CN104027791B

CN104027791B - 药物组合物

Info

Publication number: CN104027791B
Application number: CN201310070356.8A
Authority: CN
Inventors: 曹金全; 苏正兴; 王端统; 王晓微; 刘杰
Original assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-03-06
Filing date: 2013-03-06
Publication date: 2016-08-10
Anticipated expiration: 2033-03-06
Also published as: CN104027791A

Abstract

本发明涉及用于抗辐射辅助用药或抗肿瘤药物辅助用药的活性组分的具有式I所示CBLB612及其药学上可接受盐的药物冻干组合物。所述的组合物还包括特定的赋形剂和稳定pH范围的pH调节剂或缓冲盐体系。本发明所述的组合物显示出好的稳定性和医学效果，又便于运输和储藏。

Description

药物组合物

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，具体进说涉及包含CBLB612或其药学上可接受盐的药物组合物，更具体地说，本发明涉及包含作为活性组分CBLB612或其药学上可接受盐、特定的赋形剂、额外的pH调节剂或缓冲盐体系、稳定的pH为5.0～8.0的药物冻干组合物。

背景技术：

本发明的组合物包含作为药物活性组分的具有式I结构的CBLB612酯质多肽或其药学上可接受盐。CN101242852A公开这种酯肽作为NF-κB诱导物在保护哺乳动物免受应激暴露(例如放疗和癌症治疗)中的用途。CBLB612是在优

式I

化先导化合物过程中产生的一个合成新型结构脂肽分子，这种分子结构上模仿天然存在的支原体抗凋亡因子。作为人类菌群的天然产物，这些因子作为药物时可能不会产生不良的急性炎症反应。它的结构就是一个含有一个修饰基团(棕榈酸酯)的十肽化合物，为酯质多肽。主要通过激活TLR2/TLR6受体复合物和随后的NF-κB的信号，从而抑制正常细胞由应激诱导的细胞凋亡活动。CN101242852A公开这种酯肽有助于保护造血(HP)***，增加小鼠和猴子接触致死剂量辐射后的生存率。通过研究具有防辐射性能的CBLB612发现，CBLB612除在癌症治疗的多种模式放射和化疗中选择性地保护健康组织外，还与其能诱导和调动造血干细胞(HSC)到外周血液中有关。通过TLR2依赖诱导一些细胞因子，包括G-CSF(粒细胞集落刺激因子)等。CBLB612的造血干细胞诱导程度提示该化合物潜在的应用远比辐射保护本身更为广泛。对造血干细胞的积极影响有助于其作为造血***的一个保护剂的效力。

初步研究结果发现，CBLB612具有和CBLB-502相似的特性外，还能在老鼠和猴子中刺激造血干细胞(HSC)的增殖，并诱使它们从骨髓流通到外周血液。在小鼠和猴实验中，CBLB612的疗效超过G-CSF的疗效和G-CSF+AMD3100(Genzyme公司的Mozibil)联合的疗效。这种化合物对造血干细胞的积极影响有助于其作为造血***的一个保护剂的效力。CBLB612的造血干细胞诱导程度提示该化合物潜在的应用远比辐射保护本身更为广泛，预计，这种化合物还将被开发成为一个辅助治疗癌症的重要治疗剂。更为重要的是CBLB612结构更优化，分子更小，毒副作用更低，联合用药使用更安全，治疗窗口更宽，开发前景良好。

发明内容

本发明提供了CBLB612药物组合物，所述的组合物克服了CBLB612酯质多肽对光、湿、热，碱等不稳定的缺点，合理开发出经胃肠外途径给药的组合物剂型，可以是冻干组合物，用于抗辐射辅助用药或抗肿瘤药物辅助用药。

CBLB612为酯质多肽，系美国克里弗兰生物实验室开发新化合物，可作为NF-κB诱导物保护哺乳动物免受细胞凋亡等。本发明人对其溶解度进行了深入的研究结果显示：CBLB612在水中易溶解，在0.1M氢氧化钠中溶解，在0.1M盐酸中极微溶、在甲醇、乙腈、乙醇、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、异丙醇、叔丁醇中不溶。本申请人又对CBLB612进行强降解试验研究，结果表明：CBLB612稳定性不好，对光、湿、热，碱等敏感性，同时还研究CBLB612在不同pH下的稳定性，实验结果见表1。试验研究结果表明：CBLB612溶液在2～8℃条件下稳定性较25℃稳定；其在2～8℃条件下稳定pH范围为pH5.0～8.0。

