞中同时含有多种不同比例的、不同类型的易误诊染色体异常核型的特征,从而增加了鉴别诊断、染色体嵌合体诊断的难度和复杂性,标本易得且将废弃的多余细胞转化为可用于染色体核型分析的技术考核、室内质控及室间质评的质控细胞,在室内质量控制、室间质量评价、提高诊断水平的应用中具有意想不到的效果。
2.根据权利要求1所述的一种用于医疗领域的染色体异常核型质控细胞库及其构建方法,其特征是提取数例在不同时间制备的不同病例的疑难染色体异常核型的原液质控细胞,按1例原液质控细胞悬液分别与另外1例、2例、3例、4例、5例、6例、7例、8例、9例、10例、11例、12例、14例、15例、16例、17例、18例、19例、20例、1~50例原液质控细胞悬液以1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶1~20的体积比例或细胞数比例进行混合,混合后的质控细胞悬液含有不同类型和比例的染色体异常细胞,但作为同一例次的质控细胞。
3.根据权利要求1所述的一种用于医疗领域的染色体异常核型质控细胞库及其构建方法,其特征是将上述在不同时间制备的质控细胞以(甲醇∶冰醋酸=3∶1的)固定液配成浓度为105/ml的细胞悬液,经分装、加满固定液至管口和封口后,按年、月、日的制备日期及标本来源地址的大写英文字母编号,集中保存于-20℃,建立质控细胞库。
4.根据权利要求1、3所述的一种用于医疗领域的染色体异常核型质控细胞库及其构建方法,其特征在于,质控细胞库包含
以固定液(甲醇∶冰醋酸=3∶1的)为媒介的、-20℃保存的、按年、月、日的制备日期及标本来源地址的大写英文字母编号的原液质控细胞;
以固定液(甲醇∶冰醋酸=3∶1的)为媒介的、-20℃保存的、按年、月、日的制备日期及标本来源地址的大写英文字母编号的、以固定液配成细胞浓度为105/ml的应用质控细胞;
与质控细胞相对应的各种染色体异常核型的标准描述、按照年、月、日的制备日期以及标本来源地址的大写英文字母编号录入计算机管理***,使用时从计算机中抽取待用质控细胞编号,然后从质控细胞库中找出相应的质控细胞作质量评价。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140924 |