CN104000783A - 头孢喹肟脂质体 - Google Patents
头孢喹肟脂质体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104000783A CN104000783A CN201410202865.6A CN201410202865A CN104000783A CN 104000783 A CN104000783 A CN 104000783A CN 201410202865 A CN201410202865 A CN 201410202865A CN 104000783 A CN104000783 A CN 104000783A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cefquinome
- liposome
- preparation
- additives
- dissolved
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229950009592 cefquinome Drugs 0.000 title claims abstract description 147
- YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N 0.000 title claims abstract description 146
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 126
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 90
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- URRZRRQMNMZIAP-UHFFFAOYSA-N Kudzusapogenol C Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)C(O)CC3(C)CCC21C URRZRRQMNMZIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- VNGUCOGHCJHFID-FLZFTVBESA-N Soyasapogenol C Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)[C@](C)(CO)[C@@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2CC=C2[C@@H]3CC(C)(C)C=C[C@]3(C)CC[C@]21C VNGUCOGHCJHFID-FLZFTVBESA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 229930189104 soyasapogenol Natural products 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 22
- -1 isoflavone glucoside Chemical class 0.000 claims description 21
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 20
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 17
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 16
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 14
- 229930193551 sterin Natural products 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 11
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 11
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 7
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 6
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 5
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N (5alpha)-cholestan-3beta-ol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 4
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 4
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 claims description 4
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 claims description 4
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 4
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N alpha-cholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 4
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 4
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001702 nutmeg Substances 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- SRLOHQKOADWDBV-NRONOFSHSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] 2-(2-methoxyethoxycarbonylamino)ethyl phosphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCCNC(=O)OCCOC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC SRLOHQKOADWDBV-NRONOFSHSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 4