表1CBLB612在不同PH溶液中稳定性

通过上述研究，活性物质酯质多肽CBLB612在室温下水溶液的稳定性相对较差，在研究过程发现，通过加入一定赋形剂以及采用缓冲盐体系，可以增强其溶液的稳定性，更优选的是将该液体组合物进行冷冻干燥，制备成冻干组合物，能进一步增强其稳定性以及长的存储期限。

因此，本发明提供的药物冻干组合物，其包含：

a)CBLB612或其药学上可接受的盐；

b)冻干赋形剂；

c)能将所述组合物的pH值调节为5.0～8.0的pH调节剂或缓冲体系。

本发明药物冻干组合物中pH调节剂或缓冲体系的用量优选低于0.5摩尔当量的所述CBLB612。

赋形剂由一种或多种赋形剂组成，在本发明中优选海藻糖、蔗糖、甘露醇、甘氨酸或其混合物，更优选为海藻糖、蔗糖或其混合物。本发明优选赋形剂与CBLB612或其药学上可接受盐的质量比1∶1～1000∶1，更优选5∶1～50∶1。

本发明的组合物中加入pH调节剂或缓冲体系，可以进一步保护活性成分CBLB612，其稳定的pH范围选自5.0～8.0，优选6.0～7.0，更优选6.0～6.5。根据其稳定pH范围，可使用的pH调节剂优选盐酸、柠檬酸、醋酸、磷酸、草酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、马来酸丙酸、硫酸；pH缓冲体系可选自柠檬酸缓冲体系、组氨酸-盐酸缓冲体系或其他缓冲体系。在上述优选的pH范围内，组合物的稳定性良好。

另外，本发明提供了CBLB612药物组合物，优选冻干组合物，可用于制备胃肠外给药剂型，这样的剂型可以适于通过直接注射给药或通过加到用于静脉内输注的无菌输液中来给药，用于抗辐射辅助用药或抗肿瘤药物辅助用药。

本发明还提供了制备CBLB612或药学可接受盐的组合物制备方法，该方法包括以下步骤：

a)配制稳定的pH水溶液或缓冲体系，

b)将赋形剂或赋形剂组合物溶于a)步骤的溶液，并调节pH至5.0～8.0，

c)加入CBLB612或药学上可接受的盐，过滤分装，

d)冻干c步骤的溶液。

本发明所述的CBLB612酯质多肽制备合成可按如下方法制备，首先按照常规多肽序列合成方法合成VQGEESNDK九肽。然后按已知文献CN101242852A、Yukari Fujimoto，Masahito Hashimoto，etc.(ChemBioChem2009，10，2311-2315)和高惠明，胡永洲(中国医药工业杂志2003，34(10)：485-486)等描述的方法合成出棕榈酸与半胱氨酸脂质连接区部分(参考CN101242852A)；最后将九肽VQGEESNDK与上述半胱氨酸羧基部分合成即可。

本发明中所述的CBLB612药学可接受盐为CBLB612与有机酸或碱形成的盐，其中所述的盐优选为醋酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、乳酸盐、铵盐；更优选为铵盐。

CBLB612酯质多肽或其药学可接受盐通过加赋形剂以及稳定的pH5.0～8.0的pH调节剂或缓冲体系制备的药物组合物，其克服活性成分CBLB612酯质多肽或其药学可接受盐对光、热、碱等条件的不稳定性，形成的药物组合物稳定性好，且存储期长，工艺操作简单，并且可以通过简便和快捷的方法进行生产，最终组合物通过直接注射给药或通过加到用于静脉内输注的无菌输液中来给药，用于抗辐射辅助用药或抗肿瘤药物辅助用药。

具体实施方式

以下提供发明具体实施例，同时本发明并非限制于此中所描述的百分比、组分和技术。

实施例1

CBLB612酯质多肽铵盐制备

称量一定量CBLB612样品加入20mL去离子水溶解，并加入一定量的1％异丙醇。然后在-10℃下，滴加25mL氨水(25％c＝11.1945mol/L)，反应15-20min，反应完成后，除杂，冻干即可。

