CN104003924A - N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮类化合物及制备方法和应用 - Google Patents
N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮类化合物及制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮类化合物及制备方法和应用，属于有机合成和农药技术领域，其化合物结构通式如(I)，本发明介绍了以取代苯胺、氯乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、取代苯甲醛为原料，合成了一系列N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-吡咯啉-2-酮类化合物。该类化合物具有较好的抗烟草花叶病毒活体治疗活性，可用于制备抗植物病毒农药。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗植物病毒和植物真菌的化合物，具体的说是N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮类化合物的制备方法及应用。
背景技术
吡咯啉类化合物是一类重要的杂环化合物，具有杀菌、除草、杀虫、除螨以及抗肿瘤、抗感染等农药和医药活性。1,4-戊二烯-3-酮类化合物是一种姜黄素类似物，具有抗植物真菌、抗植物病毒、抗癌、消炎、抗氧化、抗HIV等农药和医药活性。因此，以吡咯啉类化合物为天然骨架引入1,4-戊二烯-3-酮结构进行进一步的开发具有很广阔的前景。
1993年，Addor等 (Addor, R. W.; Donovan, S. F.; DIehl, R. E. N-Acylated A rylpyrroles Useful as In sectIcIdal A gents [P]. US 5328928., 1993.) 报道合成了化合物N-酰化吡咯类衍生物。通过生物活性测试表明该类化合物具有优良的杀虫杀螨活性，该类化合物在浓度为10 μg/mL时对南方粘虫 (Spodop terae IdanIa)、烟芽夜蛾 (HelIothIs vIrescens) 三龄幼虫、西部马铃薯叶蝉 (Empoasca abrupta) 及有机磷抗性品系的叶螨 (T. urtIcae) 的致死率均达到100% , 对黄瓜十一星叶甲 (DIabrotIc undecImp unctata howawdI) 和蜚蠊 (Blattellager manIca) 也有较好的抑制活性。
2007年，朱有全等(朱有全, 司学凯, 邹小毛, 刘斌, 杨华铮. 新型3-羟亚甲基吡咯烷-2,4-二酮衍生物的合成与除草活性研究 [J]. 有机化学., 2007, 27 (3): 355-390.)。报道了新型3-羟亚甲基吡咯烷-2,4-二酮化合物，以磺草酮为对照药剂，通过油菜平皿法和稗草小杯法对该类化合物进行除草活性测试，测试结果表明，该类化合物具有较好的除草活性。
2011年，周兵等(周兵, 闫小红, 彭峰, 郭年梅, 钟娟, 殷帅文. 链格孢菌代谢产物的抑菌活性 [J].福建农林大学学报(自然科学版)., 2011, 40 (4): 416-420.) 报道了链格孢菌乙酰乙酸乙酯相代谢物对小麦赤霉、水稻稻瘟病菌、油菜菌核病菌、烟草灰霉病菌及杨树溃疡病菌5种植物病原真菌有一定的抑制作用，在浓度为800 μg/mL时，对5种真菌的抑制率分别为38.11 %、76.35%、47.81%、60.24%、57.24%。对照药剂多菌灵在浓度为800 μg/mL时，对5种真菌的抑制率分别为100%、81.16%、78.96%、72.76%、94.82%。结果表明链格孢菌乙酰乙酸乙酯相代谢物对水稻稻瘟病菌具有很好的抑制活性。
2003年，ReksohadIprodjo等 (ReksohadIprodjo, M. S.; TImmerman, H.; SardjIman, S. S. DerIvatIves of benzylIdene cyclohexanone, benzylIdene cyclopentanone, and benzylIdene acetone, and therapeutIc uses thereof [P]. US 0092772A., 2003) 合成了系列取代苯基-1,4-戊二烯-3-酮及环戊酮、环己酮类似物，并在10、20、40和80 mg/kg剂量下治疗白鼠爪子浮肿，以判断各化合物的消炎活性。研究结果表明，该类化合物具有很好的活性，ED50值最小为20 mg/kg，化合物对金黄葡萄球菌 (Staphyloccocus aureus Rosenbach)、肺炎链球菌 (Streptococcus pneumonIae)、枯草芽胞 (BacIllus subtIlIs)、白念珠菌 (CanIdIa albIcans) 等具有很好的抑制作用，其中化合物对金黄葡萄球菌的最小抑制浓度为0.05 μmol/L。
2004年，Yousse等 (Youssef, K. M.; El-Sherbeny; El-ShafIle, M. A. SynthesIs of curcumIn analogues as potentIal antIoxIdant, cancer hemopreventIve agents [J]. Arch. Pharm. Med. Chem., 2004, 337: 42-54.) 报道了7个系列的姜黄素衍生物，发现化合物表现出较好的清除二苯基间三硝基自由基的活性，抑制率为91.24%~99.85%。此外，化合物对外周多核嗜中性粒细胞最安全，成活率达到91%。
2006年，RamalIngan等 (RamalIngan, C.; Park, Y. T.; KabIlan, S. SynthesIs, stereochemIstry and antImIcrobIal evaluatIon of substItuted pIperIdIn-4-one oxIme ethers [J]. Eur. J. Med. Chem., 2006, 41 (6): 683-696.) 报道了化合物2,6-二苯基哌啶-4-酮肟醚类化合物，对该类化合物进行了抗菌、抗微生物和抗真菌活性测试，测试结果表明，化合物对枯草杆菌 (BacIllus subtIlIs) 表现出了较好的抑制活性，其最小抑制浓度 (MIC) 与对照药物链霉素 (StreptomycIn) 接近。化合物对黄曲霉 (AspergIllus flavus) 和念珠菌-51 (CandIda -51) 表现出潜在的抑制活性。根据MIC数据，化合物的活性与对照药物两性霉素 (AmphoterIcIn) 接近。
从背景技术可知，吡咯啉类化合物具有很好的杀菌、除草、杀虫、除螨活性；1,4-戊二烯-3-酮类化合物杀菌，抗氧化等生物活性。但是关于以天然吡咯啉为基本骨架，引入1,4-戊二烯-3-酮结构的化合物目前尚无人报道过，且国内外关于该类化合物抗烟草花叶病毒活性的研究报道也较少。
发明内容
本发明的目的在于设计合成了一系列结构新颖的含1,4-戊二烯-3-酮结构的新型吡咯啉类化合物。该类化合物以天然吡咯啉为基本骨架，在三位上引入1,4-戊二烯-3-酮结构，对该系列化合物进行了合成方法和抗植物病毒活体治疗保护活性测试。
本发明，N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮类化合物，其结构通式如下：
(I)
其中R1为2,3-二氯、2-甲氧基、2,3-二甲氧基、2-氟-4-溴、3-硝基、4-甲基、4-溴、2-氟、3-溴、2-氟-6-氯、4-氟、3,4-二氯、2,6-二氯、2-氯、4-氯、氢；
R2为4-甲基、3,4-二甲基。
已合成化合物如下所示：
| I1 | N-对甲苯基-3-[3-(2,3-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I2 | N-对甲苯基-3-[3-(2-甲氧基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I3 | N-对甲苯基-3-[3-(2,3-二甲氧基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I4 | N-对甲苯基-3-[3-(2-氟-4-溴苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I5 | N-对甲苯基-3-[3-(3-硝基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I6 | N-对甲苯基-3-[3-(4-甲基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I7 | N-对甲苯基-3-[3-(4-溴苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I8 | N-对甲苯基-3-[3-(2-氟苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I9 | N-对甲苯基-3-[3-(3-溴苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I10 | N-对甲苯基-3-[3-(2-氟-6-氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I11 | N-对甲苯基-3-[3-(4-氟苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I12 | N-对甲苯基-3-[3-(3,4-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I13 | N-对甲苯基-3-[3-(2 -6-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I14 | N-对甲苯基-3-[3-(2-氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I15 | N-对甲苯基-3-[3-(2,4-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I16 | N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(4-氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I17 | N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(4-溴苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I18 | N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2-氟苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I19 | N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(3,4-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I20 | N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(3-溴苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I21 | N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2-氟-4-溴苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I22 | N-(3,4-二甲基苯基)-3-(3-苯基-2-烯-1-酮)-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I23 | N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2,3-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I24 | N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(3-硝基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I25 | N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2-氟-6-氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I26 | N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2,4-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I27 | N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I28 | N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2,6-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I29 | N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2-氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
| I30 | N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2-甲氧基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2酮 |
本发明所述化合物的应用在于制备抗植物真菌和植物病毒药物中的应用。
