CN103980277B - 一种叶酸巯基化衍生物的制备方法 - Google Patents

一种叶酸巯基化衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种叶酸巯基化衍生物的制备方法。本发明将硫醇中的-SH保护得到其衍生物，从而实现对具有高反应活性的巯基的保护；然后在催化剂和脱水剂的存在下，被保护的硫醇衍生物上的羟基与叶酸发生酯化反应，得到改性后的叶酸衍生物；该叶酸衍生物中的碳硫键通过还原反应而断裂，产物中重新形成巯基，从而得到目标产物巯基化叶酸。本发明采用三苯基甲醇进行替代三苯甲基氯，克服了产物分离困难以及产品收率较低的弊端，提高了产品收率。在酯化反应中，本发明采用固体催化剂(大孔阳离子交换树脂)，使产物分离效率大大提高，而普通生物制备中采用4-二甲氨基吡啶(DMAP)等小分子，易溶于溶剂，很难分离。

Description

一种叶酸巯基化衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种叶酸巯基化衍生物的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
提高疾病治疗的用药效率是医学界的终极目标。普通药物经口服或注射以后，真正到达目标病灶组织的部分极低，大部分药物积聚在人体健康组织中，达不到治疗效果。同时，药物都具有一定的毒副作用，对健康细胞具有负面影响。近年来，药物的纳米负载及靶向输送得到了广泛的研究，大大提高了药物的利用率和疾病治疗效果。药物的靶向性由靶向试剂如生物抗原、抗体、DNA、RNA及生物配体等来提供，它们同肿瘤病灶所特有的且过渡表达的抗体、抗原及生物受体具有特异亲和性而配对结合，从而实现病灶的靶向给药。目前采用的靶向试剂多为生物大分子，它们只针对某种特定的肿瘤组织具有靶向性，贮存、制备条件苛刻，限制了材料的应用范围。叶酸是一种小分子生物配体，其生物受体(FR)在多种肿瘤组织中呈现过表达。近几年的研究发现，叶酸具有良好的生物活性和广谱的生物靶向性，具有良好的生物医用前景，基于叶酸的多种靶向药物以及药物运载***应运而生，得到广泛的应用。
基于叶酸受体靶向型的金纳米粒子复合物是叶酸作为靶向试剂的一个典型应用研究领域。金属纳米粒子(尤其是金、银等)在免疫分析、生物传感器、DNA的识别与检测、肿瘤的诊断与光热治疗等生物医学领域具有广泛的应用。金属元素的另一大特点就是极易同含有巯基的化合物形成牢固的巯金键(S-Me)而结合在一起，利用这一原理可以实现金属纳米粒子的表面生物修饰，从而赋予金属纳米粒子生物应用潜能。国外学者潘迪(Pandey)等通过11-巯基十一烷酸实现叶酸与纳米金的偶联。中国专利201010566939.6以谷胱甘肽(GSH)作为偶联剂实现叶酸对金纳米粒子的修饰，从而制备出一种叶酸受体靶向型的金纳米粒子。这种方法得到的叶酸修饰纳米金的复合体，所有制备步骤都是在水溶液中进行，首先整个制备过程的起始阶段金纳米粒子的浓度就很低，而偶联剂和叶酸通常为有机物，在水溶液的溶解度较低，各种中间产物以及最终产物都不能高浓度的制备；再者，纳米金本身的制备条件和贮存条件要求严格，与之混合的所有溶剂和药品都需要高度纯化，否则极易造成纳米金属粒子的团聚，增加了操作难度，因此，产品制备效率低，分离纯化困难，目标产物不能大量制备。另外还有的方法先采用聚乙二醇包覆纳米金，然后通过物理吸附将叶酸吸附在纳米颗粒外层，这种方法很难实现叶酸对纳米金的单分子层修饰，修饰牢度也难以保证持久。以上方法制品的浓度非常低，难以实现规模化生产，产品的大规模储存、运输也将是难以克服的难题。
