CN103980292A - 头孢克肟三水合物的结晶方法 - Google Patents

头孢克肟三水合物的结晶方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种头孢克肟三水合物的结晶方法，包括以下步骤：(1)将头孢克肟在水中形成悬浮液，然后在其中加入碱使头孢克肟完全溶解，形成碱溶液；(2)配制水和有机溶剂的混合溶剂，所述混合溶剂的体积为步骤(1)中所述头孢克肟重量的10-18倍，水与有机溶剂的体积比为1：1，将所述混合溶剂升温至20℃-45℃，用2重量%-15重量%的酸调节所述混合溶剂的pH至2-4；(3)将所述碱溶液滴加至所述混合溶剂中，并且在滴加过程中用2重量%-15重量%的酸控制溶液的pH为2-4；(4)滴加完成后，降温析晶。本发明的头孢克肟三水合物的结晶方法工艺简单，耗时短，收率高。所得产品流动性好，质量高，明显提高了产品的稳定性。

Description

头孢克肟三水合物的结晶方法
技术领域
本申请涉及药物化学结晶技术领域。更具体地，本申请涉及头孢克肟三水合物的结晶方法。
背景技术
头孢克肟为第三代口服头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用，对多数β内酰胺酶稳定，抗菌谱广。对革兰氏阳性球菌如肺炎球菌、化脓性链球菌，革兰氏阴性杆菌如流感杆菌（包括产酶株）、卡他莫拉菌（包括产酶株）、大肠杆菌、奇异变形杆菌、***（包括产酶株）均具良好抗菌作用。
头孢克肟的化学名称为：(6R,7R)-7[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(羧甲氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水化合物，分子式为C16H15N5O7S2·3H2O，分子量为507.50，其结构式为：
目前头孢克肟三水合物结晶主要是从水或水与有机溶剂的混合溶剂中通过碱溶酸析的方法得到。但产品质量不高，尤其是稳定性均较差，不便于工业化生产和储存。
因此，需要寻找一种提高头孢克肟三水合物产品质量和稳定性的方法，以便于工业化生产和储存。
发明内容
本发明提供一种头孢克肟三水合物的结晶方法，包括以下步骤：
(1)将头孢克肟在水中形成悬浮液，然后在其中加入碱使头孢克肟完全溶解，形成碱溶液；
(2)配制水和有机溶剂的混合溶剂，所述混合溶剂的体积为步骤(1)中所述头孢克肟重量的10-18倍，水与有机溶剂的体积比为1：1，将上述混合溶剂升温至20℃-45℃，优选30℃-40℃，用2重量%-15重量%，优选8重量%-15重量%的酸调节所述混合溶剂的pH至2-4，优选2.5-3.2；
(3)将所述碱溶液滴加至所述混合溶剂中，并且在滴加过程中用2重量%-15重量%，优选8重量%-15重量%的酸控制溶液的pH为2-4，优选2.5-3.2；
(4)滴加完成后，降温析晶。
本发明的头孢克肟三水合物的结晶方法工艺简单，耗时短，收率高。所得产品流动性好，产品质量高，一般纯度为99.4%-99.5%左右。本发明的方法明显提高了产品的稳定性。在40℃相对湿度75%的条件下，稳定性实验显示：6个月后，单杂小于0.5%，含量大于98.5%。
附图说明
图1为实施例3中产品的TGA失重图。
图2为实施例3产品在100倍偏振光显微镜下晶体形貌。
图3为实施例3产品的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本发明提供一种头孢克肟三水合物的结晶方法，包括以下步骤：
(1)将头孢克肟在水中形成悬浮液，然后在其中加入碱使头孢克肟完全溶解，形成碱溶液；
(2)配制水和有机溶剂的混合溶剂，所述混合溶剂的体积为步骤(1)中所述头孢克肟重量的10-18倍，水与有机溶剂的体积比为1：1，将所述混合溶剂升温至20℃-45℃，优选30℃-40℃，用2重量%-15重量%，优选8重量%-15重量%的酸调节所述混合溶剂的pH至2-4，优选2.5-3.2；
(3)将所述碱溶液滴加至所述混合溶剂中，并且在滴加过程中用2重量%-15重量%，优选8重量%-15重量%的酸控制溶液的pH为2-4，优选2.5-3.2；
(4)滴加完成后，降温析晶。
在一些实施方案中，步骤(1)中头孢克肟与水的质量比为1:3-1:10，优选1:6.6-1:10。
在一些实施方案中，步骤(1)中的碱可以为氨水、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、乙酸钠、乙酸钾、乙基己酸钠、二异丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺或二甲基苄基胺。在一些优选实施方案中，步骤(1)中的碱为碳酸氢钠或碳酸钠。
