CN103987687B - 使用不对称催化剂的双环化合物的光学拆分方法 - Google Patents
使用不对称催化剂的双环化合物的光学拆分方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103987687B CN103987687B CN201280061637.0A CN201280061637A CN103987687B CN 103987687 B CN103987687 B CN 103987687B CN 201280061637 A CN201280061637 A CN 201280061637A CN 103987687 B CN103987687 B CN 103987687B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- tetramethyleneimine
- represent
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CCCC(CC1(CC[N+])N)C1*=C Chemical compound CCCC(CC1(CC[N+])N)C1*=C 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/80—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by liquid-liquid treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/85—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to a chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/12—Formation of amino and carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/20—All rings being cycloaliphatic the ring system containing seven carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
使用光学活性胺通过光学拆分有效地制造光学活性双环化合物。
Description
技术领域
本发明涉及光学活性的双环γ-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐,特别是具有作为α2δ配体活性的化合物及其中间体的制造方法。
背景技术
对电压依赖性钙通道亚基α2δ显示高亲和力结合的化合物已经表现出对于治疗,例如,神经性疼痛是有效的(参见例如,非专利文献1和2)。
作为神经性疼痛的治疗药物,目前已知数种类型的α2δ配体。α2δ配体的实例包括加巴喷丁和普瑞巴林。诸如这些化合物的α2δ配体可用于治疗癫痫和神经性疼痛等(例如,专利文献1)。其它化合物公开于,例如,专利文献2、3和4。
而且,本申请人之前已经在专利文献5和6中报道了α2δ配体和用于制造其的方法。
引用列表
专利文献
专利文献1:US2006/154929
专利文献2:US2003/220397
专利文献3:US2004/152779
专利文献4:US2003/78300
专利文献5:US2010/249229
专利文献6:US2010/110361
非专利文献
非专利文献1:JBiol.Chem.271(10):5768-5776,1996
非专利文献2:JMed.Chem.41:1838-1845,1998。
发明概述
技术问题
本发明的目的在于提供光学活性的双环γ-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐、特别是具有作为α2δ配体活性的化合物及其中间体的制造方法。
专利文献5或6已经报道了如方案1中所述的制造化合物6的方法。
着眼于制造化合物6的方法中的不对称碳的立体控制方法,本发明人继续深入研究以开发其有效方法。在先前的制造方法中,光学拆分是在最终步骤的前一步骤(步骤4)中进行。然而,本发明人认为,通过在较早步骤中进行光学拆分,将会建立更有效的制造方法。
具体地,本发明要解决的技术问题在于开发一种制造方法,其涉及在制造化合物6的较早步骤中制备作为光学活性化合物的化合物6的中间体。本发明人继续深入研究以解决该问题,并通过解决该问题完成了本发明。
[式1]
其中取代基如下定义:R1a:氢原子或C1-C6烷基。
问题的解决方案
下面将描述本发明。
[1]制造通式(I)代表的化合物或通式(II)代表的化合物的方法:
[式2]
所述方法包括
(1)在光学活性胺和溶剂的存在下,使通式(I)代表的化合物和通式(II)代表的化合物的外消旋混合物与通式(III)代表的化合物反应,以便将通式(I)代表的化合物或通式(II)代表的化合物转化为通式(I')代表的化合物和通式(I")代表的化合物、或转化为通式(II')代表的化合物和通式(II")代表的化合物:
[式3]
并且,然后
(2)将通式(I)代表的化合物与通式(II')代表的化合物和通式(II")代表的化合物分离、或将通式(II)代表的化合物与通式(I')代表的化合物和通式(I")代表的化合物分离,以制造通式(I)代表的化合物或通式(II)代表的化合物:
