CN103989635B - 超临界二氧化碳制备辅酶q10脂质体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种超临界二氧化碳制备纳米辅酶Q10脂质体的方法,将磷脂酰胆碱、胆固醇及辅酶Q10加入无水乙醇中,搅拌使其充分溶解并制备成溶液,放入超声波震荡器中,混合;将制得的溶液置入超临界反应釜中,打开二氧化碳钢瓶,二氧化碳气体经冷机冷却成液体后,由高压泵加压后进入反应釜中,控制压力和温度,并保压一定时间;通过喷嘴快速喷射至磷酸缓冲溶液中,经分散并沉析,即可得到辅酶Q10纳米脂质体混悬液;收集,即为辅酶Q10纳米脂质体。本方法环境友好,绿色,无毒,价廉;流程简单,粒径及包封率易于控制;在现行药品生产管理规范(CGMP)条件下有可能实现脂质体的工业化且制备的脂质体粒径分布均匀,单分散性好,稳定性高。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种利用超临界二氧化碳制备纳米辅酶Q10脂质体的方法。
技术背景
辅酶Q10是一种脂溶性抗氧化剂,是人类生命不可缺少的重要元素之一,能激活人体细胞和细胞能量的营养,具有提高人体免疫力、增强抗氧化、延缓衰老和增强人体活力等功能,医学上广泛用于心血管***疾病,国内外广泛将其用于营养保健品及食品添加剂。它集治疗、保健、预防三重功能于一身,不过辅酶Q10分子量大、水溶性非常差,尽管与含有脂肪的膳食一同食用,其在肠道中的吸收仍很慢,口服生物利用度较低。因此,如何有效提高辅酶Q10的体内生物利用度已成为国外近年来研究的热点。
脂质体技术是一种新型的微胶囊和纳米胶囊制备技术,它是由磷脂双分子层构成的亲水性囊泡,其结构类似于细胞,可包封水溶性和脂溶性两种物质,具有靶向高效、缓释可控和安全无毒的特点。近年来在食品工业中显现出巨大的应用潜力。采用纳米胶囊技术制备辅酶Q10纳水脂质体,不仅能增强其稳定性,防止氧化降解,而日能提高其水溶性,促进辅酶Q10的吸收。国外已有文献报道将辅酶Q10制成脂质体喷剂后显著提高了生物利用度及疗效。
目前脂质体的制备方主要有薄膜分散法、逆向蒸发法、表面活性剂除去法、乙醇/***注入法、乳化法以及pH 梯度法等,这些制备方法由于步骤过多,不适用于大规模工业化的生产。并且采用传统制备法获得的脂质体,在制备过程中必须要使用氯仿、***、甲醇等有机溶剂,这对环境和人体都是有害的。脂质体粒径分布较宽,与有机溶剂、杂质等难以分离,尤其对热敏性、生物活性的特殊物质的操作安全性差。因此,近年国际上己开始研究安全可靠、方便快速、可控制调节的微粒制备新技术。随着人们对超临界流体性质的认识不断深入,超临界流体在材料领域中的应用得到广泛重视,超临界流体技术己经渗入生命科学与技术的诸多领域。
发明内容
本发明的目的在于针对现有辅酶Q10脂质体制备方法中存在的有毒有机溶剂残留,粒度单分散性不强,脂质体稳定性较差等缺陷,提供一种超临界二氧化碳制备无有毒溶剂残留,产物单分散性好,稳定性好辅酶Q10脂质体的方法。
一种超临界二氧化碳制备辅酶Q10纳米脂质体的方法,其特征在于,具体步骤如下:
(1)将磷脂酰胆碱、胆固醇及辅酶Q10加入无水乙醇中,搅拌使其充分溶解并制备成溶液,放入超声波震荡器中5分钟,混合均匀后放入冰箱中待用;
(2)将步骤(1)制得的溶液置入超临界反应釜中,打开二氧化碳钢瓶,二氧化碳气体经冷机冷却成液体后,由高压泵加压后进入反应釜中,控制压力和温度,并保压一定时间;
(3)将上述超临界溶液通过喷嘴快速喷射至磷酸缓冲溶液中, 经分散并沉析,即可得到辅酶Q10纳米脂质体混悬液;
(4)收集上述辅酶Q10纳米混悬液,即为本发明所述辅酶Q10纳米脂质体。
所述辅酶Q10为脂溶性辅酶Q10。
所述磷脂酰胆碱与胆固醇的质量比为30:1—1:1。
所述磷脂酰胆碱和胆固醇总量与辅酶Q10的质量比为50:1—5:1。
步骤(2)所述压力为15MPa—40MPa.