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 claims description 3
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 claims description 2
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000002710 Ilex cornuta Nutrition 0.000 claims description 2
- 241001310146 Ilex cornuta Species 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010326 Osmanthus heterophyllus Nutrition 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 2
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 229940064457 osmitrol Drugs 0.000 claims description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 claims description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 238000010025 steaming Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 claims description 2
- 244000270834 Myristica fragrans Species 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 30
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 abstract description 4
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 abstract 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 abstract 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 abstract 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 abstract 1
- 235000003687 soy isoflavones Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 abstract 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 6
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 6
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 6
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 4
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000498779 Myristica Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 3
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-APGDWVJJSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-APGDWVJJSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 description 1
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 150000002304 glucoses Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940108370 lecithin 1200 mg Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003625 trehaloses Chemical class 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 238000001132 ultrasonic dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
头孢喹肟脂质体，属于药剂学领域，所述脂质体的粒径小于1000nm，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟1份、磷脂1～40份、固醇或大豆异黄酮糖苷或大豆皂醇0～15份、附加剂0～15份。所述头孢喹肟脂质体可以制成液体制剂，也可以添加适量支架剂制成固体制剂。本发明制得的头孢喹肟脂质体或头孢喹肟长循环脂质体不含刺激性物质，能消除过敏反应，所得制剂稳定性好，脂质体平均粒径在1000nm以下，包封率大于80%。其制备方法工艺成熟、简便易行，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药剂学领域，具体涉及一种新型头孢喹肟制剂——头孢喹肟脂质体。
背景技术
头孢喹肟（英文名：Cefquinome）是动物专用***头孢类抗生素，性状：白色、类白色至淡黄色粉末，其特点是：1）对β-内酰胺酶高度稳定；2）其内在抗菌活性强于第三代头孢菌素头孢噻呋，与第三代头孢相比，四代头孢的血浆半衰期长，无肾毒性；3）有很强的抗菌活性，对金葡菌、链球菌、铜绿假单孢菌、肠细菌科（大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏菌、柠檬酸菌、粘质沙雷菌）都有极强的杀灭作用，对许多耐甲氧西林的葡萄球菌及肠杆菌也有良好的杀灭作用；4）抗菌谱广，抗菌活性强，适于非肠道给药。
然而，头孢喹肟在水中的溶解度极低，因此在制备成制剂时存在一定困难。目前上市的头孢喹肟，是头孢喹肟溶解于有机溶剂（二甲基甲酰胺、苯甲醇、聚氧乙烯蓖麻油、马来酸和乙醇）而形成的制剂，注射使用后可引起严重的过敏反应，主要表现为寒战、发热、心动过速、支气管痉挛、呼吸困难以及低血压。这种过敏反应可能是头孢喹肟本身或溶媒中的聚氧乙烯蓖麻油引起的。因此，迫切需要改变头孢喹肟的剂型，以增加头孢喹肟的水溶性，降低头孢喹肟自身的毒性反应。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种新型的头孢喹肟制剂。