[式4]
其中取代基如下定义:R1:氢原子或C1-C6烷基;并且R2和R3相同或不同,并且各自是选自氢原子、卤素原子、硝基和羧基的基团。
本发明的优选方面描述如下。
[2]制造通式(I)代表的化合物的方法:
[式5]
所述方法包括
(1)在光学活性胺和溶剂的存在下,使通式(I)代表的化合物和通式(II)代表的化合物的外消旋混合物与通式(III)代表的化合物反应,以便将通式(II)代表的化合物转化为通式(II')代表的化合物和通式(II")代表的化合物:
[式6]
并且,然后
(2)将通式(I)代表的化合物与通式(II')代表的化合物和通式(II")代表的化合物分离,以制造通式(I)代表的化合物:
[式7]
其中取代基如下定义:R1:氢原子或C1-C6烷基;并且R2和R3相同或不同,并且各自是选自氢原子、卤素原子、硝基和羧基的基团。
[3]根据[1]或[2]的方法,其中R1是氢原子、甲基或乙基。
[4]根据[1]-[3]中任一项的方法,其中R2是氢原子,且R3是羧基。
[5]根据[1]-[4]中任一项的方法,其中在(1)中以相对于通式(I)代表的化合物和通式(II)代表的化合物的外消旋混合物为0.5至2.0当量的量使用通式(III)代表的化合物。
[6]根据[2]-[5]中任一项的方法,其中(1)中的光学活性胺是选自以下组的任一种胺:
[式8]
[式9]
其中符号代表如下定义的取代基:
Me:甲基,Ph:苯基,Bn:苄基,Et:乙基,iPr:异丙基,
tBu:叔丁基,和Tf:三氟甲磺酰基。
[7]根据[1]-[6]中任一项的方法,其中在(1)中以相对于通式(I)代表的化合物和通式(II)代表的化合物的外消旋混合物为0.01至0.3当量的量使用所述光学活性胺。
[8]根据[1]-[7]中任一项的方法,其中(1)中的溶剂是选自以下组的任一种溶剂:
乙腈、2-丙醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、和二甲基亚砜。
[9]根据[1]-[8]中任一项的方法,其中在(1)中进一步使用碱。
[10]根据[9]的方法,其中所使用的碱是选自以下组的任一种碱:
磷酸钾、三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉、吡啶、四甲基乙二胺、N-甲基咪唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、和二乙基苯胺。
[11]制造通式(IV)代表的化合物或其盐的方法,其包括使用根据[2]-[10]中任一项的方法制造的通式(I)代表的化合物:
[式10]
。
本发明的有利效果
本发明可用于制造光学活性的双环γ-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐、特别是具有作为α2δ配体活性的化合物及其中间体。
本发明的制造方法涉及在制造的较早步骤中制备作为光学活性化合物的中间体,因此是有效的。
此外,纯化步骤可以借助通式(III)代表的化合物中含有的羧基而更有效地进行。
实施方案的描述
C1-C6烷基是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基,并且包括,例如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基和己基。甲基、乙基或丙基是优选的。
卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。氯原子是优选的。
通式(I)或通式(II)代表的化合物优选是其中R1为氢原子、甲基或乙基的化合物。
[式11]
通式(III)代表的化合物优选是其中R2为氢原子或氯原子且R3为氯原子、硝基或羧基的化合物。
[式12]
通式(III)代表的化合物更优选为4-硝基苯甲醛,2,4-二氯苯甲醛,或4-甲酰基苯甲酸,特别优选4-甲酰基苯甲酸。通式(III)代表的化合物中羧基的存在使得在反应完成后仅通过用水性碱溶液洗涤有机层即可将不需要的反应物或醛醇加成产物除去至水层中。因此,通式(I)或通式(II)代表的高纯度和光学活性的化合物可以通过方便的操作有效地获得。
以相对于通式(I)代表的化合物和通式(II)代表的化合物的外消旋混合物优选为0.5至2.0当量、更优选为0.8至1.2当量的量使用通式(III)代表的化合物。
在本发明中,用于制造通式(I)代表的化合物的“光学活性胺”优选为光学活性的2-取代的吡咯烷衍生物或具有联萘骨架的胺催化剂,如下表1中所示。在这种背景下,与用于制造通式(I)代表的化合物的光学活性胺具有相反构型的对映体可以用于制造通式(II)代表的化合物。
以相对于通式(I)代表的化合物和通式(II)代表的化合物的外消旋混合物优选为0.01至0.3当量、更优选为0.05至0.15当量的量使用光学活性胺。
表1
[式13]
[式14]
以下光学活性胺是进一步优选的:
(R,R)-2,5-双(甲氧基甲基)吡咯烷,
(R)-(2-吡咯烷基)-1H-四唑,
(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷,
(R)-2-(乙氧基甲基)吡咯烷,
(R)-2-(异丙氧基甲基)吡咯烷,
(R)-2-(叔丁氧基甲基)吡咯烷,
(R)-2-(苯氧基甲基)吡咯烷,
(R)-二苯基甲基吡咯烷,
N-[(2R)-2-吡咯烷基甲基]-三氟甲烷磺酰胺,