实施例2

赋形剂筛选研究

处方2-1是分装好的API，作为对照。其余处方配制如下：先配制好pH6.5盐酸组氨酸缓冲液，然后加入处方量赋形剂，待溶解完全后复测pH，最后加入活性药物CBLB612，溶解完全后，过滤，分装、冻干。于60℃下考察其稳定性。

实验筛选结果如下：

实验结果显示：使用甘露醇、海藻糖、蔗糖、甘氨酸等任何一种赋形剂，其组合物的稳定性都要优于无赋形剂的组合物的稳定性，其中，使用海藻糖或蔗糖时效果更好。

实施例3

缓冲盐体系筛选

处方3-1是直接将活性药物CBLB612和冻干赋形剂海藻糖直接溶解，分装，冻干。即为无缓冲体系的处方，作为对照。其余处方配制方法如下：先配制好pH6.5缓冲液，然后加入处方量赋形剂，待溶解完全后复测pH，最后加入活性药物CBLB612，溶解完全后，过滤，分装、冻干。于60℃下考察其稳定性。

实验筛选结果如下：

实验结果显示：缓冲盐体系可选自组氨酸/盐酸缓冲体系或柠檬酸盐缓冲体系。

实施例4

pH的筛选

注：活性药物CBLB612在pH3.0、4.0时，溶解度很低，满足不了有效剂量，放弃筛选。pH9.0筛选研究选择磷酸盐缓冲体系。

配制方法如下：先配制好不同pH的缓冲液，然后加入处方量赋形剂，待溶解完全后复测pH，最后加入活性药物CBLB612，溶解完全后，过滤，分装、冻干。于60℃下考察其稳定性。

实验筛选结果如下：

pH筛选结果		0d	5d	10d
					批号	pH值筛选	总杂	总杂	总杂
4-1	5.0	3.96％	4.92％	5.50％
					4-2	5.5	4.10％	5.00％	5.40％
4-3	6.0	4.60％	4.38％	4.57％
					4-4	6.5	4.6078	4.342	4.59％
4-5	7.0	4.65％	6.57％	4.65％
					4-6	7.5	4.67％	4.42％	4.69％
4-7	8.0	4.67％	4.36％	4.71％
					4-8	9.0	5.23％	8.15％	12.37％

实验结果显示：CBLB612药物组合物在pH5.0～8.0范围内均稳定，但更优选pH6.0～7.0之间。

实施例5

作用	成分	用量
			活性成分	CBLB612	2mg
赋形剂	海藻糖	20mg
			pH调节剂	盐酸	调pH6.5
溶剂	注射用水	定容至2g

按上述处方先用0.01M盐酸溶液配制pH为6.5水溶液，然后加入处方量海藻糖，待溶解完全后，再加入活性药物CBLB612，溶解完全后，再用0.01M盐酸调节pH至6.5，最后定容，过滤，分装、冻干。出箱前充氮保护，在温度25℃±2.0℃，湿度60％R.H±5％R.H条件下，处方样品可稳定3个月以上，杂质等指标符合质量要求。冻干后的成品使用生理盐水复溶后，澄清，可直接推注或静脉内输注的无菌输液中来给药。

实施例6

按上述处方先配制好pH6.0柠檬酸盐缓冲液，然后加入处方量海藻糖，待溶解完全后复测pH，最后加入活性药物CBLB612，溶解完全后，过滤，分装、冻干。出箱前充氮保护，在温度25℃±2.0℃，湿度60％R.H±5％R.H条件下，处方样品可稳定3个月以上，杂质等指标符合质量要求。冻干后的成品使用生理盐水复溶后，澄清，可直接推注或静脉内输注的无菌输液中来给药。

实施例7

按上述处方先配制好pH6.0盐酸-组氨酸缓冲液，然后加入处方量蔗糖，待溶解完全后复测pH，最后加入活性药物CBLB612，溶解完全后，过滤，分装、冻干。出箱前充氮保护，在温度25℃±2.0℃，湿度60％R.H±5％R.H条件下，处方样品可稳定3个月以上，杂质等指标符合质量要求。冻干后的成品使用生理盐水复溶后，澄清，可直接推注或静脉内输注的无菌输液中来给药。