基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：头孢喹肟脂质体，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟1份、磷脂1～40份、固醇或大豆异黄酮糖苷或大豆皂醇0～15份、附加剂0～15份。
所述磷脂选自卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺。
所述固醇选自胆固醇、二氢胆固醇和麦角固醇。
所述附加剂包括抗氧化剂、表面活性剂和稳定剂。
所述抗氧剂选自维生素E、维生素E酯、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香酯、二叔丁基对甲酚、半胱氨酸和蛋氨酸；所述表面活性剂选自脱氧胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸、牛磺胆酸盐、胆酸、吐温80、泊洛沙姆和司盘；所述稳定剂选自硬脂酸、磷脂酸、十四酸、油酸和甘油。
所述磷脂2～30份、固醇或大豆异黄酮糖苷或大豆皂醇1～10份、附加剂1～10份。
所述头孢喹肟脂质体为液体制剂，采用下述任意一种方法制备而成：（1）薄膜分散法：将头孢喹肟、磷脂、固醇以及脂溶性附加剂溶于有机溶剂中，在20～60℃下减压挥去有机溶剂，形成薄膜，然后加入溶有水溶性附加剂的水相介质中水合，超声或高压均质后即得头孢喹肟脂质体液体制剂；或（2）注入法：将头孢喹肟、磷脂、固醇以及脂溶性附加剂溶于有机溶剂中制成脂质溶液，吸取该脂质溶液注入20～60℃的溶有水溶性附加剂的水相介质中，注入完毕继续搅拌去除有机溶剂，然后进行超声或高压均质处理即得头孢喹肟脂质体液体制剂；或（3）逆向蒸发法：将头孢喹肟、磷脂、固醇、脂溶性附加剂溶于有机溶剂中，然后加入溶有水溶性附加剂的水相介质，超声或高速剪切使之形成稳定的W/O型初乳，然后减压蒸去有机溶剂，即得头孢喹肟脂质体液体制剂；或（4）熔融法：按比例称取头孢喹肟、磷脂、固醇、脂溶性附加剂于60～80℃加热熔融，加入溶有水溶性附加剂的水相介质混合，然后经超声或高压均质处理即得头孢喹肟脂质体液体制剂；所述水相介质为纯水、生理盐水、甘露醇水溶液、葡萄糖水溶液或者是pH为4～8的磷酸盐缓冲液、枸缘酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液或Tris-HCl缓冲液，有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷。所得头孢喹肟脂质体液体制剂可作为口服制剂使用，也可与适量注射用水、生理盐水或葡萄糖注射液振荡水合，形成头孢喹肟脂质体注射剂。
所述原料还包括1～2倍于头孢喹肟重的修饰材料，制备时随水相介质加入体系中或随其他脂质成分一同加入；所述修饰材料选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、壳聚糖和聚乙二醇-磷脂衍生物，其中，聚乙二醇-磷脂衍生物选自聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇二棕榈酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇氢化大豆磷脂酰乙醇胺和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰胆碱，聚乙二醇的平均分子量为200～20000。加入修饰材料，将头孢喹肟制成长循环脂质体，能够进一步延长头孢喹肟脂质体的血液循环时间，提高头孢喹肟脂质体的靶向性和生物利用度，降低头孢喹肟的毒副作用。
所述的聚乙二醇平均分子量为2000～5000。
所述头孢喹肟脂质体为固体制剂，在所述头孢喹肟脂质体液体制剂中加入支架剂或在制备液体制剂时随水相介质加入支架剂，然后对所得脂质体液体制剂进行冷冻干燥或喷雾干燥即得。所述支架剂可选择甘氨酸、丝氨酸、蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、***胶、木糖醇、山梨醇、果糖、右旋糖苷或白蛋白中的一种或任意组合，其用量按磷脂重量比计算为1份磷脂加0.1～1000份支架剂。将头孢喹肟脂质体制成固体制剂，可延长头孢喹肟脂质体的存放时间，并便于运输。
脂质体属于超微粒药物载体，具有淋巴***走向性，属于靶向给药***的一种新剂型。它具有类细胞结构，或是通过内吞作用进入溶酶体，然后被酶消化释放药物，或是通过细胞融合作用，即脂质膜材与细胞膜构成物相似而融合进入细胞内，继而被消化释放药物，使药物在靶区组织中维持较高浓度，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中蓄积，从而提高药物的治疗指数、减小药物的给药剂量和降低药物的毒性；经脂质体携带后，可保护药物活性基团在内环境中不被降解，还可延长药物血中循环时间
本发明将头孢喹肟包封于类脂双分子层中，制成一种超微球状脂质体，增加了药物的水溶性和稳定性，能够阻止药物析出晶体，减少头孢喹肟自身的毒性反应。同时，被脂质体包裹的头孢喹肟具有靶向性，能选择性到达病变部位、组织和细胞，且在更长时间内维持有效血药浓度，提供持续的治疗效果，从而增加头孢喹肟的疗效和生物利用度，降低不良反应。对头孢喹肟脂质体修饰得到的头孢喹肟长循环脂质体，缓慢释放药物，在体内可以逃匿MPS的捕获，延长脂质体在血液中的循环时间，达到缓释、靶向、长效的作用。
本发明制得的头孢喹肟脂质体或头孢喹肟长循环脂质体不含刺激性物质，能消除过敏反应，所得制剂稳定性好，脂质体平均粒径在1000nm以下，包封率大于80%。其制备方法工艺成熟、简便易行，便于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例 1
头孢喹肟脂质体，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟50mg、卵磷脂500mg、胆固醇40mg。其为液体制剂，采用薄膜分散法制备而成：取头孢喹肟、卵磷脂、胆固醇投入茄形瓶中，加入20ml乙醇：丙酮体积比=2:1的混合溶剂，超声使原料充分溶解；将茄形瓶置于40℃恒温水浴中减压旋转蒸发挥去有机溶剂，在瓶内壁上形成一层脂质薄膜；缓慢加入10ml磷酸盐缓冲液（pH7.0），水合，涡旋振荡，使茄形瓶上的脂质薄膜完全溶解下来；混合液经室温超声分散（超声功率600W)30min，即制得头孢喹肟脂质体液体制剂。
经检测，该液体制剂中脂质体的平均粒径为257nm，粒子直径均在500nm以下，粒径分布狭窄，表明脂质体大小较为均一。该脂质体液体制剂在室温下可稳定存放数天，4℃下可稳定存放至少3个月，贮存期间观察不到沉淀或分层现象。
