CN104031032B - 一种埃索美拉唑钠化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
<b>本发明属于医药化学领域，本发明公开一种埃索美拉唑钠化合物及其药物组合物。该化合物具有晶面间距为</b><b>21.23141</b><b>埃，衍射角为</b><b>4.16</b><b>度的</b><b>X-</b><b>射线粉末衍射峰。通过本发明获得的埃索美拉唑钠化合物晶体具有引湿性低、稳定性高的特点，符合药用的要求。本发明提供制备工艺稳定，重现性好，符合工业化大生产的要求。</b>
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体地说，涉及一种埃索美拉唑钠化合物以及含有这一化合物的药物组合物。
背景技术
埃索美拉唑钠（Esomeprazolesodium）（式I化合物）是一种新型的质子泵抑制剂，可于治疗酸相关性疾病，具有选择性强烈抑制幽门螺杆菌（HP）作用。，主要用于治疗酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流性疾病、卓-艾氏综合征等。
式I
埃索美拉唑由阿斯利康公司开发上市，是奥美拉唑的S-旋光异构体,是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI),通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。经大量临床实验和药物研究证实:其维持胃内pH>4的时间更长,抑酸效率更高,疗效优于前两代PPI，个体差异小。作为新一代PPI,现已广泛应用于临床治疗诸多酸相关疾病。
注射用埃索美拉唑抑酸能力较其他注射用PPI更快、更有效。Dirk等给予健康志愿者40mg埃索美拉唑或40mg泮托拉唑单一剂量静脉注射，然后连续监测胃内pH发现，两组用药后前6小时pH>4的持续时间分别为3.4和2.1小时，24小时对应值分别为11.8和7.2小时。研究表明，在同等剂量下，重复静脉滴注埃索美拉唑较泮托拉唑抑制胃酸更快、更有效。近来研究也表明，在同等剂量下，静脉应用埃索美拉唑抑制基础状态和刺激状态下胃酸分泌的作用较奥美拉唑更快、更完全。
公开了埃索美拉唑钠的FormJ、K、L、M、N；此外，WO2007031845、WO2009047775、CN200980126581.0、CN201110224730.6、CN201110401306.4、CN201210103806.4、CN201210458464.8等公开了埃索美拉唑钠的多个晶型及制备方法。
现有技术中已经公开了埃索美拉唑钠的多种晶型，但埃索美拉唑钠稳定性较差，还具有较强吸湿性，从而影响最终制剂安全性、有效性；因此，需要寻找性能更加优越的埃索美拉唑钠化合物的新晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种埃索美拉唑钠化合物的新晶型，同时本发明还公开了这一新晶型的制备方法，和含有该晶型的药物组合物。
药物晶型的形成具有较多因素，不同溶剂、不同温度甚至不同容器中结晶得到的晶型都可能完全不一样。本发明的技术人员通过大量实验意外地得到了一种埃索美拉唑钠化合物的新晶型，新晶型具有引湿性低，稳定性高的特点。
本发明通过如下技术方案实现：
本发明提供了一种埃索美拉唑钠化合物，其结构式如式I所示：
式I
所述埃索美拉唑钠化合物为晶体形式，进一步地，所述的埃索美拉唑钠化合物为埃索美拉唑钠二水合物的晶体形式。
根据本发明，所述晶型的X-射线粉末衍射在21.2314埃处具有特征峰，衍射角为4.16度。
优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射峰相对强度大于20%的衍射峰中，只有在晶面间距21.2314埃，衍射角为4.16度的第一特征峰。
优选地，在峰相对强度大于10%的衍射峰中，在晶面间距21.2314、10.6660、2.8147埃处有特征峰，其对应的衍射角分别为4.16度，8.28度，31.77度。
进一步地，在峰相对强度大于5%的衍射峰中，在晶面间距21.2314、10.6660、2.8147、16.4208、4.8873、3.5675埃处有特征峰。其对应的衍射角分别为4.16度，8.28度，31.77度，5.38度，18.14度，24.94度。
更进一步地，所述的X-射线粉末衍射，除峰相对强度大于5%的衍射峰外，还在晶面间距12.5748、10.0222、9.4844、8.2439、7.1027、5.6412、3.8015、3.7417、3.5006、3.0120埃处有特征峰，其衍射角为7.02度，8.82度，9.32度，10.72度，12.45度，15.70度，23.38度，23.76度，25.42度，29.64度。