上述所指在制备抗植物真菌和植物病毒药物中的应用是指用于制备抗烟草花叶病毒、小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌的药物和药剂。
本发明所述N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮类化合物的合成方法是以取代苯胺、氯乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯，取代苯甲醛为原料，以乙醇、二甲苯、甲醇为溶剂经取代、闭环、羟醛缩合反应合成，其合成路线为：
。
本发明N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮类化合物的合成步骤和工艺条件为：
第一步：N-苯基甘氨酸乙酯的制备；
向三口瓶中加入取代苯胺、氯乙酸乙酯、95%的乙醇和乙酸钠，其中摩尔比：取代苯胺:氯乙酸乙酯:乙醇钠=1:1:1-1:1.2:1，每5mmol取代苯胺加95%的乙醇10 mL，加热回流，TLC跟踪反应进程，反应结束后加水，然后用苯萃取，合并萃取液，减压除去溶剂得到***固体，用无水乙醇重结晶的白色固体N-苯基甘氨酸乙酯；
第二步：N-取代-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备。
取取代苯基甘氨酸乙酯，乙酰乙酸乙酯,干燥二甲苯加入到三口瓶中，在125-130℃回流24 h，其中摩尔比：取代苯基甘氨酸乙酯:乙酰乙酸乙酯=1:1-1:1.5，每1.3 mmol取代苯基甘氨酸乙酯加5 ml干燥二甲苯，TLC跟踪反应进程，原料反应完全后冷却至常温，按1.3 mmol取代苯基甘氨酸乙酯为标准加入浓度为1 mol/L甲醇钠15 mL，常温下搅拌48 h，TLC跟踪反应进程，反应结束后，向体系中加入20 mL水，用20%稀盐酸调节至pH=2-3，用20mL二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，减压除去溶剂得到粗产品。粗产品用二氯甲烷和甲醇重结晶得固体N-取代-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮；
第三步：N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备：
称取N-取代-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮，加入无水甲醇和50% KOH加入到三口瓶中，每2 mmol N-取代-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮加入无水甲醇20 mL，50% KOH 2mL，常温搅拌20分钟，产生大量白色絮状物，加入取代苯甲醛，其中摩尔比：N-取代-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮:取代苯甲醛=1:5，接上冷凝管回流6-8 h，TLC跟踪反应进程，反应结束后，向体系加入10 mL水，用20%稀盐酸调节至pH=2-3，析出大量黄色固体，常压过滤收集固体，烘干备用，采用柱层析分离得目标化合物N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮。
本发明N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮类化合物易于合成，成本低。本发明的设计符合环境友好和绿色化学的要求；本发明方法合成的化合物可用作抗烟草花叶病毒药物使用。
通过一下具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例一、N-对甲苯基-3-[3-(2,3-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物编号为I1) 的制备。
第一步：N-对甲基苯基甘氨酸乙酯的制备：
向50 mL的三口瓶中加入对甲苯胺0.55 g (5 mmoL)，氯乙酸乙酯0.73 g (6 mmol), 95%的乙醇10 mL，0.49 g (5 mmol)乙酸钠。加热回流6 h，反应结束后加入20 mL水，然后用20 mL苯萃取3次，合并萃取液，减压除去溶剂得到***固体，用无水乙醇重结晶得白色固体N-对甲基苯基甘氨酸乙酯；
第二步：N-对甲基苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备：
取N-对甲基苯基甘氨酸乙酯1 g (1.3 mmol)，乙酰乙酸乙酯0.28 g (1.9 mmol)，5 mL干燥二甲苯加入到三口瓶中，在125-130℃回流24 h后冷却至常温，加入15 mL甲醇钠 (1 mol/L)，常温下搅拌48 h。反应结束后，向体系中加入20 mL水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，用20 mL二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，减压除去溶剂得到粗产品。粗产品用CH3OH:CHCl3=3:1 (体积比) 重结晶得化合物N-对甲基苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮；
第三步：N-对甲苯基-3-[3-(2,3-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备：
称取N-对甲基苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮500 mg (2 mmol)，量取20 mL无水甲醇，2 mL 50% KOH加入到三口瓶中，常温搅拌20 mIn,产生大量白色絮状物，加入10 mmol 2,3-二氯苯甲醛，接上冷凝管回流6-8 h，TLC跟踪反应进程，反应结束后，向体系加入10 mL水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，析出大量黄色固体，常压过滤收集固体，烘干备用，采用柱层析分离 (二氯甲烷:三乙胺=250:1) (体积比)，脱溶，加水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，用20 mL二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，减压除去溶剂得目标化合物N-对甲苯基-3-[3-(2,3-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮。
实施例二、N-对甲苯基-3-[3-(2-甲氧基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物编号为I2) 的制备。
第一步：N-对甲基苯基甘氨酸乙酯的制备。
向50 mL的三口瓶中加入对甲苯胺0.55 g (5 mmoL)，氯乙酸乙酯0.73 g (6 mmol), 95%的乙醇10 mL，0.49 g (5 mmol)乙酸钠。加热回流6 h，反应结束后加入20 mL水，然后用20 mL苯萃取3次，合并萃取液，减压除去溶剂得到***固体，用无水乙醇重结晶得白色固体N-对甲基苯基甘氨酸乙酯。
第二步：N-对甲基苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备。
取N-对甲基苯基甘氨酸乙酯1 g (1.3 mmol)，乙酰乙酸乙酯0.28 g (1.9 mmol)，5 mL干燥二甲苯加入到三口瓶中，在125-130℃回流24 h后冷却至常温，加入15 mL甲醇钠 (1 mol/L)，常温下搅拌48 h。反应结束后，向体系中加入20 mL水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，用20 mL二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，减压除去溶剂得到粗产品。粗产品用CH3OH:CHCl3=3:1 (体积比) 重结晶得化合物N-对甲基苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮。
第三步：N-对甲苯基-3-[3-(2-甲氧基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备。
称取N-对甲基苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮500 mg (2 mmol)，量取20 mL无水甲醇，2 mL 50% KOH加入到三口瓶中，常温搅拌20 mIn,产生大量白色絮状物，加入10 mmol 2-甲氧基苯甲醛，接上冷凝管回流6-8 h，TLC跟踪反应进程，反应结束后，向体系加入10 mL水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，析出大量黄色固体，常压过滤收集固体，烘干备用，采用柱层析分离 (二氯甲烷:三乙胺=250:1) (体积比)，脱溶，加水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，用20 mL二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，减压除去溶剂得目标化合物N-对甲苯基-3-[3-(2-甲氧基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮。
实施例三、N-对甲苯基-3-[3-(2,6-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物编号为I13) 的制备。
第一步：N-对甲基苯基甘氨酸乙酯的制备。
向50 mL的三口瓶中加入对甲苯胺0.55 g (5 mmoL)，氯乙酸乙酯0.73 g (6 mmol), 95%的乙醇10 mL，0.49 g (5 mmol)乙酸钠。加热回流6 h，反应结束后加入20 mL水，然后用20 mL苯萃取3次，合并萃取液，减压除去溶剂得到***固体，用无水乙醇重结晶得白色固体N-对甲基苯基甘氨酸乙酯。
第二步：N-对甲基苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备。
取N-对甲基苯基甘氨酸乙酯1 g (1.3 mmol)，乙酰乙酸乙酯0.28 g (1.9 mmol)，5 mL干燥二甲苯加入到三口瓶中，在125-130℃回流24 h后冷却至常温，加入15 mL甲醇钠 (1 mol/L)，常温下搅拌48 h。反应结束后，向体系中加入20 mL水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，用20 mL二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，减压除去溶剂得到粗产品。粗产品用CH3OH:CHCl3=3:1 (体积比) 重结晶得化合物N-对甲基苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮。
第三步：N-对甲苯基-3-[3-(2,6-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备。
称取N-对甲基苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮500 mg (2 mmol)，量取20 mL无水甲醇，2 mL 50% KOH加入到三口瓶中，常温搅拌20 mIn,产生大量白色絮状物，加入10 mmol 2,6-二氯苯甲醛，接上冷凝管回流6-8 h，TLC跟踪反应进程，反应结束后，向体系加入10 mL水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，析出大量黄色固体，常压过滤收集固体，烘干备用，采用柱层析分离 (二氯甲烷:三乙胺=250:1) (体积比)，脱溶，加水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，用20 mL二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，减压除去溶剂得目标化合物N-对甲苯基-3-[3-(2,6-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮。
实施例四、N-对甲苯基-3-[3-(2,4-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物编号为I15) 的制备。
第一步：N-对甲基苯基甘氨酸乙酯的制备。
向50 mL的三口瓶中加入对甲苯胺0.55 g (5 mmoL)，氯乙酸乙酯0.73 g (6 mmol), 95%的乙醇10 mL，0.49 g (5 mmol)乙酸钠。加热回流6 h，反应结束后加入20 mL水，然后用20 mL苯萃取3次，合并萃取液，减压除去溶剂得到***固体，用无水乙醇重结晶得白色固体N-对甲基苯基甘氨酸乙酯。
第二步：N-对甲基苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备。
取N-对甲基苯基甘氨酸乙酯1 g (1.3 mmol)，乙酰乙酸乙酯0.28 g (1.9 mmol)，5 mL干燥二甲苯加入到三口瓶中，在125-130℃回流24 h后冷却至常温，加入15 mL甲醇钠 (1 mol/L)，常温下搅拌48 h。反应结束后，向体系中加入20 mL水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，用20 mL二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，减压除去溶剂得到粗产品。粗产品用CH3OH:CHCl3=3:1 (体积比) 重结晶得化合物N-对甲基苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮。