实施例 2
头孢喹肟脂质体，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟50mg、大豆磷脂200mg、脑磷脂50mg、大豆异黄酮糖苷20mg、维生素E（附加剂）10mg、胆酸钠（附加剂） 0.15mg。其为液体制剂，采用注入法制备而成：精确称取头孢喹肟、大豆磷脂、脑磷脂、大豆异黄酮糖苷以及维生素E，加10ml乙醇将之溶解，制成脂质溶液；用注射器吸取该脂质溶液缓缓注入30ml含0.5%胆酸钠的生理盐水（水相介质，40℃）中，注入完毕用电子恒速搅拌器以2000r/min的转速搅拌至乙醇除尽，然后高压均质（均质压力 10000psi)处理5次，即得头孢喹肟脂质体液体制剂，置4℃冰箱中保存备用。
经检测，该液体制剂中脂质体的平均粒径为 50nm，粒子直径均在 150nm以下，粒径分布狭窄，表明脂质体大小较为均一。该脂质体液体制剂在室温下可稳定存放数天，4℃下可稳定存放至少3个月，贮存期间观察不到沉淀或分层现象。
实施例 3
头孢喹肟脂质体，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟100mg、氢化卵磷脂2000mg、心磷脂50mg、大豆皂醇800mg、硬脂酸（附加剂）50mg、泊洛沙姆188（附加剂）100mg、甘油（附加剂）400mg、维生素C（附加剂）100mg。其为液体制剂，采用熔融法制备而成：准确称取头孢喹肟、氢化卵磷脂、心磷脂、大豆皂醇以及硬脂酸，加入三角烧瓶中加热至75℃熔融，得到脂质熔融液，备用；取100mg泊洛沙姆188、400mg甘油、100mg维生素C溶于20ml 5%葡萄糖溶液中，加热至75℃，加入脂质熔融液中，高速剪切混合，经高压均质（均质压力15000psi)处理3次，即得头孢喹肟脂质体液体制剂。
经检测，该液体制剂中脂质体的平均粒径为 47 nm，粒子直径均在 140nm以下，粒径分布狭窄，表明脂质体大小较为均一。该脂质体液体制剂在室温下可稳定存放数天，4℃下可稳定存放至少3个月，贮存期间观察不到沉淀或分层现象。
实施例 4
头孢喹肟脂质体，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟100mg、氢化大豆卵磷脂1500mg、二硬脂酰磷脂酰胆碱200mg、麦角固醇300mg、油酸（附加剂）50mg、吐温 80（附加剂）100mg、焦亚硫酸钠（附加剂）100mg。其为液体制剂，采用逆向蒸发法制备而成：取头孢喹肟、氢化大豆卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、麦角固醇、油酸溶于30ml氯仿/甲醇(体积比1:1）混合溶剂中，得有机相；另称取100mg吐温 80、100mg焦亚硫酸钠溶于 10ml醋酸盐缓冲液（pH6.0）（水相介质）中，得水相；再将有机相与水相混合，高速剪切（12000rpm) 5min使体系形成稳定的W/O型初乳，然后于旋转蒸发仪上减压蒸发除去有机溶剂，即得头孢喹肟脂质体液体制剂。
经检测，该液体制剂中脂质体的平均粒径为 45 nm，粒子直径均在 180 nm以下，粒径分布狭窄，表明脂质体大小较为均一。该脂质体液体制剂在室温下可稳定存放数天，4℃下可稳定存放至少3个月，贮存期间观察不到沉淀或分层现象。
实施例 5
头孢喹肟脂质体，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟100mg、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱1800mg、二棕榈酰磷脂酸100mg、二氢胆固醇400mg、十四酸（附加剂）100mg、脱氧胆酸钠（附加剂）500mg、亚硫酸钠（附加剂）100mg。其为液体制剂，采用逆向蒸发法制备而成：取头孢喹肟、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酸、二氢胆固醇、十四酸溶于30ml二氯甲烷中，得有机相；另取脱氧胆酸钠、亚硫酸钠溶于10ml枸橼酸盐缓冲液（pH6.2）（水相介质）中，得水相；再将有机相与水相混合，经水浴式超声处理8min，使体系形成稳定的的W/O型乳剂（水浴温度控制在20 ℃），然后于旋转蒸发仪中减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后滴加5ml枸橼酸盐缓冲液，水化，继续短时减压蒸发，经超声处理20min后，即得头孢喹肟脂质体液体制剂。
经检测，该液体制剂中脂质体的平均粒径为 55 nm，粒子直径均在 150 nm以下，粒径分布狭窄，表明脂质体大小较为均一。该脂质体液体制剂在室温下可稳定存放数天，4℃下可稳定存放至少3个月，贮存期间观察不到沉淀或分层现象。
实施例 6
头孢喹肟脂质体，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟100mg、卵磷脂1000mg、二硬脂酰磷脂酰甘油100mg、胆固醇100mg、叔丁基对羟基茴香醚50mg。其为液体制剂，采用薄膜分散法制备而成：取头孢喹肟、卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰甘油、胆固醇、叔丁基对羟基茴香醚投入梨形瓶，加10ml乙酸乙脂溶解，然后于30℃减压旋蒸除去有机溶剂，真空干燥2～3天得恒重薄膜。加入10ml含10%蔗糖、10 %甘露醇的tris-HCl缓冲液（20mmol/L，pH7.0，含0.15mol/L NaCl），旋转摇动梨形瓶使薄膜分散其中，然后高压均质处理（均质压力12000psi)5次，即制得头孢喹肟脂质体液体制剂。
将所得液体制剂置于40℃下预冻24小时，于冷冻干燥机中冻干(冻干程序为：40 ℃，8小时；30 ℃，6小时；20 ℃，6小时；10℃，5小时；0℃，5小时；15℃，5小时.),得到头孢喹肟脂质体固体制剂。
所得头孢喹肟脂质体固体制剂加水复溶后平均粒径为136±31nm，全部粒子均在300nm以下。
实施例 7
头孢喹肟脂质体，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟100mg、大豆磷脂1500mg、聚乙二醇（平均分子量 4000）-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG4000-DSPE）150mg、没食子酸丙酯50mg、牛磺胆酸钠（附加剂）0.15mg。其为液体制剂，采用注入法制备而成：精确称取头孢喹肟、大豆磷脂、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG4000-DSPE）、没食子酸丙酯，加10ml乙醇将之溶解，制成脂质溶液；用注射器吸取该脂质溶液缓缓注入30ml含0.5%牛黄胆酸钠（60℃）的水溶液中，注入完毕用电子恒速搅拌器以1000r/min的转速搅拌至乙醇除尽，然后高压均质（均质压力 10000psi)处理5次，即得头孢喹肟脂质体液体制剂。
