CN103974956A - 作为hdac6抑制剂和用作抗肿瘤剂的杂环酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了式I化合物，包含该化合物的药物组合物以及用该化合物治疗癌症、神经***疾病、神经退行性疾病、中风、创伤性脑损伤、寄生虫感染、炎症或自身免疫性疾病的方法。

Description

作为HDAC6抑制剂和用作抗肿瘤剂的杂环酰胺化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年11月29日提交的美国临时专利申请61/629,827的优先权，其说明书通过引用纳入本申请。
背景技术
(a)领域
本发明涉及新的酰胺化合物及其作为抗肿瘤剂和促凋亡剂的用途。本发明包括此类化合物在涉及癌症、炎性疾病、神经性疾病、寄生虫感染(例如，疟原虫感染)，以及对抑制HDAC6有反应的其他疾病的医药中的应用，以及含有此类化合物的药物组合物。
(b)相关现有技术
组蛋白脱乙酰酶是医学上感兴趣的生物靶标(参见美国专利7,250,504，美国专利6,777,217，美国公开申请2005/0287629)。通过赖氨酸残基的乙酰化和脱乙酰化进行蛋白的翻译后修饰在调节细胞功能中具有关键作用。HDAC是通过组蛋白的N-乙酰基赖氨酸残基的脱乙酰化和其它转录调节剂来调节基因表达的锌水解酶。HDAC参与控制细胞形状和分化的细胞途径。
伏立诺他(Vorinostat)，最初被称为SAHA(异羟肟酸)，是第一类小分子异羟肟酸衍生物HDACi，已被FDA批准用于治疗一种罕见癌症，皮肤T细胞淋巴瘤。SAHA是一种强效的非选择性HDACi，抑制类I和II，是目前临床试验中的绝大多数HDAC抑制剂。
在患有晚期和复发性肺癌、膀胱癌或***癌的病人中，已经进行了一些涉及组合疗法的临床试验来评估广谱HDACi与标准化疗药物(例如，多西他赛和伏立诺他)联用的疗效。
越来越多的证据表明，HDAC6在癌细胞中有作用，可能是药物开发的目标。HDAC6的独特特征在于具有两个功能性催化脱乙酰基酶结构域和一个羧基末端结合泛素锌指结构域。靶向抑制HDAC6引起HSP90的乙酰化和破坏其与客体蛋白(clientprotein)BCR-ABL的伴侣功能，从而导致抗转移和抗血管生成作用。HDAC6也可能参与源自乳腺癌的转移灶的产生。也有报道HDAC6抑制参与神经保护作用。
综上所述，大量证据证明HDAC6抑制剂有可能治疗多种病症和疾病，如癌症和CNS疾病和退行性病症。
本发明公开了一系列新型杂环化合物作为有效的HDAC6抑制剂，以及它们作为治疗剂的潜在应用。
发明内容
在一优选例中，提供了式I化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，
L和L'选自氮原子或碳原子，条件是L和L'是不同的原子；
X为O、S、CH2、C(O)、或键，条件是当L为氮原子时，X不为O和S；
Y为键、未取代或取代的杂芳基、或芳基；
Z为键或选自下组：C1-8亚烷基、NRa、C(O)C1-8亚烷基、C1-8亚烷基NRa、C1-6亚烷基亚芳基C1-6亚烷基、C2-8亚烯基，C1-6亚烷基亚芳基、C1-6亚烷基亚杂芳基、C2-6亚烯基亚芳基C1-6亚烷基；上述任一基团是未取代的或被一个或多个Ra取代；
M选自：-NHOH、CH2SH、CH2SC(O)C1-8烷基、CH2SC(O)芳基、CH2SC(O)杂芳基、CH2SC(O)C1-8亚烷基芳基、CH2SC(O)C1-8亚烷基杂芳基或
其中，
选自如下的杂环基部分：
其中，
选自如下的杂环基部分：
其中，A’、B’、D和E各自独立地选自N或C(Ra)；
其中，中，B环为5至7元碳环或其中一个或多个碳原子被C(O)、O、S、NRc取代的5至7元碳环，其中Rc选自氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、SO2Re、C(O)Re，
其中，Re为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基，条件是B环中不存在N-O或N-S键；
其中，选自如下的杂环基部分：
其中，A’、B’、D和E各自独立地选自N或C(Rａ)，条件是A’、B’、C和D中至少一个是N，
其中，是5至7元碳环或其中一个或多个碳原子被C(O)、O、S、NRc取代的5至7元碳环，其中Rc选自氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基芳基、C1-C6亚烷基杂芳基、SO2Re、C(O)Re，
其中，Re为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C6亚烷基芳基、C1-C6亚烷基杂芳基；
其中，选自如下的杂环基部分：
其中，选自如下：
上述基团任选地被一个或多个Ra和Rb取代；
Ra和Rb各自独立选自：氢、脂肪族、环脂肪族、杂脂肪族、杂环基、芳香族杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-SF5、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，
其中，各个Rx独立地包括脂肪族、环脂肪族、杂脂肪族、杂环基、芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基、或杂烷基杂芳基，其中，所述脂肪族、环脂肪族、杂脂肪族、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中任一是取代的或未取代的、支链或无支链的、饱和或不饱和的，以及所述芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基中任一是取代的或未取代的；
其中，相邻的两个Rａ或Rａ和Rｂ可形成5至7元碳环或5至7元杂环，其中一个或两个碳原子被一个或两个S、O或NRc取代；
M可为-NHOH。
在一优选例中，本发明的化合物中，可选自如下的杂环基部分：
Rａ、Rｂ和Rｃ定义如上。
在一优选例中，本发明的化合物中，可选自如下的杂环基部分：
Rａ、Rｂ和Rｃ定义如上。
在一优选例中，本发明的化合物中，可选自如下的杂环基部分：
Rａ、Rｂ和Rｃ定义如上。
在一优选例中，本发明的化合物中，可选自如下的杂环基部分：
Rａ、Rｂ和Rｃ定义如上。
在一优选例中，本发明的化合物中，可选自如下的杂环基部分：
Ra、Rb和Rc定义如上。
在另一优选例中，Ra和Rb可各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、CF3SF5或卤素。
在另一优选例中，式I化合物可选自：
·N-羟基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)苯甲酰胺，
·4-(2,7-二甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-(2-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-(2-甲基-8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(8-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-c]嘧啶-5-基)磺酰基(sulfanyl)]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-5-基)磺酰基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-6-氧-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-5-基)磺酰基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)苯甲酰胺，