第三步：N-对甲苯基-3-[3-(2,4-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备。
称取N-对甲基苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮500 mg (2 mmol)，量取20 mL无水甲醇，2 mL 50% KOH加入到三口瓶中，常温搅拌20 mIn,产生大量白色絮状物，加入10 mmol 2,4-二氯苯甲醛，接上冷凝管回流6-8 h，TLC跟踪反应进程，反应结束后，向体系加入10 mL水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，析出大量黄色固体，常压过滤收集固体，烘干备用，采用柱层析分离 (二氯甲烷:三乙胺=250:1) (体积比)，脱溶，加水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，用20 mL二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，减压除去溶剂得目标化合物N-对甲苯基-3-[3-(2,4-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮。
实施例五、N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(4-氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物编号为I16) 的制备。
第一步：N-(3,4-二甲基苯基)甘氨酸乙酯的制备。
向50 mL的三口瓶中加入对3,4-二甲基苯胺0.63 g (5 mmoL)，氯乙酸乙酯0.735 g (6 mmol), 95%的乙醇10 mL，0.492 g (5 mmol)乙酸钠。加热回流6 h，反应结束后加入20 mL水，然后用20 mL苯萃取3次，合并萃取液，减压除去溶剂得到***固体，用无水乙醇重结晶得白色固体N-(3,4-二甲基苯基)甘氨酸乙酯。
第二步：N-(3,4-二甲基)苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备。
取N-(3,4-二甲基苯基)甘氨酸乙酯1 g (1.2mmol)，乙酰乙酸乙酯0.28 g (1.9mmol)，5 mL干燥二甲苯加入到三口瓶中，在125-130℃回流24 h后冷却至常温，加入15 mL甲醇钠（1 mol/L），常温下搅拌48 h。反应结束后，向体系中加入20 mL水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，用20 mL二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，减压除去溶剂得到粗产品。粗产品用CH3OH:CHCl3=3:1 (体积比) 重结晶得化合物N-(3,4-二甲基)苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮。
第三步：N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(4-氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备。
称取N-(3,4-二甲基苯基)-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮500 mg (1.9 mmol)，量取20 mL无水甲醇，2 mL 50% KOH加入到三口瓶中，常温搅拌20 mIn,产生大量白色絮状物，加入10 mmol 4-氯苯甲醛，接上冷凝管回流6-8 h，TLC跟踪反应进程，反应结束后，向体系加入10 mL水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，析出大量黄色固体，常压过滤收集固体，烘干备用，采用柱层析分离（二氯甲烷：三乙胺=250:1），脱溶，加水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，用20 mL二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，减压除去溶剂的目标化合物N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(4-氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮。
实施例六、N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(4-溴苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物编号为I17) 的制备。
第一步：N-(3,4-二甲基苯基)甘氨酸乙酯的制备。
向50 mL的三口瓶中加入对3,4-二甲基苯胺0.63 g (5 mmoL)，氯乙酸乙酯0.735 g (6 mmol), 95%的乙醇10 mL，0.492 g (5 mmol)乙酸钠。加热回流6 h，反应结束后加入20 mL水，然后用20 mL苯萃取3次，合并萃取液，减压除去溶剂得到***固体，用无水乙醇重结晶得白色固体N-(3,4-二甲基苯基)甘氨酸乙酯。
第二步：N-(3,4-二甲基)苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备。
取N-(3,4-二甲基苯基)甘氨酸乙酯1 g (1.2mmol)，乙酰乙酸乙酯0.28 g (1.9mmol)，5 mL干燥二甲苯加入到三口瓶中，在125-130℃回流24 h后冷却至常温，加入15 mL甲醇钠（1 mol/L），常温下搅拌48 h。反应结束后，向体系中加入20 mL水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，用20 mL二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，减压除去溶剂得到粗产品。粗产品用CH3OH:CHCl3=3:1 (体积比) 重结晶得化合物N-(3,4-二甲基)苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮。
第三步：N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(4-溴苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备。
称取N-(3,4-二甲基苯基)-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮500 mg (1.9 mmol)，量取20 mL无水甲醇，2 mL 50% KOH加入到三口瓶中，常温搅拌20 mIn,产生大量白色絮状物，加入10 mmol 4-溴苯甲醛，接上冷凝管回流6-8 h，TLC跟踪反应进程，反应结束后，向体系加入10 mL水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，析出大量黄色固体，常压过滤收集固体，烘干备用，采用柱层析分离（二氯甲烷：三乙胺=250:1），脱溶，加水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，用20 mL二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，减压除去溶剂的目标化合物N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(4-溴苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮。
实施例七、N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2-氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物编号为I29) 的制备。
第一步：N-(3,4-二甲基苯基)甘氨酸乙酯的制备。
向50 mL的三口瓶中加入对3,4-二甲基苯胺0.63 g (5 mmoL)，氯乙酸乙酯0.735 g (6 mmol), 95%的乙醇10 mL，0.492 g (5 mmol)乙酸钠。加热回流6 h，反应结束后加入20 mL水，然后用20 mL苯萃取3次，合并萃取液，减压除去溶剂得到***固体，用无水乙醇重结晶得白色固体N-(3,4-二甲基苯基)甘氨酸乙酯。
第二步：N-(3,4-二甲基)苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备。
取N-(3,4-二甲基苯基)甘氨酸乙酯1 g (1.2mmol)，乙酰乙酸乙酯0.28 g (1.9mmol)，5 mL干燥二甲苯加入到三口瓶中，在125-130℃回流24 h后冷却至常温，加入15 mL甲醇钠（1 mol/L），常温下搅拌48 h。反应结束后，向体系中加入20 mL水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，用20 mL二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，减压除去溶剂得到粗产品。粗产品用CH3OH:CHCl3=3:1 (体积比) 重结晶得化合物N-(3,4-二甲基)苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮。
第三步：N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2-氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备。
称取N-(3,4-二甲基苯基)-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮500 mg (1.9 mmol)，量取20 mL无水甲醇，2 mL 50% KOH加入到三口瓶中，常温搅拌20 mIn,产生大量白色絮状物，加入10 mmol 2-氯苯甲醛，接上冷凝管回流6-8 h，TLC跟踪反应进程，反应结束后，向体系加入10 mL水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，析出大量黄色固体，常压过滤收集固体，烘干备用，采用柱层析分离（二氯甲烷：三乙胺=250:1），脱溶，加水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，用20 mL二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，减压除去溶剂的目标化合物N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2-氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮。
实施例八、N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2-甲氧基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物编号为I30) 的制备。
第一步：N-(3,4-二甲基苯基)甘氨酸乙酯的制备。
向50 mL的三口瓶中加入对3,4-二甲基苯胺0.63 g (5 mmoL)，氯乙酸乙酯0.735 g (6 mmol), 95%的乙醇10 mL，0.492 g (5 mmol)乙酸钠。加热回流6 h，反应结束后加入20 mL水，然后用20 mL苯萃取3次，合并萃取液，减压除去溶剂得到***固体，用无水乙醇重结晶得白色固体N-(3,4-二甲基苯基)甘氨酸乙酯。
第二步：N-(3,4-二甲基)苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备。
取N-(3,4-二甲基苯基)甘氨酸乙酯1 g (1.2mmol)，乙酰乙酸乙酯0.28 g (1.9mmol)，5 mL干燥二甲苯加入到三口瓶中，在125-130℃回流24 h后冷却至常温，加入15 mL甲醇钠（1 mol/L），常温下搅拌48 h。反应结束后，向体系中加入20 mL水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，用20 mL二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，减压除去溶剂得到粗产品。粗产品用CH3OH:CHCl3=3:1 (体积比) 重结晶得化合物N-(3,4-二甲基)苯基-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮。
第三步：N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2-甲氧基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备。
称取N-(3,4-二甲基苯基)-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮500 mg (1.9 mmol)，量取20 mL无水甲醇，2 mL 50% KOH加入到三口瓶中，常温搅拌20 mIn,产生大量白色絮状物，加入10 mmol 2-甲氧基苯甲醛，接上冷凝管回流6-8 h，TLC跟踪反应进程，反应结束后，向体系加入10 mL水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，析出大量黄色固体，常压过滤收集固体，烘干备用，采用柱层析分离（二氯甲烷：三乙胺=250:1），脱溶，加水，用20%的稀盐酸调节pH=2-3，用20 mL二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，减压除去溶剂的目标化合物N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2-甲氧基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮。