项目组在《广州化工》发表论文巯基化叶酸的制备和表征，于亚楠等，采用三苯基甲基氯作保护剂与巯基乙醇反应，实现了对巯基的保护，但是其采用巯基乙醇和三苯基甲氯作为反应物，一方面三苯基甲氯具有毒性，使用不便，另一方面反应过程中产生副产物氯化钠，对产物的分离造成困难，产品收率较低。
本项目组前期专利2013100094201发明了一种巯基化叶酸的制备方法，使其可以直接用于纳米金属粒子的修饰，但是其存在问题是产率较低(最高产率50％)，产物后处理较为复杂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种条件温和、易于操作、步骤简单、产率较高的制备叶酸巯基化衍生物的合成方法。
本发明将硫醇中的-SH保护得到其衍生物，从而实现对具有高反应活性的巯基的保护；然后在催化剂和脱水剂的存在下，被保护的硫醇衍生物上的羟基与叶酸发生酯化反应，得到改性后的叶酸衍生物；该叶酸衍生物中的碳硫键通过还原反应而断裂，产物中重新形成巯基，从而得到目标产物巯基化叶酸。
该方法具体包括以下步骤：
1)巯基的保护
将巯基醇类化合物溶于有机溶剂中，在低温条件下，加入适量的NaOH，搅拌30min-2h，然后加入三苯基甲醇，反应12-24h。反应结束，将反应液减压蒸馏。用有机溶剂溶解减压蒸馏后的产物，用水抽提3次，最后用干燥剂干燥有机相。再次蒸除溶剂，粗产品用***重结晶。采用红外光谱对巯基醇类化合物及其衍生物进行测试表征，研究产物的结构。
可采用的的巯基类化合物有二硫赤藓醇、3-巯基-1，2-丙二醇、2，3-二巯基丙醇、3-巯基己醇、2-巯基-3-丁醇、3-巯基丙醇等。
可采用的有机溶剂有正己烷、乙醇、甲醇、乙睛、***、四氢呋喃、氯仿等。
反应物中巯基类化合物与三苯基甲醇的摩尔比为1∶(0.5～2)。
衍生物的反应方程式见式(1)：
式(1)中R1为-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-等。
2)保护后的巯基衍生物与叶酸的反应
将叶酸溶于溶剂中，加入脱水剂和催化剂(阳离子交换树脂)，再加入上述巯基衍生物，氮气保护下搅拌反应12～24小时，离心(2000～10000rpm，5～20min)，保留上清液，将其加入到无水乙醇中析出沉淀，再离心(2000～10000rpm，5～20min)，并将沉淀用蒸馏水洗涤、离心三次，得到的沉淀放入真空干燥箱中干燥，温度设为15～50℃，最后得到含巯基的叶酸衍生物。采用红外光谱对叶酸及含巯基的叶酸衍生物进行测试表征，研究产物的结构。
可采用的溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷，反应温度为20～40℃。
可采用的脱水剂为无水硫酸钠、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、2，4，6-三氯苯甲酰氯，所述的催化剂为苯乙烯系阳离子交换树脂，脱水剂和催化剂两者配合使用。
叶酸、脱水剂、巯基衍生物的摩尔比为1∶(0.5～10)∶(1～4)。
叶酸与巯基衍生物的酯化反应方程式见式(2)：
其中R1同式(1)中的结构。
3)叶酸衍生物中巯基的脱保护
将三乙基硅烷、三氟乙酸混合，然后加入上述含巯基的叶酸衍生物，搅拌30min，将其滴加至***中，析出黄色沉淀，离心得到沉淀，沉淀洗涤三次，真空干燥。将真空干燥得到的样品再重复以上操作一次，既得粗产品。分别采用红外光谱和核磁共振波谱对叶酸和巯基化叶酸进行测试表征，研究产物的结构。
分离采用的离心条件为2000～10000rpm，5～20min，洗涤剂为***、乙醇和水任选其一或配合使用。
叶酸衍生物中巯基脱保护反应方程式见式(3)：
其中R1同式(1)中的结构。
本发明和现有技术相比较，存在以下有益效果：