(R)-2-[双(4-甲基苯基)甲基]吡咯烷,
(R)-2-[双(3,5-二甲基苯基)甲基]吡咯烷,
(R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]吡咯烷,或
(S)-4,5-二氢-3H-二萘并[2,1-c:1',2'-e]氮杂-2,6-二基双(二苯基甲醇)。
光学活性胺特别优选为(R,R)-2,5-双(甲氧基甲基)吡咯烷或
(R)-二苯基甲基吡咯烷。
可以适当地选择光学活性胺的对映体用于制造通式(I)代表的化合物或通式(II)代表的化合物。
溶剂优选为高极性溶剂,诸如乙腈、2-丙醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、或二甲基亚砜,更优选为四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮。
碱优选为磷酸钾、三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉、吡啶、四甲基乙二胺、N-甲基咪唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、或二乙基苯胺,更优选为4-甲基吗啉、吡啶、N-甲基咪唑、4-甲基吡啶、或N-甲基哌啶。
反应温度优选为20-80℃,更优选为30-50℃。
可以使用通式(I)代表的化合物或通式(II)代表的化合物以与上述专利文献6(WO2010/110361)中描述的制造方法中相同的方式来制造通式(IV)或通式(IV')代表的化合物。
[式15]
由于通式(IV)代表的化合物等通过与结构中具有氨基和羧基的酸或碱反应形成盐,所以如本文中使用的“盐”是指这些盐。
通式(IV)代表的化合物等,当置于空气中或重结晶时,可以通过吸收水而与所吸附的水缔合而形成水合物。本发明的盐也包括此类水合物。
通式(Ⅳ)代表的化合物或其盐显示出作为α2δ配体的活性和对于电压依赖性钙通道亚基α2δ的亲和力,并且作为用于治疗和/或预防疼痛、中枢神经***混乱和其它病症的药物组合物中的有效成分有用。
实施例
(实施例1)
(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮
[式16]
将4-甲酰基苯甲酸(22.1g)和4-甲基吗啉(16.3g)溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(60mL)。将3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的外消旋混合物(20.0g)和(R)-二苯基甲基吡咯烷盐酸盐(4.02g)添加至该溶液。
将反应混合物加热至40℃,搅拌20小时,并冷却至室温。将甲基叔丁基醚(100mL)和1mol/l盐酸水溶液(140mL)添加至反应混合物。将混合物剧烈搅拌,以分离有机层。再次,用甲基叔丁基醚(100mL)对水层进行萃取。将有机层合并,并将水(200mL)和碳酸氢钠(18.5g)添加至其中。将混合物剧烈搅拌,以分离有机层。
将有机层用5%碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤并浓缩。将获得的残余物在减压下蒸馏而获得7.84g作为无色油状物的标题化合物(39%,98%ee)。
(实施例2)
(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮
[式17]
将4-甲酰基苯甲酸(110g)和4-甲基吗啉(74.3g)添加至3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的外消旋混合物(100g)的N-甲基-2-吡咯烷酮(300mL)溶液中。然后将(R,R)-(-)-2,5-双(甲氧基甲基)吡咯烷(11.7g)添加至该混合物。
将反应混合物加热至40℃,搅拌28小时,然后冷却至室温,并进一步搅拌12小时。将反应混合物冷却至10℃,并将己烷(500mL)和5%碳酸氢钠水溶液(700mL)添加至其中。将混合物剧烈搅拌,以分离有机层。用己烷(200mL)对水层进行萃取三次。将有机层合并。将合并的有机层用水(200mL)洗涤并浓缩。将获得的残余物在减压下蒸馏而获得45.3g作为无色油状物的标题化合物(45%,97%ee)。
(实施例3)
分析3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的光学纯度的方法
通过气相色谱分析,在如下所示的条件下测定实施例1和2中获得的(1R,5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(下文称作RS-异构体)和与其具有相反构型的光学异构体(下文称作SR-异构体)的丰度比。
柱:Cyclosil-B(0.25mm×30m,DF=0.25mm)
检测器:FID
进口温度:230℃
汽化室温度:230℃
温箱温度:130℃(0-13min)→20℃/min→230℃(18-20min)
流速:1.5mL/min(He)
注射量:1μL
分析时间:20min
样品的制备:将10mL反应溶液用己烷/5%NaHCO3水溶液分离为水层和有机层,并在分析中使用获得的己烷层。
ee%:{[(RS-异构体面积)-(SR-异构体面积)]/[(RS-异构体面积)+(SR-异构体面积)]}×100