经检测，该液体制剂中脂质体的平均粒径为 60 nm，粒子直径均在 180 nm以下，粒径分布狭窄，表明脂质体大小较为均一。该脂质体液体制剂在室温下可稳定存放数天，4℃下可稳定存放至少3个月，贮存期间观察不到沉淀或分层现象。
实施例 8
头孢喹肟脂质体，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟100mg、卵磷脂1000mg、聚乙二醇（平均分子量 200）-氢化大豆磷脂酰乙醇胺（PEG200-HSPE) 100mg、胆固醇100mg、叔丁基对羟基茴香醚50mg。其为液体制剂，采用薄膜分散法制备而成：称取头孢喹肟、卵磷脂、聚乙二醇-氢化大豆磷脂酰乙醇胺（PEG200-HSPE)、胆固醇、叔丁基对羟基茴香醚加入梨形瓶中，添加10ml乙酸乙脂溶解后，旋转蒸发，30 ℃减压除去有机溶剂，真空干燥2-3天得恒重薄膜；加入10ml含10%山梨醇、5%右旋糖苷、5%白蛋白的水溶液，旋转摇动梨形瓶，得到脂质体悬液，对脂质体悬液进行超声处理（超声功率 600W)20min，即制得头孢喹肟长循环脂质体液体制剂。
利用喷雾干燥机对所得头孢喹肟脂质体液体制剂进行喷雾干燥，喷雾干燥条件为：进风温度120℃，进料速度50mL/min，旋风分离器压差 50mm水，雾化盘转速 2500r/min。收集干燥后的产品，即为头孢喹肟长循环脂质体固体制剂。该固体制剂中脂质体的平均粒径为45nm，粒子直径均在145nm以下。
实施例 9
头孢喹肟脂质体，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟100mg、氢化卵磷脂1600mg、聚乙二醇（平均分子量 1000）-二棕榈酰磷脂酰胆碱（PEG1000-DPPC)160mg、硫代硫酸钠100mg。其为液体制剂，采用逆向蒸发法制备而成：取头孢喹肟、氢化卵磷脂、聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰胆碱（PEG1000-DPPC)溶于30ml二氯甲烷中，得有机相；另称取硫代硫酸钠溶于10ml水中得水相；将有机相与水相混合，经水浴式超声处理（水浴温度控制在20℃）直至体系形成稳定的W/O型乳剂，然后于旋转蒸发仪中减压蒸发除去有机溶剂，得到头孢喹肟长循环脂质体液体制剂。
向所得头孢喹肟长循环脂质体液体制剂中加入1000mg乳糖、500mg 葡萄糖、500mg 海藻糖超声溶解，然后利用微型喷雾干燥器进行减压干燥（进口温度130～140℃，出口温度50～60 ℃，空气压力1.2Atm，加料速度60mL/min），即得头孢喹肟长循环脂质体固体制剂。经检测，该固体制剂中脂质体的平均粒径为65nm，粒子直径均在 180 nm以下，粒径分布狭窄，表明脂质体大小较为均一。
实施例 10
头孢喹肟脂质体，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟100mg、卵磷脂2000mg、聚乙二醇（平均分子量 4000）-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（PEG4000 DPPE）200mg。其为液体制剂，采用熔融法制备而成：准确称取头孢喹肟、卵磷脂、聚乙二醇-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，加入三角烧瓶中加热至80℃熔融，得到脂质熔融液，备用；取1000mg甘氨酸、500mg麦芽糖、1000mg甘露醇于20ml水中，加热至80℃，加入脂质熔融液中，高速剪切混合，经高压均质（均质压力15000psi)处理3次，即得头孢喹肟长循环脂质体液体制剂。
将该液体制剂置于80℃下预冻10小时，然后通过冷冻干燥器冻干（冻干程序为40 ℃，10小时；20 ℃，8小时；0℃，8小时；20 ℃，5小时），即得头孢喹肟长循环脂质体固体（冻干）制剂。
经检测，该固体制剂中脂质体的平均粒径为55nm，粒子直径均在150nm以下，粒径分布狭窄，表明脂质体大小较为均一。
实施例 11
头孢喹肟脂质体，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟50mg、卵磷脂1200mg、聚乙二醇（平均分子量 3350）二硬脂酰磷脂酰胆碱（PEG3350-DSPC)50mg、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）0.1mg。其为液体制剂，采用薄膜分散法制备而成：取头孢喹肟、卵磷脂、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰胆碱，加入10ml乙醇溶解，旋转蒸发，40℃减压除去有机溶剂，形成薄膜；加入10ml含1%聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的水溶液，超声处理30min，制得即制得头孢喹肟长循环脂质体液体制剂。加入8 %的乳糖和8 %的甘露醇作支架剂，冷冻干燥，得到头孢喹肟长循环脂质体固体制剂。经检测，该固体制剂中脂质体的平均粒径为55nm，粒子直径均在130 nm以下，粒径分布狭窄，脂质体大小均一。
临用前，向所得固体制剂中加入水化介质短时振荡，即能重新获得脂质体液体制剂。
实施例 12
头孢喹肟脂质体，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟50mg、氢化大豆磷脂 200mg、胆固醇100mg、聚乙二醇（平均分子量 5000）二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE) 50mg、PEG4000 0.05mg、α-生育酚20mg。其为液体制剂，采用薄膜分散法制备而成：取头孢喹肟、氢化大豆磷脂、胆固醇、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、α-生育酚溶于30ml氯仿，置梨形瓶内，在氮气流下旋转蒸发，减压除去溶媒，真空干燥2～3天，得恒重薄膜。加入10ml含0.5% PEG4000的水溶液，旋转摇动梨形瓶，得到脂质体悬液。用氮气冲洗后，封口室温下平衡1天，探针超声处理15min，然后在1000psi均质压力下高压均质处理3次，使脂质体粒径逐渐减小，得到头孢喹肟长循环脂质体液体制剂。然后加入总体积5 %葡萄糖、5 %甘露醇、6 %海藻糖，冷冻干燥得头孢喹肟长循环脂质体固体制剂。经检测，该固体制剂中脂质体的平均粒径为 45nm，粒子直径均在 120 nm以下，粒径分布狭窄，脂质体大小较为均一。
下面选取典型实施例进行测试试验，试验结果如下：
试验例 1
取实施例 1的头孢喹肟脂质体液体制剂，对脂质体的形态进行观察，并测定脂质体的粒径大小及分布情况。
取头孢喹肟脂质体液体制剂适量，加注射用水稀释后用2 %磷钨酸染色，透射电镜下观察粒子形态；取头孢喹肟脂质体液体制剂适量，加注射用水稀释后利用 Zetamaster 光子相关光谱仪测定脂质体的粒径大小及分布、Zeta电位。