1、本申请采用三苯基甲醇进行替代三苯甲基氯，克服了产物分离困难以及产品收率较低的弊端，提高了产品收率。
2、在酯化反应中，本发明采用固体催化剂(大孔阳离子交换树脂)，使产物分离效率大大提高，而普通生物制备中采用4-二甲氨基吡啶(DMAP)等小分子，易溶于溶剂，很难分离。本申请酯化反应产率达80％以上。
3、本发明目标产品总收率达60％以上。
利用本发明制备的巯基化叶酸对银纳米粒子进行了修饰，并利用透射电镜进行了表征，实验结果表明叶酸分子均匀地修饰在了银纳米粒子表面。
附图说明
图1为巯基丙醇的红外谱图，其特征吸收峰为：3364cm-1(O-H)、2935cm-1，2875cm-1(C-H)、2568cm-1(S-Hst)、1053cm-1，1015cm-1(C-O)、908cm-1(S-Hδ)。
图2为纯叶酸的红外谱图，3545cm-1(O-H)、3416cm-1，3333cm-1(N-H)、2924cm-1，2856cm-1(-CH2-)、1692cm-1(C＝O)、1113cm-1(C-O)。
图3为巯基化叶酸的红外谱图，3460cm-1(O-H)、3330cm-1(N-H)、2930cm-1，2850cm-1(-CH2-)、2530cm-1(S-H)、1720cm-1(C＝O)。
图4为巯基化叶酸修饰纳米金属的透射扫描电镜
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行详细说明。
实施例1
3-巯基丙醇(MP)巯基的保护
在装有磁子、恒压漏斗的100mL锥形瓶中，加入溶有0.9216g(0.0100mol)3-巯基丙醇(MP)的四氢呋喃溶液25mL，然后加入25mL溶有5mmol氢氧化钠的四氢呋喃溶液，搅拌30分钟后加入溶有2.6033g三苯基甲醇的四氢呋喃25mL，搅拌6小时。整个过程温度控制在45℃。反应结束后将盛有混合溶液的烧瓶放入旋转蒸发仪中，温度设为45℃，直至溶液不再产生气泡时停止旋蒸，然后将产物用20mL氯仿溶解，再用20mL蒸馏水抽提三次，取有机相，用无水硫酸钠干燥，再次蒸除溶剂，粗产品用丙酮重结晶，得到产物为三苯甲基硫丙醇，产率90％。
实施例2
2-巯基-3-丁醇(MB)巯基的保护
在装有磁子、恒压漏斗的100mL锥形瓶中，加入溶有1.062g(0.0100mol)2-巯基-3-丁醇(MB)的四氢呋喃溶液25mL，然后加入25mL溶有5mmol氢氧化钠的四氢呋喃溶液，搅拌30分钟后加入溶有2.6033g三苯基甲醇的四氢呋喃25mL，搅拌9小时。整个过程温度控制在45℃。反应结束后将盛有混合溶液的烧瓶放入旋转蒸发仪中，温度设为45℃，直至溶液不再产生气泡时停止旋蒸，然后用20mL氯仿溶解，再用20mL蒸馏水抽提三次，取有机相，用无水硫酸钠干燥，再次蒸除溶剂，粗产品用丙酮重结晶，得到产物为2-三苯甲基硫-3-丁醇，产率91％。
实施例3
3-巯基己醇(MH)的巯基保护
在装有磁子、恒压漏斗的100mL锥形瓶中加入溶有1.3424g(0.010mol)3-巯基己醇(MH)的四氢呋喃溶液25mL，然后加入25mL溶有5mmol氢氧化钠的四氢呋喃溶液，，搅拌30分钟后加入溶有2.6033g三苯基甲醇的四氢呋喃25mL，搅拌12小时。整个过程温度控制在45℃。反应结束后将盛有混合溶液的烧瓶放入旋转蒸发仪中，温度设为45℃，直至溶液不再产生气泡时停止旋蒸，然后用20mL氯仿溶解，再用20mL蒸馏水抽提三次，取有机相，用无水硫酸钠干燥，再次蒸除溶剂，粗产品用丙酮重结晶，得到产物为3-三苯甲基硫己醇，产率93％。
实施例4
叶酸与三苯甲基硫丙醇的酯化反应