其余化合物的合成与上述实施例类似，在此不一一列举。
表1 合成的N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮类化合物的结构
| 编号 | 产物结构 |
| I1 | |
| I2 | |
| I3 | |
| I4 | |
| I5 | |
| I6 | |
| I7 | |
| I8 | |
| I9 | |
| I10 | |
| I11 | |
| I12 | |
| I13 | |
| I14 | |
| I15 | |
| I16 | |
| I17 | |
| I18 | |
| I19 | |
| I20 | |
| I21 | |
| I22 | |
| I23 | |
| I24 | |
| I25 | |
| I26 | |
| I27 | |
| I28 | |
| I29 | |
| I30 |
合成的N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮化合物的谱图数据。
N-对甲苯基-3-[3-(2,3-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I1)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：52.5%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.34 (s, 3H, Ar-CH3), 4.19 (s. 2H, N-CH2), 7.2 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.53 (d, J=16.0 Hz, 1H, Ar-CH=), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.7 (d, J=7.45 Hz, 1H, Ar-H), 7.8 (d, J=16 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.28 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13CNMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 21.0, 56.3, 100.0, 119.7, 119.9, 121.5, 126.4, 127.6, 129.7, 129.9, 132.2, 133.8, 134.2, 135.0, 135.1, 135.1, 139.9, 172.5, 173.3, 190.4. MS (ESI-MS): m/z=388.1 [M+H+]. Anal.Calcd. For C20H15Cl2NO3: C, 61.84; H, 3.99; N, 3.66. Found: C, 61.87; H, 3.89; N,3.61。
N-对甲苯基-3-[3-(2-甲氧基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I2)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：52.5%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.34 (s, 3H, Ar-CH3), 3.93 (s, 3H, -OCH3), 4.16 (s. 2H, N-CH2), 6.93 (d, J=8.05 Hz, 1H, Ar-H), 7.0 (d, J=8.05 Hz, 1H, Ar-H) 7.2 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.41 (t, J=15.45 Hz, 1H, Ar-H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.92 (d, J=16.05 Hz, 1H, Ar-CH=), 8.28 (d, J=16.05 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 20.9, 55.7, 56.3, 101.0, 119.7, 119.9, 121.5, 126.4, 127.6, 129.7, 129.9, 132.2, 133.8, 134.2, 135.0, 135.1, 135.1, 139.9, 172.5, 173.3, 190.3. MS (ESI-MS): m/z=350.13 [M+H+]. Anal.Calcd. For C21H19NO4: C, 72.00; H, 5.28; N, 3.98; Found: C, 72.19; H, 5.48, N, 4.01。
N-对甲苯基-3-[3-(2,3-二甲氧基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I3)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：56.5%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.34 (s, 3H, Ar-CH3), 3.88 (s, 3H, -OCH3), 3.93 (s, 3H, -OCH3), 4.18 (s. 2H, N-CH2), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.12 (t, 1H, Ar-H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.90 (d, J=16.2 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.26 (d, J=16.2 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 21.0, 56.0, 56.2, 61.6, 102.1, 111.3, 114.8. 114.9, 119.1, 119.6, 119.7, 119.8, 124.3, 129.8, 134.8, 139.5, 147.4, 149.2, 153.1, 173.0, 174.7, 190.2. MS (ESI-MS): m/z=380.15 [M+H+]. Anal.Calcd. For C22H21NO5: C, 69.58; H, 5.55; N, 3.84; Found: C, 69.64; H, 5.58, N, 3.69。
N-对甲苯基-3-[3-(2-氟-4-溴苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I4)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：46.3%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.39 (s, 3H, Ar-CH3), 4.18 (s. 2H, N-CH2), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.21 (t, 2H, Ar-H) 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.58 (s, 1H, Ar-H), 7.82 (d, J=16.0 Hz, 1H, Rr-CH=), 7.90 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 21.7, 56.2, 101.9, 117.3, 119.6, 120.1, 120.3, 129.2, 129.3, 129.7, 129.9, 131.5, 131.9, 134.8, 135.3, 142.1, 145.1, 173.1, 174.7, 190.3. MS (ESI-MS): m/z=453.6 [M+K+]. Anal.Calcd. For C20H15BrFNO3: C, 57.57; H, 3.65; N, 3.64; Found: C, 57.71;H, 3.63; N, 3.37。
N-对甲苯基-3-[3-(3-硝基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I5)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：34.3%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.39 (s, 3H, Ar-CH3), 4.22 (s. 2H, N-CH2), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.92 (t, 2H, Ar-H), 8.01 (d, J=16.3 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.27 (d, J=16.3 Hz, 1H, CO-CH=). 8.46 (s, 1H, Ar-H). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 21.0, 56.3, 103.1, 119.7, 120.0, 123.7, 125.1, 129.8, 129.9, 130.1, 133.9, 135.0, 135.3, 136.3, 141.3, 142.1, 148.8, 172.5, 172.9, 190.3. MS (ESI-MS): m/z=365.11 [M+H+]. Anal.Calcd. For C20H16N2O5: C, 65.86; H, 4.26; N, 7.83; Found: C, 65.93; H, 4.43; N, 7.69。
N-对甲苯基-3-[3-(4-甲基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I6)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：33.6%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.34 (s, 3H, Ar-CH3), 3.93 (s, 3H, Ar-CH3), 4.27 (s. 2H, N-CH2), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.91 (d, J=16.0 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.18 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 21.1, 46.9, 56.3, 103.1, 119.7, 120.0, 123.7, 125.2, 129.8, 129.9, 130.1, 133.9, 135.0, 135.3, 136.7, 141.1, 142.1, 148.8, 172.4, 172.7, 190.4. MS (ESI-MS): m/z=334.15 [M+H+]. Anal.Calcd. For C21H19NO3: C, 65.86; H, 4.26; N, 7.83; Found: C, 65.93; H, 4.43; N, 7.69。
N-对甲苯基-3-[3-(4-溴苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I7)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：45.2%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.34 (s, 3H, Ar-CH3), 4.18 (s. 2H, N-CH2), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.56 (d, J=7.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.81 (s, 2H, CH=CH), 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 20.9, 56.3, 102.4, 118.7, 119.6, 119.8, 125.7, 129.7, 129.7 129.9, 129.9, 130.3, 132.4, 133.5, 135.0, 135.2, 143.3, 172.8, 173.9, 190.3. MS (ESI-MS): m/z=398.1 [M+H+]. Anal.Calcd. For C20H16BrNO3: C, 60.42; H, 4.34; N, 3.61; Found: C, 60.32; H, 4.05, N, 3.52。
N-对甲苯基-3-[3-(2-氟苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I8)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：53.2%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.35 (s, 3H, Ar-CH3), 4.19 (s. 2H, N-CH2), 6.95 (t, 2H, Ar-H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.39 (t, 3H, Ar-H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 8.02 (d, J=16.1 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.09 (d, J=16.1 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 20.9, 56.3, 102.6, 119.6, 119.7, 119.8, 125.7, 128.7, 129.7, 129.8, 129.9, 130.3, 132.7, 133.5, 135.0, 135.9, 140.3, 172.7, 173.8, 190.3. MS (ESI-MS): m/z=338.5 [M+H+], 360.5 [M+Na+]. Anal.Calcd. For C20H16FNO3:C, 71.75; H, 4.34; N, 4.25; Found: C, 71.21; H, 4.78; N, 4.15。
