CN103998037B - 对高熔点疏水性化合物具有改进的生物利用度的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其包含本申请中公开的式(I)或(II)化合物代表的药物的固体分散体。在该组合物中，药物以基本上无定形的形式存在。

Description

对高熔点疏水性化合物具有改进的生物利用度的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种包含药物的固体分散体的药物组合物。在该组合物中，药物以基本上无定形的形式存在。
发明内容
本发明涉及一种包含固体分散体的药物组合物，其中所述固体分散体包含式(I)的化合物或式(II)的化合物、聚合物，且任选地包含表面活性剂和/或HPMC-AS，所述聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或共聚维酮(copovidone)，
所述式(I)为：
所述式(II)为：
本发明还涉及一种治疗或改善癌症的方法，包括给需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本发明的组合物。
附图说明
图1：制剂48A、48B和48C的2-阶段非沉降溶出试验结果。
图2：制剂49A和49C的X射线衍射图。
具体实施方式
本发明提供一种包含固体分散体的药物组合物，其中固体分散体包含药物(如下定义)和聚合物。
如本申请中所用的，术语“基本上以无定形形式”指高于50％、或高于55％、或高于60％、或高于65％、或高于70％、或高于75％、或高于80％、或高于85％、或高于90％、或高于95％的药物以无定形形式存在。
如本申请中所用的，术语“固体分散体”指具有至少两种成分，例如药物和聚合物的任何固体组合物。
如本申请中所用的，术语“以分子状态分散”指药物与聚合物的随机分布。
如本申请中所用的，术语“固体分子复合物”指固体分散体，其中固体分散体包含以分子状态分散于由聚合物形成的基质(下文，“聚合物基质”)内的药物。
如本申请中所用的，在涉及药物固定于聚合物基质内时，术语“固定”指药物的分子与聚合物分子相互作用使得药物的分子束缚于前述的基质中和由于缺乏运动而阻止晶核化(crystal nucleation)发生。例如，聚合物可阻止分子内氢键合或在两个或更多药物分子之间的弱色散力。
如本申请中所用的，“药物”指化合物I或化合物II二者之一(二者在下文中定义)。化合物I和化合物II两者均为Raf激酶抑制剂。因而，它们用于治疗或改善癌症。
如本申请中所使用的，“化合物I”，指丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺。该药物具有下述结构。
如本申请中所使用的，“化合物II”指丙烷-1-磺酸{2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基-酰胺。该药物具有下述结构。
申请人已经发现聚合物的选择对在体内获得的AUC和Cmax有显著的影响(参见实施例8)。
在一个实施方案中，聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或共聚维酮。在一具体的实施方案中，聚合物为PVP。在另一具体的实施方案中，聚合物为共聚维酮。
共聚维酮(可得自BASF和ISP)是质量比为6:4的1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的亲水性共聚物。共聚维酮能与药物形成稳定的固体分散体，其能在生理学相关的流体中保持药物处于无定形最高八小时，因而在给药时改进其生物利用度。除以上所述之外，共聚维酮还是一种在生理学pH范围内(1.5-7.5)具有不依赖于pH的溶解度的非离子聚合物。因此，用共聚维酮形成的固体分散体能在整个胃肠道释放药物，因而可以改进药物的吸收。
在一个实施方案中，药物以分子状态分散于前述的聚合物中。
在一个实施方案中，固体分散体为化合物I或化合物II和所述聚合物的固体分子复合物。
在一个实施方案中，药物在由所述聚合物形成的基质内固定。
在一个实施方案中，组合物包含固体分散体，其中药物以占固体分散体约1重量％至约50重量％、约1重量％至约40重量％、或约1重量％至约30重量％的量存在。
在一个实施方案中，固体分散体具有高于约50℃、优选在100℃以上的单一的玻璃化转变温度。
在一个实施方案中，组合物包含固体分散体，所述固体分散体包含聚合物，其中聚合物以占固体分散体约50重量％至约98.8重量％、约60重量％至约98.8重量％、或约70重量％至约98.8重量％的量存在。