将0.221g(0.5mmol)叶酸、60mL二甲基亚砜(DMSO)、0.5g(3.5mmol)无水硫酸钠、1.0g阳离子交换树脂、磁子加入到100mL的单口圆底烧瓶中，将烧瓶放入温度为37℃的水浴中，待叶酸完全溶于DMSO后，再加入0.344g(1mmol)实施例1制备的三苯甲基硫丙醇，氮气的保护下搅拌加热反应8h。反应结束后将产物离心(8500r/min，15min)，去除下层不容物，取上层黄色清液加至50mL无水乙醇中，析出黄色沉淀。依次用30mL蒸馏水和30mL无水乙醇不断分散、离心，最后真空干燥得到3-巯基丙醇改性的叶酸衍生物，产率80.1％。
实施例5
叶酸与2-三苯甲基硫-3-丁醇的酯化反应
将0.221g(0.5mmol)叶酸、60mL二甲基亚砜(DMSO)、1.0g阳离子交换树脂、0.206g(1mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、磁子加入到100mL的单口圆底烧瓶中，将烧瓶放入温度为37℃的水浴中，待叶酸、DCC完全溶于DMSO后，再加入0.348g(1mmol)实施例2制备的2-三苯甲基硫-3-丁醇，氮气的保护下搅拌加热反应12h。反应结束后将产物离心(8500r/min，15min)，去除下层不容物，取上层黄色清液加至50mL无水乙醇中，析出黄色沉淀。依次用30mL蒸馏水和30mL无水乙醇不断分散、离心，最后真空干燥得到2-三苯甲基硫-3-丁醇改性的叶酸衍生物，产率83.5％。
实施例6
叶酸与3-三苯甲基硫己醇的酯化反应
将0.221g(0.5mmol)叶酸、50mL二甲基亚砜(DMSO)、1.0g阳离子交换树脂、0.710g(5mol)无水硫酸钠、磁子加入到100mL的单口圆底烧瓶中，将烧瓶放入温度为37℃的水浴中，待叶酸完全溶于DMSO后，再加入0.752g(2mmol)实施例3制备的3-三苯甲基硫己醇，氮气的保护下搅拌加热反应10h。反应结束后将产物离心(8500r/min，15min)，去除下层不容物，取上层黄色清液加至50mL无水乙醇中，析出黄色沉淀。依次用40mL蒸馏水和40mL无水乙醇不断分散、离心，最后真空干燥得到2-三苯甲基硫己醇改性的叶酸衍生物，产率81％。
实施例7
3-巯基丙醇改性叶酸的制备
将25mL三乙基硅烷和25mL三氟乙酸混合，加入0.383g(0.5mmol)实施例4制备的三苯甲基硫丙醇改性的叶酸，搅拌30分钟后，将其滴加至50mL冰***中，形成黄色沉淀，离心(5000rpm，5min)得到沉淀，沉淀用冰***洗涤三次，真空干燥。将真空干燥得到的样品，再重复以上操作一次，既得粗产品3-巯基丙醇改性的叶酸，产率75％。
采用红外光谱对叶酸和产物进行测试表征，产物巯基化叶酸的红外谱图见附图3，产物巯基化叶酸的红外谱图中出现了巯基的特征吸收峰2368cm-1(S-H)，表明产物为3-巯基丙醇改性的叶酸衍生物。
实施例8
2-巯基-3-丁醇改性叶酸的制备
将5mL三乙基硅烷和5mL三氟乙酸混合，加入0.0787g(0.1mmol)实施例5制备的2-三苯甲基硫-3-丁醇改性的叶酸衍生物，搅拌30分钟后，将其滴加至20mL冰***中，形成黄色沉淀，离心(7000rpm，5min)得到沉淀，沉淀用冰***洗涤三次，真空干燥。将真空干燥得到的样品再重复以上操作一次，既得粗产品2-巯基-3-丁醇改性的叶酸，产率77％。
实施例9
3-巯基己醇改性叶酸的制备
将25mL三乙基硅烷和25mL三氟乙酸混合，加入0.399g(0.5mmol)实施例6制备2-三苯甲基硫己醇改性的叶酸衍生物，搅拌30分钟后，将其滴加至50mL冰***中，形成黄色沉淀，离心(10000rpm，10min)得到沉淀，沉淀用冰***洗涤三次，真空干燥。将真空干燥得到的样品再重复以上操作一次，既得粗产品3-巯基己醇改性的叶酸，产率79％。