N-对甲苯基-3-[3-(3-溴苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I9)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：65.2 %，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.35 (s, 3H, Ar-CH3), 4.20 (s. 2H, N-CH2), 6.95 (t, 2H, Ar-H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.31 (t, 3H, Ar-H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.60 (s, 1H, Ar-H), 7.8 (d, J=15.8 Hz, 2H, CH=CH). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 21.1, 56.3, 102.1, 119.7, 120.2, 123.7, 125.1, 129.8, 129.9, 130.3, 133.9, 135.0, 135.3, 136.3, 141.3, 142.1, 148.8, 172.4, 172.9, 190.7. MS (EMS): m/z=398.1 [M+H+]. Anal.Calcd. For C20H16BrNO3: C, 60.42; H, 4.34; N, 3.61; Found: C, 60.32; H, 4.05; N, 3.52。
N-对甲苯基-3-[3-(2-氟-6-氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I10)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：38.4%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.40 (s, 3H, Ar-CH3), 4.20 (s. 2H, N-CH2), 7.19 (t, 1H, Ar-H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 2H, Ar-H), 7.54 (d. J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 8.04 (d, J=15.6 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.07 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 21.1, 56.2, 103.2, 119.6,126.3, 126.6, 129.2, 129.5, 129.9, 131.4, 131.8, 130.3, 132.1, 132.3, 135.4, 135.6, 137.7, 172.6, 173.2, 190.3. MS (ESI-MS): m/z=416.1 [M+H+]. Anal.Calcd. For C20H15ClFNO3: C, 64.45; H, 3.98; N, 3.89; Found: C, 64.61; H, 4.07; N, 3.77。
N-对甲苯基-3-[3-(4-氟苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基-吡咯啉-2-酮 (化合物I11)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：34.3%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.34 (s, 3H, Ar-CH3), 4.16 (s. 2H, N-CH2), 6.94 (d, J=7.6 Hz, 2H, Ar-H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.73 (d, J=16.0 Hz, 1H, Rr-CH=), 7.91 (d, J=16.0Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 20.9, 56.2, 101.3, 114.7, 115.6, 119.5, 119.7, 127.4, 128.8, 129.7, 129.8, 131.1, 131.3, 134.7, 135.4, 144.9, 162.4, 173.2, 174.8, 190.3. MS (ESI-MS): m/z=338.3 [M+H+]. Anal.Calcd. For C20H16FNO3: C, 72.22; H, 5.55; N, 4.15; Found: C, 71.21; H, 4.78; N, 4.15。
N-对甲苯基-3-[3-(3,4-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I12)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：45.2%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.35 (s, 3H, Ar-CH3), 4.20 (s. 2H, N-CH2), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.50 (s, 1H, Ar-H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.73 (s, 2H, Ar-H), 7.77 (d, J=15.6 Hz, 1H, Rr-CH=), 7.79 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 21.0, 56.3, 101.9, 117.1, 119.6, 123.5, 129.2, 129.3, 129.6, 129.9, 131.7, 132.4, 134.6, 134.8, 135.2, 142.1, 145.1, 173.2, 174.7, 190.1. MS (ESI-MS): m/z=388.6 [M+H+]. Anal. Calcd. For C20H15Cl2NO3: C, 61.77; H, 4.10; N, 3.72; Found: C, 61.87; H, 3.89; N, 3.61。
N-对甲苯基-3-[3-(2,6-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I13)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：38.4%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.35 (s, 3H, Ar-CH3), 4.14 (s. 2H, N-CH2), 7.20 (t, 1H, Ar-H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H, Ar-H), 7.55 (d. J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 8.02 (d, J=15.6 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.05 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm)δ: 21.0, 56.3, 103.1, 119.7, 126.4, 126.6, 129.1, 129.1, 129.9, 131.5, 131.8, 130.3, 132.0, 132.3, 135.1, 135.6, 137.8, 172.6, 173.2, 190.1. MS (ESI-MS): m/z=388.6 [M+H+]. Anal.Calcd. For C20H15Cl2NO3: C, 61.89; H, 4.05; N, 3.71; Found: C, 61.87; H, 3.89; N, 3.61。
N-对甲苯基-3-[3-(2-氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I14)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：65.2%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.34 (s, 3H, Ar-CH3), 4.20 (s. 2H, N-CH2), 6.95 (t, 2H, Ar-H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.45 (t, 2H, Ar-H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.85 (d, J=15.5 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.32 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 21.0, 56.4, 101.6, 119.6, 119.7, 119.8, 125.7, 127.7, 129.7 129.8, 129.9, 131.3, 132.7, 133.5, 135.0, 135.9, 140.3, 172.6, 173.8, 191.1. MS (ESI-MS): m/z=354.08 [M+H+]. Anal.Calcd. For C20H16ClNO3: C, 67.78; H, 4.66; N, 3.60; Found: C, 67.90; H, 4.56; N, 3.96。
N-对甲苯基-3-[3-(2,4-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I15)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：55.3%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.35 (s, 3H, Ar-CH3), 4.19 (s. 2H, N-CH2), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.32(d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.46 (s. 1H, Ar-H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.79(d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.83 (d, J=16.0 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.21 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 20.9, 56.4, 101.8, 117.2, 119.5, 123.4, 129.1, 129.4, 129.5, 129.8, 131.6, 132.3, 134.5, 134.5, 135.5, 142.1, 145.3, 173.2, 174.5, 190.2. MS (ESI-MS): m/z=388.6 [M+H+]. Anal.Calcd. For C20H15Cl2NO3: C, 61.89; H, 4.05; N, 3.71; Found: C, 61.87; H, 3.89; N, 3.61。
N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(4-氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮(化合物I16)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：63.2%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.25 (s, 3H, Ar-CH3), 2.29 (s, 3H, Ar-CH3), 4.18 (s. 2H, N-CH2), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.34 (d, J=7.45 Hz, 1H, Ar-H), 7.40 (d. J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.45 (s, 1H, Ar-H), 7.61 (d, J=8.75 Hz, 2H, Ar-H), 7.82 (s, 2H, CH=CH). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 19.3, 20.2, 56.4, 102.4, 117.2, 118.7, 121.1, 129.4, 129.4, 130.2, 130.4, 130.3, 133.1, 133.8, 135.4, 137.2, 137.7, 143.1, 172.8, 173.9, 190.4. MS (ESI-MS): m/z=368.3 [M+H+]. Anal.Calcd. For C21H18ClNO3: C, 68.56; H, 4.99; N, 3.82; Found: C, 68.57; H, 4.93; N, 3.81。