·4-(8-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(6-氯-8-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(6,8-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(6,8-二氟-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氯-6-氟-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氯-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氟-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-(2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)甲基)苯甲酰胺，
·4-((8-氟-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-((6,8-二氟-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-((6,8-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)甲基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺，
·4-((7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-((7-氯-9-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-((7,9-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(7,9-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-羰基)-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-羰基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-6-氧-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-5-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-5-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(8-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-c]嘧啶-5-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(6-甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-c]嘧啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·4-[(2,6-二甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-c]嘧啶-9-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,6-二甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-c]嘧啶-9-基)磺酰基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)磺酰基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-8-氧-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)磺酰基]-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-8-氧-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)磺酰基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-8-氧-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-8-氧-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(2,8-二甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)甲基]苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-6-氧-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-8-氧-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(6-甲基-5-氧-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯[2,3-b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(6-甲基-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯[2,3-b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(6-甲基-7-氧-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯[2,3-b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯[2,3-b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-6-氧-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯[2,3-b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(6-甲基-7-氧-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]苯甲酰胺，
·4-[(2,6-二甲基-7-氧-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,6-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,6-二甲基-5-氧-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-3-氧-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)甲基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-1-氧-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)甲基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-3-氧-3,4-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)甲基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-1,3-二氧-3,4-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)甲基)苯甲酰胺，和