保留时间:RS-异构体:约7.1min,SR-异构体:约8.2min。
Claims (7)
1.制造通式(I)代表的化合物或通式(II)代表的化合物的方法:
所述方法包括
(1)在光学活性胺、溶剂和碱的存在下,使通式(I)代表的化合物和通式(II)代表的化合物的外消旋混合物与通式(III)代表的化合物反应,以将通式(I)代表的化合物或通式(II)代表的化合物转化为通式(I')代表的化合物和通式(I")代表的化合物、或转化为通式(II')代表的化合物和通式(II")代表的化合物:
并且,然后
(2)将通式(I)代表的化合物与通式(II')代表的化合物和通式(II")代表的化合物分离、或将通式(II)代表的化合物与通式(I')代表的化合物和通式(I")代表的化合物分离,以制造通式(I)代表的化合物或通式(II)代表的化合物:
其中取代基如下定义:R1:氢原子或C1-C6烷基;并且R2和R3相同或不同,并且各自是选自氢原子、卤素原子、硝基和羧基的基团;
其中光学活性胺是(R,R)-2,5-双(甲氧基甲基)吡咯烷,
(R)-(2-吡咯烷基)-1H-四唑,
(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷,
(R)-2-(乙氧基甲基)吡咯烷,
(R)-2-(异丙氧基甲基)吡咯烷,
(R)-2-(叔丁氧基甲基)吡咯烷,
(R)-2-(苯氧基甲基)吡咯烷,
(R)-二苯基甲基吡咯烷,
N-[(2R)-2-吡咯烷基甲基]-三氟甲烷磺酰胺,
(R)-2-[双(4-甲基苯基)甲基]吡咯烷,
(R)-2-[双(3,5-二甲基苯基)甲基]吡咯烷,
(R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]吡咯烷,或
(S)-4,5-二氢-3H-二萘并[2,1-c:1',2'-e]氮杂-2,6-二基双(二苯基甲醇);
所述溶剂是四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮,和
所述碱是磷酸钾、三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉、吡啶、四甲基乙二胺、N-甲基咪唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、或二乙基苯胺。
2.制造通式(I)代表的化合物的方法:
所述方法包括
(1)在光学活性胺、溶剂和碱的存在下,使通式(I)代表的化合物和通式(II)代表的化合物的外消旋混合物与通式(III)代表的化合物反应,以将通式(II)代表的化合物转化为通式(II')代表的化合物和通式(II")代表的化合物:
并且,然后
(2)将通式(I)代表的化合物与通式(II')代表的化合物和通式(II")代表的化合物分离,以制造通式(I)代表的化合物:
其中取代基如下定义:R1:氢原子或C1-C6烷基;并且R2和R3相同或不同,并且各自是选自氢原子、卤素原子、硝基和羧基的基团;
其中光学活性胺是(R,R)-2,5-双(甲氧基甲基)吡咯烷,
(R)-(2-吡咯烷基)-1H-四唑,
(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷,
(R)-2-(乙氧基甲基)吡咯烷,
(R)-2-(异丙氧基甲基)吡咯烷,
(R)-2-(叔丁氧基甲基)吡咯烷,
(R)-2-(苯氧基甲基)吡咯烷,
(R)-二苯基甲基吡咯烷,
N-[(2R)-2-吡咯烷基甲基]-三氟甲烷磺酰胺,
(R)-2-[双(4-甲基苯基)甲基]吡咯烷,
(R)-2-[双(3,5-二甲基苯基)甲基]吡咯烷,
(R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]吡咯烷,或
(S)-4,5-二氢-3H-二萘并[2,1-c:1',2'-e]氮杂-2,6-二基双(二苯基甲醇);
所述溶剂是四氢呋喃、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮,和
所述碱是磷酸钾、三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉、吡啶、四甲基乙二胺、N-甲基咪唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、或二乙基苯胺。
3.根据权利要求1或2的方法,其中R1是氢原子、甲基或乙基。
4.根据权利要求3的方法,其中R2是氢原子,且R3是羧基。
5.根据权利要求4的方法,其中在(1)中以相对于通式(I)代表的化合物和通式(II)代表的化合物的外消旋混合物为0.5至2.0当量的量使用通式(III)代表的化合物。
6.根据权利要求5的方法,其中在(1)中以相对于通式(I)代表的化合物和通式(II)代表的化合物的外消旋混合物为0.01至0.3当量的量使用所述光学活性胺。
7.制造通式(IV)代表的化合物或其盐的方法,其包括使用根据权利要求2-6中任一项的方法制造的通式(I)代表的化合物:
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011274965 | 2011-12-15 | ||
JP2011-274965 | 2011-12-15 | ||