在一些实施方案中，步骤(2)中的有机溶剂为极性质子溶剂、极性非质子溶剂或两者的任意混合溶剂。在一些优选实施方案中，极性质子溶剂包括但不限于甲醇、乙醇或异丙醇；极性非质子溶剂包括但不限于丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙腈、DMF或DMSO。在一些更优选实施方案中，步骤(2)中的有机溶剂为乙醇、异丙醇和丙酮。
在一些实施方案中，步骤(2)和步骤(3)中的酸可以为盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、氢溴酸、甲酸或乙酸。在一些优选实施方案中，步骤(2)和步骤(3)中的酸为盐酸。
在一些实施方案中，在步骤(3)中，将碱溶液与酸同步滴加至步骤(2)配制的水与有机溶剂的混合溶剂中，并且在滴加过程中控制溶液的pH为2-4，优选2.5-3.2。在一些优选实施方案中，在滴加过程中控制溶液的pH波动在0.2以内。
在步骤(3)中，对碱溶液或酸的滴加速度没有具体要求，以不造成pH明显波动为宜，pH应在较窄范围内波动，一般在0.2以内为宜。
在一些实施方案中，在步骤(4)中，滴加完成后，有机溶剂与所用水的体积比为1:1.5-1:3.5。所用水为步骤(1)中的水以及步骤(2)中混合溶剂中的水以及步骤(2)和步骤(3)中酸中的水的总和。
在一些实施方案中，步骤(4)中，在滴加完成后，还包括养晶步骤，养晶温度为20℃-45℃，优选30℃-40℃；养晶时间为0.5-3小时，优选为0.5-2小时。
在一些实施方案中，在步骤(4)中，在滴加完成后，养晶步骤之前，还包括加入晶种的步骤。在一些优选的实施方案中，晶种的加入量为头孢克肟重量的1%-30%，优选5%-15%。
在一些实施方案中，在步骤(4)中，降温至0℃-15℃，优选0℃-10℃；析晶时间为1-10小时，优选3-8小时。
在一些实施方案中，将步骤(4)中析出的晶体过滤、干燥。过滤后的滤饼可用适量的0-10℃的水洗涤。干燥可采用鼓风干燥或真空干燥，干燥温度可为室温至40℃。
下面结合实施例对本发明作进一步描述，实施例中头孢克肟原料是按照专利CN200810120071.X中实施例3方法制备合成的。对所得头孢克肟粗品进行40℃-75%RH的稳定性实验：6个月后，最大单杂为1.35%，含量92.92%。下述实施例中所用酸浓度为重量百分比浓度。
实施例1
按照下述步骤制备头孢克肟三水合物晶种：
（1）碱溶：头孢克肟粗品35g，加水350mL，冰水浴降至3℃左右，分批加入碳酸氢钠12.0g，搅拌溶清，待用。
（2）酸析：四口烧瓶中加入水和丙酮各175ml，升温至35℃，在线pH计监控pH值，用约2ml的10%盐酸调pH=2.72左右；向其中慢慢滴加步骤(1)中配制的碱溶液，并同时用10%盐酸调pH在2.70-2.90之间，终点pH为2.82，消耗10%盐酸约60ml。
（3）析晶：滴加完成后，降温析晶，降温用时约9h，终点温度为5℃左右。
（4）过滤干燥：过滤，滤饼用少量水洗涤，35℃真空干燥5h，得头孢克肟三水合物晶体29.7g，收率84.8%，HPLC纯度99.48%。
对实施例1制得的头孢克肟三水合物进行40℃-75%RH的稳定性实验：6个月后，最大单杂为0.45%，含量98.78%。
实施例2
按照下述步骤制备头孢克肟三水合物：
（1）碱溶：头孢克肟粗品35g，加水280mL，冰水浴降至5℃左右，分批加入碳酸钠7.0g，搅拌溶清，待用。
（2）酸析：四口烧瓶中加入水和丙酮各230ml，升温至40℃，在线pH计监控pH值，用约4ml的4%盐酸调pH=2.50左右；向其中慢慢滴加步骤(1)中配制的碱溶液，并同时用4%盐酸调pH在2.50-2.70之间，终点pH为2.53，消耗4%盐酸约150ml。
（3）养晶及析晶：滴加完成后，加入实施例1所得晶种1.8g，保温40℃养晶0.5h；降温析晶8小时，终点温度为8℃左右。
（4）过滤干燥：过滤，滤饼用少量水洗涤，35℃真空干燥6h，得头孢克肟三水合物晶体35.0g，HPLC检测纯度为99.42%，收率95.1%。
对实施例2制得的头孢克肟三水合物进行40℃-75%RH的稳定性实验：6个月后，最大单杂为0.38%，含量98.98%。
实施例3
按照下述步骤制备头孢克肟三水合物：
（1）碱溶：头孢克肟粗品35g，加水300ml，冰水浴降至5℃左右，分批加入碳酸氢钠11.5g，搅拌溶清，待用。