N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(4-溴苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I17)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：48.8%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.25 (s, 3H, Ar-CH3), 2.29 (s, 3H, Ar-CH3), 4.18 (s. 2H, N-CH2), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.45 (s, 1H, Ar-H), 7.56 (t, 4H, Ar-H), 7.82 (s, 2H, CH=CH2). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 19.2, 20.2, 56.6, 102.4, 117.2, 118.7, 121.1, 129.4, 129.4, 130.2, 130.4, 130.3, 133.1, 133.8, 135.4, 137.2, 137.7, 143.1, 172.8, 173.8, 190.1. MS (ESI-MS): m/z=412.1 [M+H+]. Anal.Calcd. For C21H18BrNO3: C, 61.22; H, 4.53; N, 3.61; Found: C, 61.18; H, 4.40; N, 3.40。
N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2-氟苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I18)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：56.2%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.25 (s, 3H, Ar-CH3), 2.29 (s, 3H, Ar-CH3), 4.18 (s. 2H, N-CH2), 6.95 (t, 2H, Ar-H)，7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.45 (s, 1H, Ar-H)，7.85 (d, J=16.0 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.32 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 19.2, 20.2, 56.4, 101.6, 119.6, 119.7, 119.8, 125.7, 127.7, 129.7 129.8, 129.9, 131.3, 132.7, 133.5, 135.0, 135.9, 140.3, 172.6, 173.8, 191.1. MS (ESI-MS): m/z=352.1 [M+H+]. Anal.Calcd. For C21H18FNO3: C,71.12; H, 5.52; N, 4.22; Found: C, 71.78; H, 5.16; N, 3.99。
N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(3,4-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I19)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：48.3%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.25 (s, 3H, Ar-CH3), 2.29 (s, 3H, Ar-CH3), 4.18 (s. 2H, N-CH2), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.45 (t, 1H, Ar-H), 7.50 (s, 1H, Ar-H), 7.73 (s, 2H, Ar-H), 7.77 (d, J=16.0 Hz, 1H, Rr-CH=), 7.79 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 19.3, 21.0, 56.3, 101.9, 117.1, 119.6, 123.5, 129.2, 129.3, 129.6, 129.9, 131.7, 132.4, 134.6, 134.8, 135.2, 142.1, 145.1, 173.2, 174.7, 190. MS (ESI-MS): m/z=401.5 [M+H+]. Anal.Calcd. For C21H17Cl2NO3: C, 62.58; H, 4.35; N, 3.64; Found: C, 62.70; H, 4.26; N, 3.48。
N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(3-溴苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I20)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：37.5%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.25 (s, 3H, Ar-CH3), 2.29 (s, 3H, Ar-CH3), 4.19 (s. 2H, N-CH2), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.31 (t, 3H, Ar-H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.45 (t, 1H, Ar-H), 7.60 (s, 1H, Ar-H), 7.8 (d, J=15.7 Hz, 2H, CH=CH). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm)δ: 19.3, 20.1, 56.6, 102.6, 119.3, 119.7, 119.9, 125.7, 126.3, 128.7 129.8, 129.9, 131.3, 132.5, 133.5, 135.0, 165.9, 140.3, 172.5, 173.5, 190.3. MS (ESI-MS): m/z=412.1 [M+H+]. Anal.Calcd. For C21H18BrNO3: C, 60.90; H, 4.52; N, 3.46; Found: C, 61.18; H, 4.40; N, 3.40。
N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2-氟-4-溴苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I21)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：46.3%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.25 (s, 3H, Ar-CH3), 2.29 (s, 3H, Ar-CH3), 4.19 (s. 2H, N-CH2), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.21 (t, 2H, Ar-H) 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.58 (s, 1H, Ar-H), 7.82 (d, J=16.0 Hz, 1H, Rr-CH=), 7.90 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 19.1, 21.0, 56.7, 101.9, 117.3, 119.6, 120.1, 120.3, 129.2, 129.3, 129.7, 129.9, 131.5, 131.9, 134.8, 135.3, 142.1, 145.1, 173.1, 174.7, 190.3. MS (ESI-MS): m/z=432.1 [M+H+]. Anal.Calcd. For C21H17BrFNO3: C, 58.94; H, 3.69; N, 3.35; Found: C, 58.62; H, 3.98; N, 3.26。
N-(3,4-二甲基苯基)-3-(3-苯基-2-烯-1-酮)-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I22)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：45.3%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.25 (s, 3H, Ar-CH3), 2.29 (s, 3H, Ar-CH3), 4.19 (s. 2H, N-CH2), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 2H, Ar-H), 7.43 (s, 2H, Ar-H), 7.46 (s, 1H, Ar-H), 7.68 (s. 2H, Ar-H), 7.87 (d, J=15.8 Hz, 1H, Rr-CH=), 7.92 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 19.1, 21.0, 56.7, 101.9, 117.4, 119.6, 123.5, 129.2, 129.4, 129.5, 129.8, 131.7, 132.3, 134.2, 134.5, 135.8, 142.1, 145.3, 173.4, 174.5, 191.2. MS (ESI-MS): m/z=334.14 [M+H+]. Anal.Calcd. For C21H19NO3: C,75.58; H, 5.92; N, 4.15; Found: C, 75.66; H, 5.74; N, 4.20。
N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2,3-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I23)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：62.1%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.26 (s, 3H, Ar-CH3), 2.30 (s, 3H, Ar-CH3), 4.20 (s. 2H, N-CH2), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.28 (t, J=7.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.46 (s, 1H, Ar-H), 7.52 (d. J=7.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.75 (d, J=7.7 Hz, 1H, Ar-H), 7.84 (d, J=16.0 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.29 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 19.1, 21.2, 56.6, 101.7, 117.4, 119.5, 123.6, 129.3, 129.4, 129.7, 129.8, 131.6, 132.3, 134.4, 134.5, 135.6, 142.1, 145.3, 173.2, 173.5, 191.2. MS (ESI-MS): m/z=401.5 [M+H+]. Anal.Calcd. For C21H17Cl2NO3: C, 62.83; H, 4.15; N, 3.31; Found: C, 62.70; H, 4.26; N, 3.48。
N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(3-硝基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I24)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：30.1%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.26 (s, 3H, Ar-CH3), 2.30 (s, 3H, Ar-CH3), 4.20 (s. 2H, N-CH2), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.46 (d, J=7.5 Hz, 1H, Ar-H), 7.61 (d, 1H, Ar-H), 7.92 (t, 2H, Ar-H), 7.99 (d, 1H, Ar-H), 8.15 (d, J=16.0 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.46 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 19.2, 21.1, 56.7, 102.6, 119.3, 119.7, 119.8, 125.7, 126.3, 128.4 129.8, 129.9, 131.3, 132.4, 133.5, 135.0, 165.7, 140.3, 172.3, 173.5, 191.1. MS (ESI-MS): m/z=368.1 [M+H+]. Anal.Calcd. For C21H18NO3: C, 66.30; H, 5.05, N, 8.05; Found: C, 66.66; H,4.79; N, 7.40。