结果：电镜下观察头孢喹肟脂质体呈均匀规则的球形粒子，无聚集和粘联。实验测得的头孢喹肟脂质体粒径分布均匀，平均粒径为257 nm，多分散指数为0.158，zeta电位为26.4。
试验例 2
取实施例 1的头孢喹肟脂质体液体制剂，利用RP-HPLC方法测定脂质体的包封率。
透过透析法分离出头孢喹肟脂质体液体制剂中未包裹的头孢喹肟，用RP-HPLC测定游离头孢喹肟含量。色谱条件：用苯基-已基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙睛-水（20:80）为流动相A，乙醇-水（体积比56:44）为流动相B，流速为1.25mL/min。先以流动相A 100 %维持4min，流动相B以每分钟约3 %的速率增加至35.5 %，维持20min，流动相B再以每分钟约2.7 %的速率增加至100 %，维持 30min，进样量10 μl，220nm检测，按下列公式计算包封率。
包封率（%）=（脂质体中头孢喹肟总量-游离头孢喹肟量）/头孢喹肟总量
结果：测得包封率为87.32 %。
试验例 3
取实施例6的固体冻干品适量，密封，于冰箱4 ℃放置，于0、1、2、3、6月取样，对粒径、包封率、渗漏率、含量等指标进行测定，评价头孢喹肟脂质体冻干品的稳定性。
结果表明，头孢喹肟脂质体冻干品在冰箱4℃放置6个月，其粒径、包封率、含量等质量指标基本不变，表明头孢喹肟脂质体冻干品稳定性好。
试验例 4
取实施例10 的头孢喹肟脂质体固体冻干制剂溶于蒸馏水中，制成1 mg/ml的溶液，在4℃，25 ℃和36 ℃放置四周，于8、12、16、20、24和28天高速离心收集沉淀，用HPLC法测定头孢喹肟含量。结果表明，4℃放置四周基本无渗漏；25 ℃存放两周基本无渗漏；35 ℃放置8天，浓度仅下降3 %左右，放置12天，浓度变化10 %；在环境温度不高于35℃的情况下，该脂质体能保持8天以上的稳定性，表明头孢喹肟脂质体稳定性好。
Claims (10)
1.头孢喹肟脂质体，其特征在于，主要由下述重量份的原料制成：头孢喹肟1份、磷脂1～40份、固醇或大豆异黄酮糖苷或大豆皂醇0～15份、附加剂0～15份。
2.如权利要求1所述的头孢喹肟脂质体，其特征在于，所述磷脂选自卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺。
3.如权利要求1所述的头孢喹肟脂质体，其特征在于，所述固醇选自胆固醇、二氢胆固醇和麦角固醇。
4.如权利要求1所述的头孢喹肟脂质体，其特征在于，所述附加剂包括抗氧化剂、表面活性剂和稳定剂。
5.如权利要求1所述的头孢喹肟脂质体，其特征在于，所述抗氧剂选自维生素E、维生素E酯、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚、半胱氨酸和蛋氨酸；所述表面活性剂选自脱氧胆酸盐、胆酸盐、脱氧胆酸、牛磺胆酸盐、胆酸、吐温80、泊洛沙姆和司盘；所述稳定剂选自硬脂酸、磷脂酸、十四酸、油酸和甘油。
6.如权利要求1-5任一所述的头孢喹肟脂质体，其特征在于，所述磷脂2～30份、固醇或大豆异黄酮糖苷或大豆皂醇1～10份、附加剂1～10份。
7.如权利要求6所述的头孢喹肟脂质体，其特征在于，所述头孢喹肟脂质体为液体制剂，采用下述任意一种方法制备而成：（1）薄膜分散法：将头孢喹肟、磷脂、固醇以及脂溶性附加剂溶于有机溶剂中，在20～60℃下减压挥去有机溶剂，形成薄膜，然后加入溶有水溶性附加剂的水相介质中水合，超声或高压均质后即得头孢喹肟脂质体液体制剂；或（2）注入法：将头孢喹肟、磷脂、固醇以及脂溶性附加剂溶于有机溶剂中制成脂质溶液，吸取该脂质溶液注入20～60℃的溶有水溶性附加剂的水相介质中，注入完毕继续搅拌去除有机溶剂，然后进行超声或高压均质处理即得头孢喹肟脂质体液体制剂；或（3）逆向蒸发法：将头孢喹肟、磷脂、固醇、脂溶性附加剂溶于有机溶剂中，然后加入溶有水溶性附加剂的水相介质，超声或高速剪切使之形成稳定的W/O型初乳，然后减压蒸去有机溶剂，即得头孢喹肟脂质体液体制剂；或（4）熔融法：按比例称取头孢喹肟、磷脂、固醇、脂溶性附加剂于60～80℃加热熔融，加入溶有水溶性附加剂的水相介质混合，然后经超声或高压均质处理即得头孢喹肟脂质体液体制剂；所述水相介质为纯水、生理盐水、甘露醇水溶液、葡萄糖水溶液或者是pH为4～8的磷酸盐缓冲液、枸缘酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液或Tris-HCl缓冲液，有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和二氯甲烷。
8.如权利要求7所述的头孢喹肟脂质体，其特征在于，所述原料还包括1～2倍于头孢喹肟重的修饰材料，制备时随水相介质加入体系中或随其他脂质成分一同加入；所述修饰材料选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、壳聚糖和聚乙二醇-磷脂衍生物，其中，聚乙二醇-磷脂衍生物选自聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇二棕榈酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇氢化大豆磷脂酰乙醇胺和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰胆碱，聚乙二醇的平均分子量为200～20000。
9.如权利要求8所述的头孢喹肟脂质体，其特征在于，所述的聚乙二醇平均分子量为2000～5000。
10.如权利要求7-9任一所述的头孢喹肟脂质体，其特征在于：所述头孢喹肟脂质体为固体制剂，在所述头孢喹肟脂质体液体制剂中加入支架剂或在制备液体制剂时随水相介质加入支架剂，然后对所得脂质体液体制剂进行冷冻干燥或喷雾干燥即得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410202865.6A CN104000783B (zh) | 2014-05-14 | 2014-05-14 | 头孢喹肟脂质体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410202865.6A CN104000783B (zh) | 2014-05-14 | 2014-05-14 | 头孢喹肟脂质体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104000783A true CN104000783A (zh) | 2014-08-27 |
| CN104000783B CN104000783B (zh) | 2017-12-05 |
Family
ID=51361878