PCT/JP2012/082355 WO2013089188A1 (ja) | 2011-12-15 | 2012-12-13 | 不斉触媒を用いる二環性化合物の光学分割方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103987687A CN103987687A (zh) | 2014-08-13 |
CN103987687B true CN103987687B (zh) | 2015-12-02 |
Family
ID=48612629
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201280061637.0A Active CN103987687B (zh) | 2011-12-15 | 2012-12-13 | 使用不对称催化剂的双环化合物的光学拆分方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9035103B2 (zh) |
EP (1) | EP2792664B1 (zh) |
JP (1) | JP6017451B2 (zh) |
KR (1) | KR101944575B1 (zh) |
CN (1) | CN103987687B (zh) |
BR (1) | BR112014014432B1 (zh) |
CA (1) | CA2859003C (zh) |
ES (1) | ES2686929T3 (zh) |
HK (1) | HK1199017A1 (zh) |
HU (1) | HUE040225T2 (zh) |
IL (1) | IL233104A (zh) |
IN (1) | IN2014MN01046A (zh) |
TW (1) | TWI546281B (zh) |
WO (1) | WO2013089188A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI635071B (zh) * | 2013-07-08 | 2018-09-11 | 第一三共股份有限公司 | 光學活性二環γ-胺基酸衍生物及其製造方法 |
KR102598202B1 (ko) * | 2015-05-27 | 2023-11-03 | 노바쎄이 에스에이 | 3-에틸비사이클로[3.2.0]헵트-3-엔-6-온의 거울상이성질체의 분리 |
WO2024134671A1 (en) * | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Bhisaj Pharmaceuticals Pvt Ltd | Preparation of 3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-one |
CN116903468B (zh) * | 2023-07-14 | 2024-01-26 | 山东新时代药业有限公司 | 一种米洛巴林中间体的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101878193A (zh) * | 2007-09-28 | 2010-11-03 | 第一三共株式会社 | 双环γ-氨基酸衍生物 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0074856A3 (en) * | 1981-09-16 | 1984-02-01 | Glaxo Group Limited | Resolution of racemic bicycloheptenones |
JPS60169434A (ja) * | 1984-02-14 | 1985-09-02 | Ube Ind Ltd | 光学活性なビシクロケトン類の製法 |
TR200001170T2 (tr) | 1997-10-27 | 2000-10-23 | Warner-Lambert Company | Farmasötik maddeler olarak faydalı siklo amino asitler ve bunların türevleri |
HN2000000224A (es) | 1999-10-20 | 2001-04-11 | Warner Lambert Co | Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos |
HUP0303808A2 (hu) | 2001-04-19 | 2004-03-01 | Warner-Lambert Company Llc | Kondenzált biciklusos vagy triciklusos aminosavak, aljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
EP1539168A2 (en) | 2002-07-11 | 2005-06-15 | Merck & Co., Inc. | Treatment of neuropathic pain with 6h-pyrrolo(3,4-d)pyridazine compounds |
JP5336751B2 (ja) | 2007-12-12 | 2013-11-06 | 日東電工株式会社 | 液晶性コーティング液および偏光膜 |
WO2010110361A1 (ja) | 2009-03-26 | 2010-09-30 | 第一三共株式会社 | 二環性γ-アミノ酸誘導体の製造方法 |