N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2-氟-6-氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I25)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：58.5%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.25 (s, 3H, Ar-CH3), 2.29 (s, 3H, Ar-CH3), 4.01 (s. 2H, N-CH2), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1H, Ar-H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.46 (s, 1H, Ar-H), 8.31 (d, J=16.0 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.35 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 19.3, 21.0, 56.6, 102.4, 118.3, 118.7, 118.8, 125.7, 126.5, 128.4 129.5, 129.9, 130.3, 132.4, 133.5, 135.2, 165.7, 140.3, 172.2, 173.3, 190.1. MS (ESI-MS): m/z=386.1 [M+H+]. Anal.Calcd. For C21H17ClFNO3: C, 65.25; H, 4.31; N, 3.56; Found: C, 65.37; H, 4.44; N, 3.63。
N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2,4-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I26)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：62.1%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.25 (s, 3H, Ar-CH3), 2.29 (s, 3H, Ar-CH3), 4.18 (s. 2H, N-CH2), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.33 (s, 1H, Ar-H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.45 (d. 1H, Ar-H), 7.77(s, 1H, Ar-H), 7.84 (d, J=16.0 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.29 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 19.3, 20.2, 56.4, 102.8, 117.2, 120.7, 121.1, 127.3, 127.8, 129.5, 130.2, 133.2, 133.9, 135.3, 136.4, 137.2, 137.7, 138.6, 172.5, 173.4, 190.5. MS (ESI-MS): m/z=401.5 [M+H+]. Anal.Calcd. For C21H17Cl2NO3: C, 62.59; H, 4.73; N, 3.41; Found: C, 62.70; H, 4.26; N, 3.48。
N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I27)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：65.3%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.25 (s, 3H, Ar-CH3), 2.29 (s, 3H, Ar-CH3), 4.19 (s. 2H, N-CH2), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.28 (m, 4H, Ar-H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.47 (s. 1H, Ar-H), 7.96 (d, J=16.1 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.31 (d, J=16.1 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 19.3, 20.2, 56.4, 102.5, 117.4, 120.3, 121.3, 127.3, 128.3, 131.0, 131.8, 132.7, 133.9, 135.4, 135.9, 137.2, 137.3, 142.1, 172.9, 173.6, 191.0. MS (ESI-MS): m/z=352.2 [M+H+]. Anal.Calcd. For C21H18FNO3: C, 70.12; H, 5.56; N,4.12; Found: C, 71.78; H, 5.16; N, 3.99。
N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2,6-二氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I28)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：73.1%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.25 (s, 3H, Ar-CH3), 2.29 (s, 3H, Ar-CH3), 4.18 (s. 2H, N-CH2), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.19 (t, 1H, Ar-H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.45 (s. 1H, Ar-H), 8.02 (d, J=16.0 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.05 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 19.3, 20.2, 56.4, 103.2, 117.3, 120.7, 121.1, 126.5, 127.8, 129.0, 130.2, 133.1, 133.9, 135.5, 136.4, 137.2, 137.7, 138.6, 172.5, 173.2, 190.2. MS (ESI-MS): m/z=401.1 [M+H+]. Anal.Calcd. For C21H17Cl2NO3: C, 62.11; H, 5.07; N, 4.20; Found: C, 62.70; H, 4.26; N, 3.48。
N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2-氯苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I29)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：55.7%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.25 (s, 3H, Ar-CH3), 2.29 (s, 3H, Ar-CH3), 4.19 (s. 2H, N-CH2), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.30 (m, 4H, Ar-H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.46 (s. 1H, Ar-H), 7.86 (d, J=16.0 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.30 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=). 13C NMR (500 MHz, CDCl3, ppm),δ: 19.3, 20.2, 56.4, 102.7, 117.3, 120.3, 121.1, 127.3, 128.3, 130.0, 131.8, 132.7, 133.9, 135.4, 135.9, 137.2, 137.7, 140.1, 172.7, 173.8, 190.5. MS (ESI-MS): m/z=348.2 [M+H+]. Anal.Calcd. For C21H18ClNO3: C, 68.07; H, 5.15; N, 4.04; Found: C, 62.70; H, 4.26; N, 3.48。
N-(3,4-二甲基苯基)-3-[3-(2-甲氧基苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮 (化合物I30)
黄色固体，熔点高于250℃，收率：55.7%，1H NMR (500 MHz, CDCl3, ppm), δ: 2.21 (s, 3H, Ar-CH3), 2.29 (s, 3H, Ar-CH3), 3.94 (s. 3H, O-CH3), 4.17 (s. 2H, N-CH2), 6.90 (d, J=7.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.30 (m, 2H, Ar-H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.46 (s. 1H, Ar-H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.95 (d, J=16.0 Hz, 1H, Rr-CH=), 8.27 (d, J=16.0 Hz, 1H, CO-CH=), 碳谱未出峰. MS (ESI-MS): m/z=386.3 [M+H+]. Anal.Calcd. For C22H21NO4: C, 72.72; H, 5.93; N, 4.09; Found: C, 72.71; H, 5.82; N, 3.85。
实施例九、部分化合物对三种植物病原真菌的抑制活性测试方法
采用生长速率法，以小麦赤霉病菌(G. zeae)、辣椒枯萎病菌(F.oxysporum)、苹果腐烂菌(C. mandshurIca)为测试对象，对目标化合物的离体抑菌活性进行初步筛选。主要采用马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA )培养基，分别量取90 mL 培养基分装在200 mL 三角瓶中灭菌备用。含药培养基的制备均在无菌条件下进行，每种药剂浓度设为50 μg/mL。分别称取各种药剂于10 mL 容量瓶中，加入含0.1% Tween 20 的灭菌水配制成一定浓度的药剂，加入90 mL PDA培养基(40-50 ℃)中，充分摇匀，将其倒入直径9 cm 的灭菌后的培养皿中，设三次重复，以加入等量的溶剂为空白对照。初筛时，以小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂菌为筛选对象，以打孔器(内径4 mm)将生长正常的菌落打孔制成若干菌饼备用，用接种针将菌饼移接到平板中央，每皿接一个菌饼，置于27℃饱和湿度恒温培养箱中培养，待对照长满时，测量菌落直径。每个菌落按十字交叉法测量2次，以其平均数代表菌落的大小，抑菌率的计算公式如下：
I%＝[(C－T)/(C－0.4)]×100
I 为抑制率, C为空白直径, T为处理直径
表2 N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮类化合物对植物真菌的抑制效果(500μg/mL)
由表2 可以看出，在浓度为500μg/mL时，化合物I2、I3、I16、I18对小麦赤霉病菌的抑制率分别为36.0%、25.2%、25.9%、26.1%，化合物I2、I3、I16、I18对辣椒枯萎病菌的抑制率分别为39.6%、19.4%、21.3%、25.2%。
实施例十、化合物在500μg/mL浓度下抗烟草花叶病毒活体治疗活性测试。
选长势一致的心叶烟，用磷酸缓冲液将TMV粗提液稀释至适宜的浓度，用毛笔人工摩擦接种于撒有金刚砂的适龄叶片上(全叶接种病毒，每叶片人工轻轻涂抹病毒一次，左右半叶涂抹力度尽量做到均匀)，接种后用清水冲洗。待叶片干后，在左半叶涂施化合物溶液，右半叶涂施对应剂量的溶剂作对照。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1 ℃，光照10000 Lux, 3~4 d 后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3 株，每株3~4 片叶。按上述方法每药剂进行3 次重复。
当空白对照的半叶上呈现明显枯斑，约在试验3~4 d 后就可调查，分别记录每片叶的左右半叶的枯斑数，按下式计算出供试化合物 对植物病毒的抑制率，即相对效果.