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410202865.6A Active CN104000783B (zh) | 2014-05-14 | 2014-05-14 | 头孢喹肟脂质体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104000783B (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104825393A (zh) * | 2015-01-16 | 2015-08-12 | 山东鲁抗立科药业有限公司 | 一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂及其制备方法 |
| CN104983695A (zh) * | 2015-07-17 | 2015-10-21 | 江西博莱大药厂有限公司 | 一种盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂及其制备方法 |
| CN108236604A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-07-03 | 中国药科大学 | 阿哌沙班柔性脂质体 |
| CN108434101A (zh) * | 2018-04-08 | 2018-08-24 | 武汉迈德森医药科技股份有限公司 | 一种新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体、制剂及其制备方法和应用 |
| CN109463751A (zh) * | 2018-12-25 | 2019-03-15 | 江苏艾兰得营养品有限公司 | 一种辅酶q10脂质体的保健食品的制备方法 |
| CN111228243A (zh) * | 2019-12-24 | 2020-06-05 | 珠海亿胜生物制药有限公司 | 一种雾化吸入用妥布霉素脂质体及其制备方法 |
| CN112516076A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-03-19 | 郑州百瑞动物药业有限公司 | 一种头孢噻呋注射用原位凝胶及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1558263B1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-05-31 | Akzo Nobel N.V. | Prolonged release pharmaceutical composition |
| CN102335133A (zh) * | 2011-07-14 | 2012-02-01 | 海南美大制药有限公司 | 一种头孢克洛脂质体固体制剂 |
| CN103585109A (zh) * | 2013-11-20 | 2014-02-19 | 河南牧翔动物药业有限公司 | 一种头孢喹诺脂质体及其制备方法 |
| CN103637933A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-03-19 | 聂克德 | 一种祛痘面膜中药配方 |
-
2014
- 2014-05-14 CN CN201410202865.6A patent/CN104000783B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1558263B1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-05-31 | Akzo Nobel N.V. | Prolonged release pharmaceutical composition |
| CN102335133A (zh) * | 2011-07-14 | 2012-02-01 | 海南美大制药有限公司 | 一种头孢克洛脂质体固体制剂 |
| CN103637933A (zh) * | 2013-11-11 | 2014-03-19 | 聂克德 | 一种祛痘面膜中药配方 |
| CN103585109A (zh) * | 2013-11-20 | 2014-02-19 | 河南牧翔动物药业有限公司 | 一种头孢喹诺脂质体及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 胡容峰主编: "《工业药剂学》", 31 August 2010 * |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104825393A (zh) * | 2015-01-16 | 2015-08-12 | 山东鲁抗立科药业有限公司 | 一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂及其制备方法 |
| CN104825393B (zh) * | 2015-01-16 | 2017-11-10 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 一种硫酸头孢喹肟肺靶向脂质体制剂及其制备方法 |
| CN104983695A (zh) * | 2015-07-17 | 2015-10-21 | 江西博莱大药厂有限公司 | 一种盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂及其制备方法 |
| CN104983695B (zh) * | 2015-07-17 | 2018-01-09 | 江西博莱大药厂有限公司 | 一种盐酸头孢噻呋脂质体冻干剂及其制备方法 |
| CN108236604A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-07-03 | 中国药科大学 | 阿哌沙班柔性脂质体 |
| CN108434101A (zh) * | 2018-04-08 | 2018-08-24 | 武汉迈德森医药科技股份有限公司 | 一种新型的用于抗癌的Tivozanib脂质体、制剂及其制备方法和应用 |
| CN109463751A (zh) * | 2018-12-25 | 2019-03-15 | 江苏艾兰得营养品有限公司 | 一种辅酶q10脂质体的保健食品的制备方法 |
| CN109463751B (zh) * | 2018-12-25 | 2022-02-08 | 江苏艾兰得营养品有限公司 | 一种辅酶q10脂质体的保健食品的制备方法 |
| CN111228243A (zh) * | 2019-12-24 | 2020-06-05 | 珠海亿胜生物制药有限公司 | 一种雾化吸入用妥布霉素脂质体及其制备方法 |
| CN111228243B (zh) * | 2019-12-24 | 2022-02-18 | 珠海亿胜生物制药有限公司 | 一种雾化吸入用妥布霉素脂质体及其制备方法 |