CA2838650C (en) * | 2011-06-08 | 2016-07-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing bicyclic compound via iminium salt |
-
2012
- 2012-12-13 KR KR1020147015916A patent/KR101944575B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-13 HU HUE12857502A patent/HUE040225T2/hu unknown
- 2012-12-13 ES ES12857502.4T patent/ES2686929T3/es active Active
- 2012-12-13 JP JP2013549310A patent/JP6017451B2/ja active Active
- 2012-12-13 IN IN1046MUN2014 patent/IN2014MN01046A/en unknown
- 2012-12-13 BR BR112014014432-0A patent/BR112014014432B1/pt active IP Right Grant
- 2012-12-13 CN CN201280061637.0A patent/CN103987687B/zh active Active
- 2012-12-13 EP EP12857502.4A patent/EP2792664B1/en active Active
- 2012-12-13 WO PCT/JP2012/082355 patent/WO2013089188A1/ja active Application Filing
- 2012-12-13 CA CA2859003A patent/CA2859003C/en active Active
- 2012-12-14 TW TW101147331A patent/TWI546281B/zh active
-
2014
- 2014-06-10 US US14/300,924 patent/US9035103B2/en active Active
- 2014-06-12 IL IL233104A patent/IL233104A/en active IP Right Grant
- 2014-12-17 HK HK14112669.9A patent/HK1199017A1/zh unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101878193A (zh) * | 2007-09-28 | 2010-11-03 | 第一三共株式会社 | 双环γ-氨基酸衍生物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112014014432B1 (pt) | 2022-03-29 |
HK1199017A1 (zh) | 2015-06-19 |
BR112014014432A2 (pt) | 2017-06-13 |
US20140296569A1 (en) | 2014-10-02 |
ES2686929T3 (es) | 2018-10-22 |
EP2792664A1 (en) | 2014-10-22 |
CA2859003A1 (en) | 2013-06-20 |
TWI546281B (zh) | 2016-08-21 |
CA2859003C (en) | 2016-11-01 |
JP6017451B2 (ja) | 2016-11-02 |
KR101944575B1 (ko) | 2019-04-17 |
TW201332955A (zh) | 2013-08-16 |
IL233104A0 (en) | 2014-08-03 |
EP2792664A4 (en) | 2015-08-05 |
WO2013089188A1 (ja) | 2013-06-20 |
JPWO2013089188A1 (ja) | 2015-04-27 |
EP2792664B1 (en) | 2018-07-04 |
IL233104A (en) | 2016-08-31 |
IN2014MN01046A (zh) | 2015-05-01 |
CN103987687A (zh) | 2014-08-13 |
US9035103B2 (en) | 2015-05-19 |
KR20140107250A (ko) | 2014-09-04 |
HUE040225T2 (hu) | 2019-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Haufe et al. | Fluorine in Life Sciences: Pharmaceuticals, Medicinal Diagnostics, and Agrochemicals: Progress in Fluorine Science Series | |
CN103987687B (zh) | 使用不对称催化剂的双环化合物的光学拆分方法 | |