（2）酸析：四口烧瓶中加入水和丙酮各240ml，升温至30℃，在线pH计监控pH值，用约3ml的7.5%盐酸调pH=2.50左右；向其中慢慢滴加步骤(1)中配制的碱溶液，并同时用7.5%盐酸调pH在2.52-2.70之间，终点pH为2.69，消耗7.5%盐酸约80ml。
（3）养晶及析晶：滴加完成后，加入实施例1所得晶种3.5g，保温30℃养晶0.5h；降温析晶7小时，终点温度为6℃左右。
（4）过滤干燥：过滤，滤饼用少量水洗涤，35℃真空干燥8h，得头孢克肟三水合物晶体36.5g，HPLC检测纯度为99.50%，收率94.8%。
对实施例3制得的头孢克肟三水合物进行40℃-75%RH的稳定性实验：6个月后，最大单杂为0.39%，含量98.95%。
对实施例3制得的头孢克肟三水合物进行的其它稳定性实验：
图1为实施例3中产品的TGA失重图。
图2为该产品在200倍偏振光显微镜下晶体形貌。
图3为该产品X-射线粉末衍射图，以2θ角表示的X射线粉末衍射在6.0、7.7、9.2、15.3、15.6、19.7、19.8、20.8、21.2、22.9、23.7、27.6±0.2处有特征峰。
实施例4
按照下述步骤制备头孢克肟三水合物：
（1）碱溶：头孢克肟粗品35g，加水235mL，冰水浴降至5℃左右，分批加入甲醇钠7.2g，搅拌溶清，待用。
（2）酸析：四口烧瓶中加入水和甲醇各200ml，升温至20℃，在线pH计监控pH值，用约2ml的10%盐酸调pH=2.60左右；向其中慢慢滴加步骤(1)中配制的碱溶液，并同时用10%盐酸调pH在2.70-2.85之间，终点pH为2.82，消耗10%盐酸约60ml。
（3）养晶及析晶：滴加完成后，加入实施例1所得晶种10.0g，保温20℃养晶0.5h；降温析晶2小时，终点温度为3℃左右。
（4）过滤干燥：过滤，滤饼用少量水洗涤，35℃真空干燥8h，得头孢克肟三水合物晶体40.5g，HPLC检测纯度为99.45%，收率90.0%。
对实施例4制得的头孢克肟三水合物进行40℃-75%RH的稳定性实验：6个月后，最大单杂为0.48%，含量98.52%。
实施例5
按照下述步骤制备头孢克肟三水合物：
（1）碱溶：头孢克肟粗品35g，加水350mL，分批加入氢氧化钾7.0g，搅拌溶清，待用。
（2）酸析：四口烧瓶中加入水和丙酮各315ml，升温至45℃，在线pH计监控pH值，用约1.5ml的15%盐酸调pH=2.62左右；向其中慢慢滴加步骤(1)中配制的碱溶液，并同时用15%盐酸调pH在3.01-3.20之间，终点pH为3.05，消耗15%盐酸约40ml。
（3）养晶及析晶：滴加完成后，加入实施例1所得晶种3.5g，保温45℃养晶1h；降温析晶6小时，终点温度为3℃左右。
（4）过滤干燥：过滤，滤饼用少量水洗涤，35℃真空干燥8h，得头孢克肟三水合物晶体36.7g，HPLC检测纯度为99.41%，收率95.3%。
对实施例5制得的头孢克肟三水合物进行40℃-75%RH的稳定性实验：6个月后，最大单杂为0.46%，含量98.78%。
实施例6
按照下述步骤制备头孢克肟三水合物：
（1）碱溶：头孢克肟粗品35g，加水230mL，分批加入碳酸钾7.0g，搅拌溶清，待用。
（2）酸析：四口烧瓶中加入水和异丙醇各190ml，升温至20℃，在线pH计监控pH值，用约2.5ml的8%柠檬酸调pH=2.72左右；向其中慢慢滴加步骤(1)中配制的碱溶液，并同时用8%柠檬酸调pH在2.85-3.05之间，终点pH为2.89，消耗8%柠檬酸约75ml。
（3）养晶及析晶：滴加完成后，加入实施例1所得晶种0.35g，保温20℃养晶1h；降温析晶3小时，终点温度为4℃左右。
（4）过滤干燥：过滤，滤饼用少量水洗涤，35℃真空干燥8h，得头孢克肟三水合物晶体32.1g，HPLC检测纯度为99.41%，收率90.8%。
对实施例6制得的头孢克肟三水合物进行40℃-75%RH的稳定性实验：6个月后，最大单杂为0.46%，含量98.78%。
实施例7
按照下述步骤制备头孢克肟三水合物：
（1）碱溶：头孢克肟粗品35g，加水220mL，分批加入碳酸钠7.0g，搅拌溶清，待用。
（2）酸析：四口烧瓶中加入水和乙醇各200ml，升温至20℃，在线pH计监控pH值，用约1.0ml的4%硫酸调pH=2.92左右；向其中慢慢滴加步骤(1)中配制的碱溶液，并同时用4%硫酸调pH在2.85-3.05之间，终点pH为2.91，消耗4%硫酸约75ml。
（3）养晶及析晶：滴加完成后，加入实施例1所得晶种1.0g，保温25℃养晶1h；降温析晶4小时，终点温度为5℃左右。
（4）过滤干燥：过滤，滤饼用少量水洗涤，35℃真空干燥8h，得头孢克肟三水合物晶体32.8g，HPLC检测纯度为99.42%，收率91.0%。
对实施例6制得的头孢克肟三水合物进行40℃-75%RH的稳定性实验：6个月后，最大单杂为0.47%，含量98.68%。