在一个实施方案中，固体分散体采用热熔融挤出法制备(参见，例如，Ghebre-Sellassie,I.andC.Martin,Pharmaceutical Extrusion Technology,Marcel Dekker,2003)。在这样的方法中，将固体分散体的组分混合并在高温挤出。
在一个实施方案中，组合物包含以分子状态分散于共聚维酮中的化合物I。
在一个实施方案中，固体分散体为化合物I和共聚维酮的固体分子复合物。
在一个实施方案中，化合物I在由共聚维酮形成的基质内固定。
在一个实施方案中，组合物包含固体分散体，其中化合物I以占固体分散体约1重量％至约40重量％的量存在而共聚维酮以占固体分散体约60重量％至约98.8重量％的量存在。
在一个实施方案中，组合物包含固体分散体，其中化合物I以占固体分散体约1重量％至约40重量％的量存在而共聚维酮以占固体分散体约60重量％至约98.8重量％的量存在。
在一个实施方案中，包含化合物I和共聚维酮的固体分散体采用热熔融挤出法制备(参见，例如，Ghebre-Sellassie,I.and C.Martin,Pharmaceutical ExtrusionTechnology,Marcel Dekker,2003)。
在一个实施方案中，组合物包含以分子状态分散于共聚维酮中的化合物II。
在一个实施方案中，固体分散体为化合物II和共聚维酮的固体分子复合物。
在一个实施方案中，化合物II在由所述共聚维酮形成的基质内固定。
在一个实施方案中，组合物包含固体分散体，其中化合物II以占固体分散体约1重量％至约50重量％的量存在而共聚维酮以占固体分散体约50重量％至约98.8重量％的量存在。
在一个实施方案中，包含化合物II和共聚维酮的固体分散体采用热熔融挤出法制备(参见，例如，Ghebre-Sellassie,I.and C.Martin,Pharmaceutical ExtrusionTechnology,Marcel Dekker,2003)。
在本发明的一个实施方案中，组合物还包含流动促进剂。在一具体的实施方案中，流动促进剂为胶体二氧化硅(colloidal silica)(本申请中亦称胶体二氧化硅(colloidalsilicon dioxide)的)。流动促进剂可以，例如，最高约组合物的5重量％、或最高约组合物的3重量％的量存在于组合物中。申请人已经发现与不含有胶体二氧化硅的组合物比较包含胶体二氧化硅的组合物表现出改进的稳定性和改进的AUC和Cmax(参见实施例6)。
溶融挤出的制剂表现出良好的生物利用度和固态稳定性的优点。此外，采用溶融挤出制剂具有制备的优点。期望开发出还有如下优点的溶融挤出制剂：取得足够治疗效果的较低剂量、低堆密度、高表面积、增强的药物负载同时具有较低的聚合物负载、良好的溶解度和优良的理化性质。
至于患者的依从性，开发较高强度的剂型如片剂是期望的。本领域已知的固体分散体制剂需要高聚合物用量，其可能赋予片剂不期望的粘合作用，因而减慢片剂的崩解。尽管可加入崩解剂，但是加入其它赋形剂可能对片剂压制具有负面的作用。开发具有快速的崩解和良好的片剂压制性能的其它固体分散体制剂片剂是有利的。
申请人已经发现，在包含化合物I作为药物的实施方案中，添加表面活性剂作为某些固体分散体的组分可以改善化合物I从固体分散体中溶出。因此，本发明的实施方案为包含固体分散体的组合物，其中固体分散体包含化合物I、聚合物，和表面活性剂，所述聚合物为PVP或共聚维酮。在本发明的实施方案中，表面活性剂选自月桂基硫酸钠(sodium laurylsulfate，SLS)、单硬脂酸甘油酯、二辛基琥珀酸钠(dioctyl sodium succinate，DOSS)，及其混合物。在一个实施方案中，表面活性剂为SLS。在另一实施方案中，表面活性剂为单硬脂酸甘油酯。在另一实施方案中，表面活性剂为DOSS。在某些实施方案中，表面活性剂以固体分散体的最高约10重量％、或固体分散体的最高约5重量％、或固体分散体的约1重量％至约2重量％的量存在。在一具体的实施方案中，组合物包含固体分散体，其中固体分散体包含化合物I、共聚维酮和DOSS。在更具体的实施方案中，DOSS以固体分散体的约1重量％至约2重量％的量存在。