实施例10
巯基化叶酸对纳米银粒子的表面修饰
称取0.1g实施例7制备的巯基化叶酸，加入到5mLpH＝7.5的稀氨水中，然后将巯基化叶酸溶液加入到60mL0.4mM的纳米银溶液中，在常温下超声分散1h，然后常温下静置24小时，使其充分自组装，得到巯基化叶酸修饰的纳米银溶液。取该溶液10mL，在8000rpm下离心10min，去除上层清液，保留下层黑紫色固体，再用10mLpH＝7.5的稀氨水洗涤三次，去除游离的巯基化叶酸，最后得到的黑紫色固体即为巯基化叶酸修饰的纳米银。将得到的黑紫色固体超声分散于10mLpH＝7.5的稀氨水中，4℃下保存。采用透射电镜对得到的产物进行测试表征，见附图4，结果表明，巯基化叶酸结合到纳米银粒子的表面，实现了对纳米银粒子的表面修饰。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (6)

1.一种叶酸巯基化衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)巯基的保护
将巯基醇类化合物溶于有机溶剂中，控制温度20～40℃，加入适量的NaOH，搅拌30min，然后加入三苯基甲醇，反应6-12h；反应结束，将反应液减压蒸馏；用有机溶剂溶解减压蒸馏后的产物，用水抽提3次，最后用干燥剂干燥有机相；再次蒸除溶剂，保护后的巯基衍生物粗产品用丙酮重结晶；
2)保护后的巯基衍生物与叶酸的反应
将叶酸溶于溶剂中，加入脱水剂和阳离子交换树脂催化剂，再加入所述保护后的巯基衍生物，氮气保护下搅拌反应8～12小时，离心，保留上清液，将其加入到无水乙醇中析出沉淀，再离心，离心条件2000～10000rpm，时间5～20min，并将沉淀用蒸馏水洗涤、离心三次，得到的沉淀放入真空干燥箱中干燥，温度设为15～50℃，最后得到含巯基的叶酸衍生物；采用的脱水剂为无水硫酸钠或N，N′-二环己基碳二亚胺；所述的催化剂为苯乙烯系阳离子交换树脂，脱水剂和催化剂两者配合使用；叶酸、脱水剂、巯基衍生物的摩尔比为1∶(0.5～10)∶(1～4)；
3)叶酸衍生物中巯基的脱保护
将三乙基硅烷、三氟乙酸混合，然后加入所述含巯基的叶酸衍生物，搅拌30min，将其滴加至***中，充分搅拌，析出黄色沉淀，离心得到沉淀，沉淀洗涤三次，真空干燥；将真空干燥得到的样品，再重复以上操作一次，即得产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，可采用的的巯基醇类化合物为二硫赤藓醇、3-巯基-1，2-丙二醇、2，3-二巯基丙醇、3-巯基己醇、2-巯基-3-丁醇、3-巯基丙醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，采用的有机溶剂为正己烷、乙醇、甲醇、乙睛、***、四氢呋喃、氯仿。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，反应物中巯基醇类化合物与三苯基甲醇的摩尔比为1∶(0.5～2)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，采用的溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷，反应温度为20～40℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，分离采用的离心条件为5000～10000rpm，5～20min，洗涤剂为***、乙醇和水任选其一或配合使用。
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