上述所述的晶面间距也可以表示为d值。
进一步优选地，所述的埃索美拉唑钠化合物，具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射图。图1中2θ、d值和相对强度数据如表1所示。
表1
本发明提供的埃索美拉唑钠化合物的新晶型在真空干燥后，经K-F法测定，水分含量约为8.9%，相当于含有约2个结晶水。
本发明提供的埃索美拉唑钠化合物的新晶型的DSC图谱和TG图谱显示：76℃左右的吸热峰为脱去溶剂产生，182℃左右的放热峰显示其发生了转晶现象，最后240℃左右的较大放热峰是显示其在该温度附近发生分解。
本发明还提供了一种制备所述的埃索美拉唑钠化合物的新晶型的方法，将埃索美拉唑钠溶于水中，乙酸调节pH至7-8，加入甲苯萃取，静置，分层，取有机层，向有机层加入乙醇和NaOH水溶液，搅拌析晶，过滤干燥，获得本发明前述的埃索美拉唑钠二水合物晶体。
优选地，上述所述埃索美拉唑钠新晶型的制备方法为，将4g埃索美拉唑钠溶于17mL纯化水，加入27ml甲苯，用乙酸调节pH7-8后分液，有机层用10ml饱和食盐水洗涤1次，再将有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液加入2.4ml乙醇和1g50%NaOH水溶液，10℃搅拌过夜，得到晶体化合物。
本发明还提供一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括本发明的埃索美拉唑钠新晶型或用本发明的埃索美拉唑钠化合物新晶型制得。
优选地，所述组合物的制剂形式可以为肠溶胶囊，口服崩解片或者注射剂。
根据本发明，所述组合物还包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体通常是本领域普通技术人员能够根据具体给药形式而具体选择的。可用本领域熟知技术如常规造粒、混合、溶解、形成胶囊、冻干等工艺制造本发明的药物组合物。可将本发明组合物制成用于各种给药途径的形式，例如，口服给药、静脉内等。
本发明提供的埃索美拉唑钠化合物新晶型可以按照现有技术制备成适于药用的药物组合物。现有技术如市售的注射用埃索美拉唑钠（阿斯利康制药有限公司，商品名：耐信）。
本发明提供了一种含有上述埃索美拉唑钠晶体化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物中含甘露醇、依地酸二钠。更优选地，所述组合物中埃索美拉唑钠、甘露醇与依地酸二钠的质量比为2:（4~6）:（0.1~0.2）；最优选地为2:5:0.15。
上述药物组合物优选为冻干制剂，当药物组合物为冻干制剂时，所述药物组合物中还含有氢氧化钠，所述氢氧化钠的量为当用水溶解所述药物组合物时，当埃索美拉唑钠浓度为20mg/mL时，溶液pH为10.0~12.0。
本发明对获得的埃索美拉唑钠化合物的晶型从引湿性和稳定性等方面的考察。依据《中国药典》2010版二部附录XIXJ，本发明提供的埃索美拉唑钠化合物新晶型引湿性约为1%，为略有引湿性。长期稳定性与加速稳定性试验表明所述晶型稳定性效果好，水分与活性物质无显著变化，总杂无显著增加。
本发明还提供所述埃索美拉唑钠化合物的晶型在制备质子泵抑制剂的药物中的应用。优选地，主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征（Zollinger-Ellison症候群）、吻合口溃疡的治疗。
本发明提供的埃索美拉唑钠化合物的晶型在引湿性和稳定性等方面都符合药用的要求。本发明提供的埃索美拉唑钠化合物的晶型的制备工艺稳定，重现性好，符合工业化大生产的要求。
附图说明
图1：实施例1制得埃索美拉唑钠型的X-射线粉末衍射图。
图2：实施例1制得埃索美拉唑钠型的DSC图。
图3：实施例1制得埃索美拉唑钠型的TG图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但下述实施例不是对本发明保护范围的限制，本领域技术人员在本发明基础上做出的改进和润色应在本发明的保护范围之内。
实施例1
室温下，取埃索美拉唑钠4g，加入纯化水17mL溶解，加入甲苯27ml，用乙酸调节pH7-8后，静置、分层，取有机层。有机层用饱和食盐水（10ml）洗涤1次，再将有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液加入2.4ml乙醇和1g50%NaOH水溶液，10-20℃搅拌析晶，过滤，30℃真空干燥2-4h得到2.5g晶体化合物。X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱、TG图谱分别如附图1、图2、图3所示。
实施例2