申请人已经发现，在其中药物为化合物II且聚合物为共聚维酮的本发明的实施方案中，在固体分散体中添加羟丙基甲基纤维素-醋酸酯琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcellulose-acetate succinate,HPMC-AS)可以改进所得剂型的崩解性质。可以使用各种级别的HPMC-AS，包括HPMC-AS,LF；HPMC-AS,M；HPMC-AS,HF；和HPMC-AS,HG。本发明的一个实施方案为包含固体分散体的组合物，其中固体分散体包含化合物II、共聚维酮和HPMC-AS。在另一实施方案中，固体分散体包含化合物II、共聚维酮和HPMC-AS，LF。在另一实施方案中，固体分散体包含化合物II、共聚维酮和HPMC-AS，HF。在另一实施方案中，固体分散体包含化合物II、共聚维酮和HPMC-AS，HG。在这样的实施方案中，申请人已经发现固体分散体中所用的共聚维酮与HPMC-AS之比具有至关重要的意义。在一个实施方案中，该比例为约15∶85至约50∶50。在另一实施方案中，该比例为约15∶85至约40∶60。在一具体的实施方案中，该比例为约35:65。在另一具体的实施方案中，该比例为约20:80。
在一个实施方案中，本发明涉及一种包含固体分散体的药物组合物，其中所述固体分散体包含药物、聚合物，且任选地包含表面活性剂和/或HPMC-AS，所述聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或共聚维酮。
除以上所述之外，本发明还考虑在本发明组合物中使用其它组分。可以使用增塑剂，例如PEG-400和泊洛沙姆(其还充当表面活性剂)。此外，还可以使用崩解剂，例如淀粉羟基乙酸钠、Polypasdone XL，和交联羧甲纤维素钠。还可以使用润滑剂如硬脂酸镁。
除以上所述之外，本发明还涉及一种治疗或改善癌症的方法，包括给需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本发明的组合物。在一具体的实施方案中，癌症为黑色素瘤。因此，本发明还涉及供作为药物之用的，具体为作为治疗癌症，更具体地说黑色素瘤的药物的本申请中公开的组合物。
实施例
实施例1
本实施例描述包含化合物I的本发明的制剂。制剂的含量如下。
采用HME法制备制剂(Ghebre-Sellassie,I.andC.Martin,PharmaceuticalExtrusion Technology,Marcel Dekker,2003)。将化合物I、PVP和PEG400混合并将混合物于160℃挤出。将所得挤出物手工磨碎。通过外加法将泊洛沙姆、淀粉羟基乙酸钠和胶体二氧化硅加入到磨碎的挤出物中并一起混合以获得均质的混合物。
将混合物装入硬明胶胶囊中。
实施例2
为了比较，制备含有稳定晶形的化合物I的制剂。
稳定的晶体制剂
通过干混法制备该制剂(Lachman等，The Theory and Practice of IndustrialPharmacy,Lea&Febiger,1986)。将所有的组分混合适宜的时间并将所得干混合物装入硬明胶胶囊中。
实施例3
也是为了比较，还制备了含有溶解于基于脂质的媒介物中的稳定晶形的化合物I的制剂(脂质制剂)。
脂质制剂
该制剂通过以研钵和杵用(Gattefosse)、(Gattefosse)和维生素E-TPGS分散化合物I来制备。然后将所得脂质悬浮液装入硬明胶胶囊中。
实施例4
采用交叉设计在雌性Beagle犬中以实施例2和3的制剂和实施例1的固体分散体制剂进行单剂量口服PK研究。所有的制剂都以50mg/kg的剂量水平给药。
申请人已经发现，与化合物I以实施例2或3(其中化合物I为晶形的形式)的制剂施用比较，当化合物I以固体分散体的形式(实施例1制剂)施用时，其表现出显著较高的生物利用度。
表1：狗PK数据的比较-固体分散体对晶体
实施例5
对化合物I在恒温下在各种聚合物中的可混性进行分析。
将化合物I和聚合物混合以产生10重量％的化合物I和90重量％的聚合物的混合物。用MiniLab台式挤出机(bench-top extruder)将均质的混合物挤出。使进料速度在1-2g/min之间不变并将螺杆转速设定在100RPM。将混合物分别在两个不同的温度：160和200℃挤出。依照PXRD模式和目测将挤出物分为可混合性、部分不相混性、不可混和性。
申请人已经发现与其它聚合物比较当于160℃熔融挤出时化合物I在共聚维酮中具有较高的溶解度/可混性(表2)。
表2：化合物I的可混性研究
实施例6
两种制剂，一种不含胶体二氧化硅而一种含胶体二氧化硅(分别是，实施例6a和6b)制备如下。
使用Micro18实验室规模挤出机以10-15g/min的恒定进料速度、150rpm的螺杆转速和在160-185℃范围内的加工温度对制剂进行加工。在挤出后，将挤出物磨碎成细粉并装入硬胶囊中用于试验与评价。两种制剂均显示玻璃化转变温度在110-120℃的范围内和无定形的PXRD模式。两种制剂均提供类似的体外释放特性。