| CN112516076A (zh) * | 2020-12-16 | 2021-03-19 | 郑州百瑞动物药业有限公司 | 一种头孢噻呋注射用原位凝胶及其制备方法 |
| CN112516076B (zh) * | 2020-12-16 | 2024-05-03 | 郑州百瑞动物药业有限公司 | 一种头孢噻呋注射用原位凝胶及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104000783B (zh) | 2017-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104000783A (zh) | 头孢喹肟脂质体 | |
| US4844904A (en) | Liposome composition | |
| JP2958774B2 (ja) | アンホテリシンｂリポソームの改良調整法 | |
| CN101579312B (zh) | 替尼泊甙脂质体及其制备方法 | |
| JPH0534334B2 (zh) | ||
| JPH0615475B2 (ja) | 微小単層小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物質を含む組成物及びその製造方法 | |
| JPH03169808A (ja) | 新しい脂質微粒子の製法 | |
| US5032582A (en) | Method for treating fungal infections with amphotericin B/cholesterol sulfate composition | |
| CN101584662A (zh) | 依托泊甙脂质体及其制备方法 | |
| JP6770754B2 (ja) | 輸液又は注射として及び輸液濃縮物の静脈内投与のためのレボシメンダンの改善された調製物 | |
| BE1005952A4 (fr) | Liposomes. | |
| CN113018264A (zh) | 一种包封维生素的纳米脂质体制剂及其制备方法 | |
| CN104224717A (zh) | 冬凌草甲素粉雾剂在治疗急性肺损伤中的应用 | |
| CN102525927B (zh) | 一种醋酸奥曲肽制剂及制备方法 | |
| CN105726494A (zh) | 穿心莲内酯纳米混悬剂组合物及其制备方法和应用 | |
| CN104415016A (zh) | 姜黄素纳米干粉吸入剂在治疗急性肺损伤中的应用 | |
| Wu et al. | The characterization and biodistribution of cefoxitin-loaded liposomes | |
| CN105287406A (zh) | 一种丙泊酚脂质体冻干制剂及其制备方法 | |
| CN102085189B (zh) | 一种多西他赛长循环脂质体的制备方法 | |
| CN104622810B (zh) | 一种稳定型难溶性抗肿瘤药物脂质体及其制备方法 | |
| JP2653245B2 (ja) | 脂肪乳剤 | |
| CN102579347B (zh) | 一种注射用胸腺法新脂质体制剂 | |
| CN108392637B (zh) | 一种泊沙康唑脂质体及其制备方法 | |
| CN103040764B (zh) | 一种盐酸平阳霉素脂质体注射剂 | |
| CN104546718B (zh) | 一种长循环雷贝拉唑脂质体组合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Cefquinome liposome Effective date of registration: 20211224 Granted publication date: 20171205 Pledgee: China Construction Bank Corporation Zhengzhou Railway Sub Branch Pledgor: HENAN SOAR VETERINARY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2021980016170 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20171205 Pledgee: China Construction Bank Corporation Zhengzhou Railway Sub Branch Pledgor: HENAN SOAR VETERINARY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.|HENAN MUXIANG BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2021980016170 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Cephaloquinoxime liposomes Granted publication date: 20171205 Pledgee: China Construction Bank Corporation Zhengzhou Railway Sub Branch Pledgor: HENAN SOAR VETERINARY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.|HENAN MUXIANG BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2024980004821 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: No. 9, Yugang Road, Airport Economic Comprehensive Experimental Zone, Zhengzhou City, Henan Province, 451162 Patentee after: Henan Muxiang Biotechnology Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 451162 airport road five, Zhengzhou, Henan Patentee before: HENAN SOAR VETERINARY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Country or region before: China |
|
| CP03 | Change of name, title or address |