实施例8

按实施例6方法制备组合物，在温度25℃±2.0℃，湿度60％R.H±5％R.H条件下，处方样品可稳定3个月以上，杂质等指标符合质量要求。冻干后的成品使用生理盐水复溶后，澄清，可直接推注或静脉内输注的无菌输液中来给药。

实施例9

按实施例6方法制备组合物，在温度25℃±2.0℃，湿度60％R.H±5％R.H条件下，处方样品可稳定6个月以上，杂质等指标符合质量要求。冻干后的成品使用生理盐水复溶后，澄清，可直接推注或静脉内输注的无菌输液中来给药。

实施例10

实施例11

于60℃下考察上述实施例5-10制剂的稳定性，考察结果如下：

60℃影响因素	0d/总杂	5d/总杂	10d/总杂
				API对照	4.60％	9.04％	12.15％
实施例5	4.51％	4.67％	5.18％
				实施例6	4.83％	4.78％	4.85％
实施例7	4.91％	4.70％	4.85％
				实施例8	4.48％	4.58％	4.63％
实施例9	4.51％	4.79％	4.81％
				实施例10	4.67％	4.53％	4.83％

结论：从以上实施例研究结果可知，本发明的CBLB612药物组合物，通过添加海藻糖等填充剂以及稳定的pH5.0～8.0特别是pH6.0～7.0的pH调节剂或缓冲体系可以制备更加稳定的药物组合物，来克服活性成分CBLB612对光、热、碱等条件的不稳定性，且存储期长，工艺操作简单，并且可以通过简便和快捷的方法进行生产，最终组合物通过直接注射给药或通过加到用于静脉内输注的无菌输液中来给药，用于抗辐射辅助用药或抗肿瘤药物辅助用药。

Claims

1.一种含CBLB612或其药学上可接受盐的药物冻干组合物，其特征在于包含：

a)CBLB612或其药学上可接受的盐；

b)冻干赋形剂；

2.根据权利要求1所述的药物冻干组合物，其中，pH调节剂或缓冲体系的用量低于0.5摩尔当量的所述CBLB612。

3.根据权利要求1或2所述的药物冻干组合物，其特征在于，其中所述的CBLB612的药学可接受的盐为与有机酸或碱形成的盐。

4.根据权利要求3所述的药物冻干组合物，其中所述的CBLB612的药学可接受的盐为醋酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、乳酸盐、铵盐。

5.根据权利要求4所述的药物冻干组合物，其特征在于，其中所述的CBLB612药学可接受的盐为CBLB612铵盐。

6.根据权利要求1-2中任一项所述的药物冻干组合物，其特征在于，其中所述的赋形剂选自海藻糖、蔗糖、甘露醇或甘氨酸一种或多种。

7.根据权利要求6所述的药物冻干组合物，其中所述的赋形剂选自海藻糖或蔗糖或它们的混合物。

8.根据权利要求1-2中任一项所述的药物冻干组合物，其特征在于，其中所述的赋形剂与CBLB612或其药学上可接受盐的质量比为1∶1～1000∶1。

9.根据权利要求8所述的药物冻干组合物，其中所述的赋形剂与CBLB612或其药学上可接受盐的质量比为5∶1～50∶1。

10.根据权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的pH调节剂选自盐酸、柠檬酸、醋酸、磷酸、草酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、马来酸丙酸、硫酸。

11.根据权利要求1-2中任一项所述的药物冻干组合物，其特征在于，其中所述的pH缓冲体系选自柠檬酸缓冲体系、组氨酸-盐酸缓冲体系。

12.权利要求1-2中任一项所述的药物冻干组合物，其中所述的pH范围为优选6.0～7.0。

13.权利要求1-12中任一项所述的组合物在制备抗辐射或抗肿瘤药物中的用途。

14.制备权利要求1所述的药物冻干组合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

a)配制稳定的pH水溶液或缓冲体系，

b)将赋形剂或赋形剂组合物溶于a步骤的溶液，并调节pH至5.0～8.0，

c)加入CBLB612或药学上可接受的盐，过滤分装，

d)冻干c步骤的溶液。