发现含有胶体二氧化硅的制剂在正常情况下是稳定的，持续最高4小时，以及与不含有胶体二氧化硅的制剂比较具有改进的AUC和Cmax(参见表3)。
表3：制剂6a和b的AUC和Cmax
实施例7
下述评价显示添加单硬脂酸甘油酯改进了制剂的可加工性(表5)。
表5：含或不含单硬脂酸甘油酯的固体分散体制剂
实施例8
申请人还已经发现表面活性剂和聚合物的选择也对AUC和Cmax有显著的影响。与含有聚维酮和单硬脂酸甘油酯的固体分散体制剂比较以下含有共聚维酮和月桂基硫酸钠的固体分散体制剂提供较高的AUC和Cmax(参见表6)。
表6：制剂8a，b和c(成分以％(w/w)表示)的AUC和Cmax。
实施例9-11
与也提供较高生物利用度的来自熔融挤出物的增溶剂如SLS比较，含有DOSS的片剂提供更好的体外释放，表明DOSS令人惊奇地起释放改性剂的作用。
表7：制剂9，10和11(成分以mg/片表示)及其溶出
实施例12至18
固体分散体制剂中增溶剂的添加方法对溶出率和药物回收率有显著的影响。颗粒内添加多库酯钠85％(含有15％苯甲酸钠的磺基琥珀酸二辛钠)提供较高的溶出率和回收率。
表8
成分[％w/w]
颗粒内的赋形剂
实施例19
本实施例描述包含化合物I的本发明的制剂。
[mg/片]
颗粒内的赋形剂
颗粒外的赋形剂
1.这四种成分是通过Leistritz挤出机加工(挤出)的粉末混合物的组分。
2.含有15％苯甲酸钠的磺基琥珀酸二辛钠
3.完整的包衣***
将化合物I、共聚维酮、多库酯钠85％和胶体二氧化硅混合并使用LeistrizMicro18实验室规模挤出机挤出。进料速度在10-15g/min之间不变且螺杆转速设定在150RPM。加工温度设定在160-185℃之间。将挤出物磨碎，加入外部组分-胶体二氧化硅和山嵛酸甘油酯-并使用适宜的粉末混合器混合15min。将混合物压制成硬度在110至180N硬度的范围内片剂。片剂用欧巴代II粉红的完整包衣***包衣。
实施例20
本实施例描述包含化合物II的本发明的制剂。制剂的含量如下。
采用HME法制备制剂(Ghebre-Sellassie,I.and C.Martin,PharmaceuticalExtrusion Technology,Marcel Dekker,2003)。将化合物II、共聚维酮和HPMC-AS混合并将混合物于160℃挤出。将所得挤出物手工磨碎。通过外加法将胶态过氧化钠、微晶纤维素、交联聚维酮XL(Polyplasdone XL)、交联羧甲纤维素钠，和硬脂酸镁加入到磨碎的挤出物中并一起混合以获得均质的混合物。
实施例21至32a
以下为其它包含化合物II的组合物，其中化合物II以无定形含在其中。量用组合物的wt％表示。
表9
实例32b至47
以下为其它包含化合物II的组合物，其中化合物II以无定形含在其中。量用组合物的wt％表示。除实施例43外，将各组合物加载到片剂中，其为片剂的75.5重量％。采用实施例36和41的组合物形成的片剂显示不崩解。采用实施例32b至35、37至40、42，和44至47的组合物形成的片剂显示崩解。对于实施例43，含有60重量％至75重量％的该组合物的片剂显示不崩解。
表10
实施例48
本实施例描述用不同级别的HPMCAS和聚合物比例通过热熔融挤出制备的本发明制剂。制剂的组成呈现在表11中。制剂48A通过将药物和胶体二氧化硅滚桶掺混(tumbleblending)，之后用带有0.055”筛的转叶轮碾磨机(rotary impeller mill)分散团块(delumping)并最后与聚合物赋形剂混合来制备。在175℃的加工温度，用具有3mm模头的以20:1配置的Leistritz18-mm双螺杆同向旋转挤出机(co-rotating extruder)进行溶融挤出。制剂48B和48C通过将药物和聚合物赋形剂滚桶掺混，之后溶融挤出来制备。溶融挤出利用Haake Minilab锥形双螺杆挤出机维持175℃的温度进行。
表11-以占挤出物总量的百分比表示的化合物II熔融挤出的制剂
挤出之后，将所有的分散体磨碎、过筛得到尺寸大约不到250微米的细粉，并运用2-阶段溶出试验在非沉降条件(non-sink conditions)下进行溶出性能试验。各制剂的溶出特性以含有250mg当量化合物II的粉末形式进行测试，运用pH值变化法以光纤探针和USP仪器II6-容器溶出组件(USP apparatus II 6-vessel dissolution assembly)进行监视。第一阶段介质为不含酶的pH2模拟胃液，总体积为大约500ml。第二阶段介质为pH6.5的生物相关FaSSIF介质，其通过以下方法得到：将浓缩物添加到第一阶段的酸性体积中，达到大约1000ml的总体积。各制剂的特性呈现在图1中，显示与化合物II的晶体溶解性相比在溶液中更高的药物水平。