Mbofana et al. | Diastereo-and enantioselective addition of anilide-functionalized allenoates to N-acylimines catalyzed by a pyridylalanine-based peptide | |
Yang et al. | Advances in catalytic enantioselective fluorination, mono-, di-, and trifluoromethylation, and trifluoromethylthiolation reactions | |
Martinez-Cuezva et al. | Stereocontrolled synthesis of β-lactams within [2] rotaxanes: showcasing the chemical consequences of the mechanical bond | |
Shu et al. | Synthesis of a spiroindolinone pyrrolidinecarboxamide MDM2 antagonist | |
CN101607970A (zh) | 一种手性双膦酰二胺化合物及其合成方法 | |
Chen et al. | Bifunctional Brønsted base catalyzed [3+ 3] annulations of indolin-2-imines and α, β-unsaturated imides: an enantioselective approach to α-carbolinones | |
Fustero et al. | Nitrogen-containing organofluorine derivatives: an overview | |
CN102659919A (zh) | 一种硼替佐米的合成方法 | |
Avila-Sorrosa et al. | Synthesis, characterization and preliminary in vitro trypanocidal activity of N-arylfluorinated hydroxylated-Schiff bases | |
AU2014317157B8 (en) | 1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors | |
CN107667097A (zh) | 3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮的对映体的分离 | |
CN103304447B (zh) | (s)-卡巴拉汀的合成工艺 | |
Ranatunga et al. | An ester enolate–Claisen rearrangement route to substituted 4-alkylideneprolines. Studies toward a definitive structural revision of lucentamycin A | |
JP5784336B2 (ja) | 化合物、及びその製造方法、並びにリン酸オセルタミビルの製造方法 | |
Fei et al. | A scalable synthesis of an azabicyclooctanyl derivative, a novel DPP-4 inhibitor | |
CN102659633A (zh) | 一种手性酰铵盐的合成方法 | |
Baccolini et al. | The role played by phosphorus hexacoordination in driving the stereochemical outcome of a phosphination reaction | |
CN106164044B (zh) | 1-芳基亚氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸衍生物的制造方法 | |
CN105636923A (zh) | 用于制备大环内酯酰胺的方法和中间体 | |
CN102229616A (zh) | 四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 | |
Beleh | Catalytic Stereoselective Construction of Terphenyl and Imide Atropisomers by Brønsted Basic Guanidinylated Peptides | |
Mixdorf | Iridium-catalyzed allylic fluorination: Scope, mechanism, and application. | |
TH135028A (th) | รูปพอลิมอร์ฟ และไฮเดรต, เกลือ และกระบวนการสำหรับการเตรียม 6-{ไดฟลูออโร [6-(1-เมธิล-1H-ไพราซอล-4-อิล)[1,2,4]ไตรเอโซโล[4,3-b]ไพริดาซิน-3-อิล]เมธิล}ควิโนลีน |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |