CN104016981B - 一种盐酸莫西沙星结构类似物及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸莫西沙星结构类似物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种新的盐酸莫西沙星结构类似物1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-(4-氧代六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(2H)基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(I)及其制备方法，以及该化合物在盐酸莫西沙星的质量控制研究中的应用。

Description

一种盐酸莫西沙星结构类似物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种新的盐酸莫西沙星结构类似物及其制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星(moxifloxacinhydrochloride，1-环丙基-7-(S,S-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐)是德国拜耳公司研发的***喹诺酮类抗菌药，于1999年9月首次在德国上市，为临床普遍使用的一种广谱抗菌药物，其具有广谱、高效、低耐药性、低毒等特点，结构式如下：
该药品的质量标准在英国药典、欧洲药典和美国药典中已有收载，其中明确指出可能含有A、B、C、D、E共计5种杂质，并限定单杂含量不能超过0.1％，五种杂质结构分别如下：
但是在进行盐酸莫西沙星成品稳定性实验时，发现了一个结构全新的杂质，而且随着实验进程，该杂质含量明显增加，为制剂成品中含量较大的杂质之一，其对最终出厂药品的安全有效性有着至关重要的影响。因此，确定该杂质的化学结构以及制备方法，对建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度从而进行盐酸莫西沙星的质量控制以及临床用药安全检测均起到了至关重要的作用。
发明内容
本发明提供一种盐酸莫西沙星结构类似物1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-(4-氧代六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(2H)基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(I)及其制备方法和应用，结构式如下：
本发明的合成路线如下：
具体而言包括如下步骤：
(a)2-环戊烯酮、N-甲氧甲基-N-三甲基硅甲基-苄胺在有机溶剂中，加酸催化，反应生成2-苄基六氢环戊并[C]吡咯-4-(1H)-酮(Ⅱ)；
其中，有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N,N-二甲基乙酰胺。
其中，酸选自三氟乙酸、三氟乙酸酐、冰醋酸、苯甲酸、甲酸、乙酸、乙二酸。
(b)2-苄基六氢环戊并[C]吡咯-4-(1H)-酮(Ⅱ)和盐酸羟胺在碱的作用下反应得到2-苄基六氢环戊并[C]吡咯-4-(1H)-酮肟(Ⅲ)；
其中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾。
(c)2-苄基六氢环戊并[C]吡咯-4-(1H)-酮肟(Ⅲ)在缚酸剂的作用下与酰氯反应，所得产物与冰乙酸和乙酸酐重排得到2-苄基六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(2H)-酮(Ⅳ)；
其中，缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺。
其中，酰氯选自甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的一种或者两者的混合物。
(d)2-苄基六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(2H)-酮(Ⅳ)发生脱苄反应得到六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(2H)-酮(Ⅴ)。
(e)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯在Lewis酸催化下与硼酸反应得到1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧-4-氧代3-羧酸根-O3,O4-二乙酸根合硼(Ⅵ)。
其中，Lewis酸选自三氯化铁、四氯化锡、三氯化铝、二氯化锡、三氯化硼、三氟化硼、二氯化锌中的一种或者两者的混合物。
(f)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧-4-氧代-3-羧酸根-O3,O4-二乙酸根合硼(Ⅵ)和六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(2H)-酮(Ⅴ)在极性非质子溶剂中，加碱催化，反应生成1-环丙基-7-(4-氧代六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(2H)-酮-6-基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根-O3,O4-二乙酸根合硼(Ⅶ)。
其中，极性非质子溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、1,3二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺中的一种或两者的混合物。
其中，碱选自三乙胺、吡啶、二正丁胺、正丁胺、二乙胺、二异丙胺。
(g)1-环丙基-7-(4-氧代六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(2H)-酮-6-基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根-O3,O4-二乙酸根合硼(Ⅶ)在碱性条件水解得到盐酸莫西沙星结构类似物1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-(4-氧代六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(2H)基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(Ⅰ)。
其中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
通过本发明可以为盐酸莫西沙星的质量控制和临床用药安全检测提供标准对照品，保障临床用药安全可靠性。且该制备方法操作简单，反应条件温和，能以较高收率的获得高纯度的盐酸莫西沙星结构类似物。
说明书附图
附图1：化合物(I)实施例7的HPLC图谱；
附图2：化合物(I)实施例7的1HNMR图；
附图3：化合物(I)实施例7的13CNMR图；
附图4：化合物(I)实施例7的ESI图。
具体实施例
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：化合物Ⅱ的制备
在1L三颈瓶中加入57.0g2-环戊烯酮、165.0gN-甲氧甲基-N-三甲基硅甲基-苄胺、750mlDCM，搅拌冷却。缓慢滴加180mlTFA，控制内温在-5～0℃，滴加完毕后，升温，TLC监测反应至终点。将反应液倒入预先配置的2M氢氧化钠(3750ml)溶液中，加入DCM(300ml*2)萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩得棕色油状物(Ⅱ)。
实施例2：化合物Ⅲ的制备
在3L三颈瓶中加入149.61g2-苄基六氢环戊并[C]吡咯-4-(1H)-酮(Ⅱ)、72.47g盐酸羟胺、144.07g碳酸钾、1500ml甲醇和52.5ml水，升温回流，搅拌，TLC监测反应至终点。冷却至室温后，抽滤，滤液减压浓缩至无液体滴出。向浓缩所得油状物中加入800ml水，用DCM(800ml*2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩得棕色油状物153.0g，脱色，得白色固体，即化合物Ⅲ。
实施例3：化合物Ⅳ的制备
在1L三颈瓶中加入17.42g2-苄基六氢环戊并[C]吡咯-4-(1H)-酮肟(Ⅲ)、8.71g氢氧化钠、430ml丙酮和160ml水，搅拌过程中分批加入20.20g对甲苯磺酰氯，加毕，搅拌反应，TLC监测反应至终点。反应液用DCM(250ml*2)萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩至无液滴，得59.81g棕色油状物。
向上述所得油状物中加入42ml冰乙酸和42ml乙酸酐，搅拌，TLC监测反应至终点。加入210ml水，用乙酸乙酯(50ml*2)洗涤，水相用15％的氢氧化钠溶液调节pH至12～14，用石油醚(50ml*3)洗涤，水相再用乙酸乙酯(150ml*2)萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，干燥得白色固体，即2-苄基六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(2H)-酮(Ⅳ)，收率32.4％。
实施例4：化合物Ⅴ的制备
在250ml单口瓶中加入5.15g2-苄基六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(2H)-酮(Ⅳ)、1.03g10％Pd/C、5.15g甲酸铵和60ml甲醇，搅拌反应，TLC监测反应至终点。抽滤，滤液减压浓缩至无液滴，得无色油状物，即化合物Ⅴ，收率100％。
实施5：化合物Ⅵ的制备
在500ml三颈瓶中，加入硼酸，氯化锌和醋酐，搅拌均匀。缓慢加热升温，反应1.5小时，加入38.76ml醋酸，反应，再加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯和15.96ml醋酸，反应约5小时。TLC跟踪至反应完毕，减压蒸除溶剂，再加入乙酸乙酯减压蒸干。搅拌、洗涤，过滤，得24.31g淡黄色固体化合物Ⅵ，收率：95.9％。
实施6：化合物Ⅶ的制备
在250ml三颈瓶中加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧-4-氧代喹啉-3-羧酸根-O3,O4-二乙酸根合硼(Ⅵ)、六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(2H)-酮(Ⅴ)、三乙胺和乙睛，室温搅拌反应，反应液先溶清后析出大量固体，TLC监控至原料反应完毕。过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，干燥得7.52g黄绿色固体化合物Ⅶ，收率76.9％。
实施例7：化合物Ⅰ的制备
在250ml三颈瓶中加入7.52g1-环丙基-7-〔4-氧代六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(2H)-酮-6-基〕-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根-O3,O4-二乙酸根合硼和60ml5％氢氧化钠溶液，加热搅拌至反应液变澄清，TLC监控至原料反应完毕。用2N盐酸调节pH至4.0～5.0，继续搅拌，过滤，滤饼转移至100ml反应瓶中用50ml甲醇加热回流打浆2小时，抽滤，干燥，得5.53g淡黄色固体，即化合物Ⅰ(收率96.2％)，HPLC纯度检测值为94.83％(详见附图1)；1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ:8.65(s,1H),7.62(s,1H),4.15(m,1H),3.87～3.73、3.46～3.42(m,4H),3.58(s,3H),3.25(m,2H),2.96(q,1H),2.72(m,1H),1.94～1.88、1.71～1.61(m,2H),1.15～1.02(m,4H)(详见附图2)；13CNMR(300MHz,d6-DMSO)δ:175.8,170.6,165.5,155.5,152.0,149.9,142.5,136.5,134.3,134.0,106.1,61.2,55.3,52.8,42.6,40.4,39.2,35.2,24.2,8.83,8.58(详见附图3)；ESIm/z416.2[M+H]+、438.2[M+Na]+(详见附图4)。