还将制剂A和制剂C的熔融挤出的固体分散体以75mgAPI/kg的剂量作为在pH4.02.0％羟丙基纤维素媒介物中的75mg/ml总固体口服混悬液施用于beagle犬(n＝6)。化合物II的药代动力学测量呈现在表12中。
表12-在Beagle犬中以75mg/kg化合物II进行药代动力学测量。数据以平均值±标准偏差给出。
实施例49
本实施例描述了本发明制剂，这些本发明制剂使用不同的共聚维酮:HPMCAS-HF比率以在175℃通过热熔融挤出制备时增加以基本上无定形状态含在分散体内的化合物II的量。各制剂的组成与关键产品和方法属性一起呈现在13中。制剂49A、49B、49C和49D通过以下方法制备：将药物和聚合物赋形剂滚桶掺混，之后溶融挤出。溶融挤出利用HaakeMinilab锥形双螺杆挤出机维持175℃的温度和360rpm的螺杆转速进行。自模头出口的透明琥珀玻璃的外观用于鉴定无定形物料，其通过对固体分散体的碾碎粉末样品进行的X-射线衍射试验证实。制剂49A和制剂49C的代表性衍射图如图2所示。
表13-化合物II热熔挤出的制剂、方法和产品特性

Claims (23)

1.一种包含固体分散体的药物组合物，其中所述固体分散体包含：聚合物；式(I)的化合物，且任选地包含表面活性剂；或式(II)的化合物，且任选地包含表面活性剂；和/或羟丙基甲基纤维素-醋酸酯琥珀酸酯，所述聚合物为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或共聚维酮，
所述式(I)为：
所述式(II)为：
其中所述固体分散体采用热熔融挤出法制备。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述化合物以分子状态分散于所述聚合物中。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述固体分散体为所述化合物和所述聚合物的固体分子复合物。
4.根据权利要求2的组合物，其中所述固体分散体为所述化合物和所述聚合物的固体分子复合物。
5.根据权利要求3的组合物，其中所述化合物在由所述聚合物形成的基质内是固定的。
6.根据权利要求4的组合物，其中所述化合物在由所述聚合物形成的基质内是固定的。
7.根据权利要求1至6任一项的组合物，其中所述聚合物为共聚维酮。
8.权利要求1至6任一项的组合物，其中所述化合物以占固体分散体1重量％至50重量％的量存在。
9.权利要求1至6任一项的组合物，其中所述聚合物以占固体分散体50重量％至98.8重量％的量存在。
10.根据权利要求1至6任一项的组合物，还包含流动促进剂。
11.根据权利要求10的组合物，其中所述流动促进剂为胶体二氧化硅。
12.根据权利要求10的组合物，其中所述流动促进剂以占所述组合物最高5重量％的量存在。
13.根据权利要求1至6、11和12任一项的组合物，其中所述聚合物为共聚维酮且所述固体分散体包含表面活性剂。
14.根据权利要求13的组合物，其中所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、二辛基琥珀酸钠，及其混合物。
15.根据权利要求13的组合物，其中所述表面活性剂为二辛基琥珀酸钠。
16.根据权利要求13的组合物，其中所述表面活性剂以占所述固体分散体最高10重量％的量存在。
17.根据权利要求1至6、11、12和14至16任一项的组合物，其中所述化合物为式(I)化合物。
18.根据权利要求1至6、11、12和14至16任一项的组合物，其中所述化合物为式(II)化合物。
19.根据权利要求1至6、11、12和14至16任一项的组合物，其中所述化合物为式(II)化合物且所述聚合物为共聚维酮且所述固体分散体包含羟丙基甲基纤维素-醋酸酯琥珀酸酯。
20.根据权利要求19的组合物，其中所述共聚维酮和所述羟丙基甲基纤维素-醋酸酯琥珀酸酯分别以15:85至40:60的比例存在于固体分散体中。
21.根据权利要求1至6、11、12、14至16和20任一项的组合物，其作为药物之用。
22.根据权利要求1至6、11、12、14至16和20任一项的组合物，其作为治疗癌症的药物之用。
23.根据权利要求22的组合物，其中所述癌症为黑色素瘤。
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