表示方式：Y = (C-A) / C × 100%
其中：Y 为化合物对植物病毒的抑制率。
C 为对照组 (右半叶) 枯斑数， 单位：个。
A 为化合物处理组 (左半叶) 枯斑数，单位：个。
其中对照组 (右半叶) 枯斑数和化合物处理组 (左半叶) 枯斑数都可以参用各组重复的平均数或各组重复的枯斑总数。每个处理都是用自己的另一半作为对照，再设置一组商品宁南霉素的处理作为对比。
表3 N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮类化合物对烟草花叶病毒活体治疗抑制效果 (500μg/mL)
从表3可以看出，当浓度为500μg/mL时，目标化合物对TMV具有一定的抑制活性，化合物I13、I15对烟草花叶病毒活体治疗的抑制活性分别为60.2%、61.2%，高于对照药剂宁南霉素，I16、I22、I28对烟草花叶病毒活体治疗的抑制活性分别为55.2%、49.9%、47.3%，略低于对照药剂宁南霉素的抑制活性55.6%。对化合物的结构和生物活性数据分析，发现，当苯环上的取代基为吸电子基团时，化合物I15的活性最强。
实施例十一、化合物在250μg/mL浓度下抗烟草花叶病毒活体治疗活性测试。
表4 N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮类化合物对烟草花叶病毒活体治疗抑制效果 (250 μg/mL)
从表4可以看出，当浓度为250μg/mL时，部分目标化合物对TMV具有一定的抑制活性，化合物I7、I14、I15、I16、I28的抑制活性分别为分别为32.3%、32.1%、35.7%、35.9%、32.1%，略低于对照药剂宁南霉素的抑制活性45.1%。
Claims (6)
1.N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮类化合物，其结构通式如下：
(I)
其中R1为2,3-二氯、2-甲氧基、2,3-二甲氧基、2-氟-4-溴、3-硝基、4-甲基、4-溴、2-氟、3-溴、2-氟-6-氯、4-氟、3,4-二氯、2,6-二氯、2-氯、4-氯、氢；
R2为4-甲基、3,4-二甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于已合成化合物如下所示：
各化合物结构如下：
。
3.如权利要求1或2所述化合物在制备抗植物真菌和植物病毒药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的化合物在制备抗植物真菌和植物病毒药物中的应用，其特征是用于制备抗烟草花叶病毒、小麦赤霉病菌、辣椒枯萎病菌、苹果腐烂病菌的药物和药剂。
5.如权利要求1所述N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮类化合物的合成方法，其特征是以取代苯胺、氯乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯，取代苯甲醛为原料，以乙醇、二甲苯、甲醇为溶剂经取代、闭环、羟醛缩合反应合成，其合成路线为：
。
6.根据权利要求5所述N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮类化合物的合成方法，其特征在于合成步骤和工艺条件为：
第一步：N-苯基甘氨酸乙酯的制备；
向三口瓶中加入取代苯胺、氯乙酸乙酯、95%的乙醇和乙酸钠，其中摩尔比：取代苯胺:氯乙酸乙酯:乙醇钠=1:1:1-1:1.2:1，每5mmol取代苯胺加95%的乙醇10 mL，加热回流，TLC跟踪反应进程，反应结束后加水，然后用苯萃取，合并萃取液，减压除去溶剂得到***固体，用无水乙醇重结晶的白色固体N-苯基甘氨酸乙酯；
第二步：N-取代-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备；
取取代苯基甘氨酸乙酯，乙酰乙酸乙酯,干燥二甲苯加入到三口瓶中，在125-130℃回流24 h，其中摩尔比：取代苯基甘氨酸乙酯:乙酰乙酸乙酯=1:1-1:1.5，每1.3 mmol取代苯基甘氨酸乙酯加5 ml干燥二甲苯，TLC跟踪反应进程，原料反应完全后冷却至常温，按1.3 mmol取代苯基甘氨酸乙酯为标准加入浓度为1 mol/L甲醇钠15 mL，常温下搅拌48 h，TLC跟踪反应进程，反应结束后，向体系中加入20 mL水，用20%稀盐酸调节至pH=2-3，用20mL二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，减压除去溶剂得到粗产品；
粗产品用二氯甲烷和甲醇重结晶得固体N-取代-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮；
第三步：N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮的制备：
称取N-取代-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮，加入无水甲醇和50% KOH加入到三口瓶中，每2 mmol N-取代-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮加入无水甲醇20 mL，50% KOH 2mL，常温搅拌20分钟，产生大量白色絮状物，加入取代苯甲醛，其中摩尔比：N-取代-3-乙酰基-4-羟基吡咯啉-2-酮:取代苯甲醛=1:5，接上冷凝管回流6-8 h，TLC跟踪反应进程，反应结束后，向体系加入10 mL水，用20%稀盐酸调节至pH=2-3，析出大量黄色固体，常压过滤收集固体，烘干备用，采用柱层析分离得目标化合物N-取代-3-[3-(取代苯基)-2-烯-1-酮]-4-羟基吡咯啉-2-酮。
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| CN101475532A (zh) * | 2009-02-10 | 2009-07-08 | 贵州大学 | 1,5-二杂环基-1,4-戊二烯-3-酮衍生物及制备方法和用途 |
-
2014
- 2014-05-28 CN CN201410230403.5A patent/CN104003924B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101475532A (zh) * | 2009-02-10 | 2009-07-08 | 贵州大学 | 1,5-二杂环基-1,4-戊二烯-3-酮衍生物及制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
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