Claims (8)

1.一种盐酸莫西沙星结构类似物，其特征在于，化学结构如Ⅰ所示：
2.如权利要求1所述的盐酸莫西沙星结构类似物的制备方法，其特征在于，反应过程如下：
具体包括如下反应步骤：
(a)2-环戊烯酮、N-甲氧甲基-N-三甲基硅甲基-苄胺在有机溶剂中，加酸催化，反应生成2-苄基六氢环戊并[C]吡咯-4-(1H)-酮(Ⅱ)；
其中，有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和N,N-二甲基乙酰胺中的一种；
其中，酸选自三氟乙酸、三氟乙酸酐、苯甲酸、甲酸、乙酸、乙二酸中的一种；
(b)2-苄基六氢环戊并[C]吡咯-4-(1H)-酮(Ⅱ)和盐酸羟胺在碱的作用下反应得到2-苄基六氢环戊并[C]吡咯-4-(1H)-酮肟(Ⅲ)；
其中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；
(c)2-苄基六氢环戊并[C]吡咯-4-(1H)-酮肟(Ⅲ)在缚酸剂的作用下与酰氯反应，所得产物与冰乙酸和乙酸酐重排得到2-苄基六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(2H)-酮(Ⅳ)；
其中，缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺中的一种；
其中，酰氯选自甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的一种或者两者的混合物；
(d)2-苄基六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(2H)-酮(Ⅳ)发生脱苄反应得到六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(2H)-酮(Ⅴ)；
(e)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯在Lewis酸催化下与硼酸反应得到1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧-4-氧代3-羧酸根-O3,O4-二乙酸根合硼(Ⅵ)；
其中，Lewis酸选自三氯化铁、四氯化锡、三氯化铝、二氯化锡、三氯化硼、三氟化硼、二氯化锌中的一种或者两者的混合物；
(f)1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧-4-氧代-3-羧酸根-O3,O4-二乙酸根合硼(Ⅵ)和六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(2H)-酮(Ⅴ)在极性非质子溶剂中，加碱催化，反应生成1-环丙基-7-(4-氧代六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(2H)-酮-6-基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根-O3,O4-二乙酸根合硼(Ⅶ)；
其中，极性非质子溶剂选自乙腈、二甲基甲酰胺、1,3二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺中的一种或两者的混合物；
其中，碱选自三乙胺、吡啶、二正丁胺、正丁胺、二乙胺、二异丙胺中的一种；
(g)1-环丙基-7-(4-氧代六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4(2H)-酮-6-基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根-O3,O4-二乙酸根合硼(Ⅶ)在碱性条件水解得到盐酸莫西沙星结构类似物1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-7-(4-氧代六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-6(2H)基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(Ⅰ)；
其中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)所述的有机溶剂为二氯甲烷；所述的酸为三氟乙酸。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)所述的碱为碳酸钾。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)所述的缚酸剂为对甲苯磺酰氯。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(e)所述的Lewis酸为二氯化锌。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(f)所述的极性非质子溶剂为乙腈；碱为三乙胺。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(g)所述的碱为氢氧化钠。
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