实施例8
重复文献CN201110429323.9中实施例1和实施例2方法制备所得产品，与本发明实施例2和实施例3所得产品进行温度40℃、相对湿度75%的稳定性实验6个月，具体数据如下：
稳定性数据对比
上述实验数据表明，本发明产品6个月的稳定性数据明显优于文献CN201110429323.9产品。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (11)

1.一种头孢克肟三水合物的结晶方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将头孢克肟在水中形成悬浮液，然后向其中加入碱使头孢克肟完全溶解，形成碱溶液；
(2)配制水和有机溶剂的混合溶剂，所述混合溶剂的体积为步骤(1)中所述头孢克肟重量的10-18倍，水与有机溶剂的体积比为1：1，将上述混合溶剂升温至20℃-45℃，优选30℃-40℃，用2重量%-15重量%，优选8重量%-15重量%的酸调节所述混合溶剂的pH至2-4，优选2.5-3.2；
(3)将所述碱溶液滴加至所述混合溶剂中，并且在滴加过程中用2重量%-15重量%，优选8重量%-15重量%的酸控制溶液的pH为2-4，优选2.5-3.2；
(4)滴加完成后，降温析晶。
2.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述头孢克肟与水的质量比为1:3-1:10，优选1:6.6-1:10。
3.根据权利要求1或2所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述碱为氨水、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、甲醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、乙酸钠、乙酸钾、乙基己酸钠、二异丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺或二甲基苄基胺，优选为碳酸氢钠或碳酸钠。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述有机溶剂为极性质子溶剂、极性非质子溶剂或两者的任意混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的结晶方法，其特征在于，所述极性质子溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；所述极性非质子溶剂为丙酮、丁酮、四氢呋喃、乙腈、DMF或DMSO。
6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(2)和步骤(3)中的所述酸为盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、氢溴酸、甲酸或乙酸，优选为盐酸。
7.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(3)中，将所述碱溶液与所述酸同步滴加至所述混合溶剂中，在滴加过程中控制溶液的pH为2-4，优选2.5-3.2。
8.根据权利要求1-7中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(3)中，在滴加过程中控制溶液的pH波动在0.2以内。
9.根据权利要求1-8中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(4)中，滴加完成后，所述有机溶剂与所用水的体积比为1:1.5至1:3.5，所用水为步骤(1)中的水以及步骤(2)中所述混合溶剂中的水以及步骤(2)和步骤(3)中所述酸中的水的总和。
10.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(4)中，在滴加完成后，还包括养晶步骤，养晶温度为20℃-45℃，优选30℃-40℃；养晶时间为0.5-3小时，优选为0.5-2小时；所述降温为0℃-15℃，优选0℃-10℃；所述析晶时间为1-10小时，优选3-8小时。
11.根据权利要求10所述的结晶方法，其特征在于，所述步骤(4)中，在滴加完成后，养晶步骤之前，还包括加入晶种的步骤，优选晶种的加入量为头孢克肟重量的1%-30%，更优选5%-15%。
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