步骤(2)所述温度为313K—343K。
步骤(2)所述时间为20—60分钟。
步骤(1)所述无水乙醇的用量以在二氧化碳中的摩尔分数计为5%—30%。
所述磷酸缓冲溶液浓度为0.01Mol/L,PH值为7.2。
所述喷嘴直径为100—500μm。
采用本发明所述方法制备的辅酶Q10纳米脂质体,脂质体粒径通常在60nm-150nm之间,数均粒径约为100nm,粒径分布窄,单分散性很好,且包封率能高达75%以上。
与传统制备脂质体的方法相比,本发明方法的优势主要体现在以下几个方面:
1)环境友好,绿色,无毒,价廉;
2)流程简单,粒径及包封率易于控制;
3)在现行药品生产管理规范(CGMP)条件下有可能实现脂质体的工业化;
4)制备的脂质体粒径分布均匀,单分散性好,稳定性高。
超临界二氧化碳是一种无毒、惰性且对环境无害的反应介质,且在制备结束后易于与产物分离。随着超临界二氧化碳流体技术的不断发展,其渐渐被应用于脂质体的制备中。因此,采用超临界二氧化碳法制备辅酶Q10脂质体,制备过程不使用有毒有机溶剂,所制备的辅酶Q10脂质体粒径均一,稳定性好,确保了脂质体的安全性,具有技术与应用的新颖性和创造性。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明,而不是限制本发明的范围。
实施例1:
按照配方精确称取一定量磷脂、胆固醇及辅酶Q10(磷脂与胆固醇的质量比为3:1,膜材与辅酶Q10的质量比为20:1),将其加入一定量无水乙醇中(质量分数为15%),搅拌使其充分溶解并制备成溶液,放入超声波震荡器中5分钟,混合均匀后放入冰箱中待用。将上述溶液置入超临界反应釜中,打开二氧化碳钢瓶,二氧化碳气体经冷机冷却成液体后,由高压泵加压后进入反应釜中。控制一定的压力(20MPa)和温度(323K),并保压一定时间(40min);将上述超临界溶液通过喷嘴(直径为500μm)快速喷射至PBS缓冲溶液中, 经分散并沉析,即可得到数均粒径为99nm,包封率约为75%的辅酶Q10纳米脂质体混悬液。
实施例2:
按照配方精确称取一定量磷脂、胆固醇及辅酶Q10(磷脂与胆固醇的质量比为10:1,膜材与辅酶Q10的质量比为30:1),将其加入一定量无水乙醇中(质量分数为10%),搅拌使其充分溶解并制备成溶液,放入超声波震荡器中5分钟,混合均匀后放入冰箱中待用。将上述溶液置入超临界反应釜中,打开二氧化碳钢瓶,二氧化碳气体经冷机冷却成液体后,由高压泵加压后进入反应釜中。控制一定的压力(20MPa)和温度(333K),并保压一定时间(30min);将上述超临界溶液通过喷嘴(直径为250μm)快速喷射至PBS缓冲溶液中, 经分散并沉析,即可得到数均粒径为113nm,包封率约为82%的辅酶Q10纳米脂质体混悬液。
实施例3:
按照配方精确称取一定量磷脂、胆固醇及辅酶Q10(磷脂与胆固醇的质量比为5:1,膜材与辅酶Q10的质量比为10:1),将其加入一定量无水乙醇中(质量分数为20%),搅拌使其充分溶解并制备成溶液,放入超声波震荡器中5分钟,混合均匀后放入冰箱中待用。将上述溶液置入超临界反应釜中,打开二氧化碳钢瓶,二氧化碳气体经冷机冷却成液体后,由高压泵加压后进入反应釜中。控制一定的压力(25MPa)和温度(328K),并保压一定时间(50min);将上述超临界溶液通过喷嘴(直径为170μm)快速喷射至PBS缓冲溶液中, 经分散并沉析,即可得到数均粒径为105nm,包封率约为73%的辅酶Q10纳米脂质体混悬液。
实施例4:
按照配方精确称取一定量磷脂、胆固醇及辅酶Q10(磷脂与胆固醇的质量比为3:1,膜材与辅酶Q10的质量比为30:1),将其加入一定量无水乙醇中(质量分数为15%),搅拌使其充分溶解并制备成溶液,放入超声波震荡器中5分钟,混合均匀后放入冰箱中待用。将上述溶液置入超临界反应釜中,打开二氧化碳钢瓶,二氧化碳气体经冷机冷却成液体后,由高压泵加压后进入反应釜中。控制一定的压力(15MPa)和温度(318K),并保压一定时间(30min);将上述超临界溶液通过喷嘴(直径为500μm)快速喷射至PBS缓冲溶液中, 经分散并沉析,即可得到数均粒径为123nm,包封率约为78%的辅酶Q10纳米脂质体混悬液。
Claims (4)
1.一种超临界二氧化碳制备辅酶Q10纳米脂质体的方法,其特征在于,具体步骤如下:
(1)将磷脂酰胆碱、胆固醇及辅酶Q10加入无水乙醇中,搅拌使其充分溶解并制备成溶液,放入超声波震荡器中5分钟,混合均匀后放入冰箱中待用;
所述无水乙醇的用量以在二氧化碳中的摩尔分数计为5%—30%;
(2)将步骤(1)制得的溶液置入超临界反应釜中,打开二氧化碳钢瓶,二氧化碳气体经冷机冷却成液体后,由高压泵加压后进入反应釜中,控制压力和温度,并保压一定时间;所述压力为15MPa—40MPa;所述温度为313K—343K;所述时间为20—60分钟;
(3)将上述超临界溶液通过喷嘴快速喷射至磷酸缓冲溶液中, 经分散并沉析,即可得到辅酶Q10纳米脂质体混悬液;
(4)收集上述辅酶Q10纳米混悬液,即为辅酶Q10纳米脂质体;
所述磷脂酰胆碱与胆固醇的质量比为30:1—1:1;
所述磷脂酰胆碱和胆固醇总量与辅酶Q10的质量比为50:1—5:1。
2.根据权利要求1所述超临界二氧化碳制备辅酶Q10纳米脂质体的方法,其特征在于,所述辅酶Q10为脂溶性辅酶Q10。
3.根据权利要求1所述超临界二氧化碳制备辅酶Q10纳米脂质体的方法,其特征在于,所述磷酸缓冲溶液浓度为0.01Mol/L,
p
H值为7.2。
4.根据权利要求1所述超临界二氧化碳制备辅酶Q10纳米脂质体的方法,其特征在于,所述喷嘴直径为100—500μm。
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