按照实施例1的方法获得晶型，取样测定其含水量，并进行引湿性实验。
含水量检测方法参考K-F法，引湿性检测参考《中国药典》2010版二部附录XIXJ。
检测结果如下：
含水量：8.95%，相当于2个结晶水。
引湿性：1%。
实施例3
按照实施例1的方法制备埃索美拉唑钠晶型，取样，在30℃，RH（相对湿度）60%的环境下，以及2~8℃，RH25%的自然环境条件下分别进行加速试验和长期试验，对稳定性进行考察，试验结果分别见表2、表3。
表2加速试验(30
o
C,RH60%)
| 放样时间 | 外观 | 总杂% | 含量% |
| 0M | 白色粉末 | 0.08 | 99.9 |
| 1M | 白色粉末 | 0.11 | 99.9 |
| 2M | 白色粉末 | 0.14 | 99.9 |
| 3M | 白色粉末 | 0.16 | 99.8 |
| 6M | 类白色粉末 | 0.20 | 99.8 |
表3长期试验（2~8
o
C）
| 放样时间 | 外观 | 总杂% | 含量% |
| 0M | 白色粉末 | 0.08 | 99.9 |
| 3M | 白色粉末 | 0.11 | 99.9 |
| 6M | 白色粉末 | 0.16 | 99.8 |
| 9M | 白色粉末 | 0.21 | 99.8 |
| 12M | 白色粉末 | 0.24 | 99.8 |
从稳定性考察结果来看，本发明所获得的晶型稳定性效果好，适合制药用途。
Claims (11)
1.一种埃索美拉唑钠化合物，其结构式如式I所示，
其特征在于，所述埃索美拉唑钠化合物为二水合物的晶体形式，所述晶型的X-射线粉末衍射峰相对强度大于20％的衍射峰中，只有在晶面间距为21.2314埃，衍射角为4.16度的第一特征峰。
2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠化合物，其特征在于，所述化合物晶体的X-射线粉末衍射图中还包含晶面间距为10.6660埃，衍射角为8.28度的第二特征峰；以及晶面间距为2.8147埃，衍射角为31.77度的第三特征峰。
3.根据权利要求2所述的埃索拉唑纳化合物，其特征在于，所述化合物晶体的X-射线粉末衍射图中还包含晶面间距为16.4208埃，衍射角为5.38度的第四特征峰，晶面间距为4.8873埃，衍射角为18.14度的第五特征峰，晶面间距为3.5675埃，衍射角为24.94度的第六特征峰。
4.根据权利要求3所述的埃索美拉唑钠化合物，其特征在于，所述化合物晶体的X-射线粉末衍射图还包含晶面间距为12.5748埃，衍射角为7.02度的第七特征峰，晶面间距为10.0222埃，衍射角为8.82度的第八特征峰，晶面间距为9.4844埃，衍射角为9.32度的第九特征峰，晶面间距为8.2439埃，衍射角为10.72度的第十特征峰，晶面间距为7.1027埃，衍射角为12.45度的第十一特征峰，晶面间距为5.6412埃，衍射角为15.70度的第十二特征峰，晶面间距为3.8015埃，衍射角为23.38度的第十三特征峰，晶面间距为3.7417，衍射角为23.76度的第十四特征峰，晶面间距为3.5006，衍射角为25.42度的第十五特征峰，晶面间距为3.0120埃，衍射角为29.64度的第十六特征峰。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的埃索美拉唑钠化合物，其特征在于，所述的化合物为埃索美拉唑钠二水合物的晶体形式，由如下方法制备获得：
将埃索美拉唑钠溶于水中，乙酸调节pH至7-8，加入甲苯萃取，静置、分层；取有机层，向有机层加入乙醇和NaOH水溶液，搅拌析晶后，过滤干燥。
6.一种含有权利要求1～5中任一项所述的埃索美拉唑钠化合物的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含埃索美拉唑钠化合物、甘露醇和依地酸二钠；
其中埃索美拉唑钠化合物、甘露醇与依地酸二钠的质量比为2:(4～6):(0.1～0.2)。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中埃索美拉唑钠化合物、甘露醇与依地酸二钠的质量比为2:5:0.15。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为冻干制剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中还含有氢氧化钠，所述氢氧化钠的量为当用水溶解所述冻干制剂时，当埃索美拉唑钠在水溶液中浓度为20mg/mL时，溶液pH为11.5～12.0。
11.根据权利要求1～5中任一项所述的埃索美拉唑钠化合物在制备质子泵抑制剂药物中的应用。
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