·N-羟基-4-((2-甲基-1-氧-3,4-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)甲基)苯甲酰胺。
在另一优选例中，提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物和选自细胞毒性剂、抗有丝***剂、抗代谢物、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、激酶抑制剂的第二抗癌药物的组合和药学上可接受的载体。
在另一优选例中，提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。
在另一优选例中，提供了一种治疗疾病或病症的方法，其包括对需要的个体施用治疗有效量的本发明的化合物。
在另一优选例中，提供了一种治疗疾病或病症的方法，其包括对需要的个体施用治疗有效量的本发明的化合物与放疗。
所述疾病或病症可为癌症、神经***疾病、神经退行性疾病、中风、创伤性脑损伤、寄生虫感染、炎症或自身免疫性疾病。
在另一优选例中，提供了本发明化合物或本发明任一组合物在治疗疾病或病症中的用途。
在另一优选例中，提供了本发明化合物或本发明任一组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途。
所述疾病或病症可为癌症、神经***疾病、神经退行性疾病、中风、创伤性脑损伤、炎症、自身免疫性疾病或寄生虫感染。
如下术语定义如下。
如本文所用，“烷基”指具有1至12个碳原子的直链和支链脂肪族基团，较佳地，具有1至8个碳原子，更佳地，具有1至6个碳原子，该基团可任选地被一个、两个或三个取代基所取代。除非另有明确说明，术语“烷基”意在包括饱和的、不饱和的以及部分不饱和的脂肪族基团。当具体要表示不饱和基团时，采用术语“烯基”或“炔基”。当要只表示饱和基团时，采用术语“饱和烷基”。优选的饱和烷基包括，但不限于，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
“亚烷基”是位于两个其它化学基团之间并用于连接两个其它化学基团的烷基，定义如上。术语“亚烷基”包括饱和的、不饱和的以及部分不饱和的烷基。如果术语“亚烷基”包括说明碳原子数或碳原子数范围的描述符，例如C1-8亚烷基，碳原子数是指连接亚烷基所位于其间的两个化学基团的线形链的长度。如下所示，亚烷基上的任意碳原子可任选地被取代，且取代基可包含额外的碳原子，例如，但不限于，-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-。
如本文所用，术语“环烷基”或“碳环”包括具有3至约12的碳原子的饱和的和部分不饱和的环状烃基，较佳地，具有3至约8个碳原子，更佳地，具有3至约碳原子，其中该基团还可任选地被取代。优选的环烷基包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基。
“芳基”是指包含一个至三个芳香环的芳香基部分，其可任选地被取代。较佳地，芳基为C6-C10芳基。优选的芳基包括，但不限于，苯基、萘基、蒽基、芴基。“芳烷基”或“芳基烷基”包括与烷基共价连接的芳基，烷基或芳基可各自独立地为任选被取代的或未取代的。较佳地，芳烷基为(C1-C6)烷基-芳基，包括，但不限于，苄基、苯乙基和萘甲基。“烷芳基”或“烷基芳基”为具有一个或多个烷基取代基的芳基。烷芳基的例子包括，但不限于，甲苯基、二甲苯基、三甲苯基、乙苯基、叔丁基苯基和甲基萘基。
“杂环基部分”或“杂环基”是指具有约3至约8个原子的环结构，其中，一个或多个原子可选自下组：N、S和O。在一些优选例中，杂环基是饱和或部分不饱和的。在这些优选例中，杂环基可在一个或多个位置的碳原子上任选地被取代，也可在氮原子上各自独立地被烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基取代，或在硫原子上被氧或低烷基取代。优选的饱和杂环基包括，但不限于，环氧基、吖丙啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、恶唑烷酮基和吗啉基。在某些优选例中，杂环基与芳基或杂芳基稠合。该稠和杂环基的示例包括，但不限于，四氢喹啉和二氢苯并呋喃。
在另一些优选例中，所述杂环基部分为杂环基。如本文所用，术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子的基团，较佳地，具有5、6、9或10个环原子；在一环阵列中具有6、10或14个π电子；且除了碳原子外，具有一个至约三个选自N、O和S的杂原子。优选的杂芳基包括，但不限于，噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基(filranyl)、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基和异噁唑基。
如本文所用，“取代的”烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基团是具有1至约4个非氢取代基，较佳地，1至约3个，更佳地，1或2个。合适的取代基包括，但不限于，卤素、羟基、氧代、8-羟基喹啉-dno(oxin-dno)、硝基、卤代烷基、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、酰氨基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲氨基、氨基烷基、烷氧基羰基、羧基、羟基烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基(areniesulfonyl)、烷基磺酰胺基、芳基磺酰胺基、芳烷基磺酰胺基、酰基、酰氧基、氰基和脲基。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟或碘。
术语“前药”是指作为药物前体的化合物，其在施用给个体并被吸收后在体内通过某些过程(如代谢过程)转化为活性物质。转化过程产生的其它产物很容易被人体除去。优选的前药自转化过程中产生通常被认为安全的产物。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱制备的盐，包括无机碱和有机碱。衍生自无机碱的盐，无机碱包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌等。特别优选的为铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐、取代胺盐(包括天然存在的取代胺)、环胺、和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉，N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
发明详述
本发明提供了新型HDAC6抑制剂以及这些新化合物的制备方法和潜在治疗用途。本发明的化合物可用于治疗增生性疾病，例如癌症和神经***疾病。
本发明的一部分提供了用作HDAC6抑制剂的式I化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，
L和L'选自氮原子或碳原子，条件是L和L'是不同的；
X为O、S、CH2、C(O)、或键，条件是当L为氮原子时，X不为O和S；
Y为键、任选取代的杂芳基、或芳基；
Z为键或选自下组：C1-8亚烷基、NRa、C(O)C1-8亚烷基、C1-8亚烷基NRa、C1-6亚烷基亚芳基C1-6亚烷基、C2-8亚烯基，C1-6亚烷基亚芳基、C1-6亚烷基亚杂芳基、C2-6亚烯基亚芳基C1-6亚烷基；上述所有基团任选地被一个或多个Ra取代；
M选自：-NHOH、CH2SH、CH2SC(O)C1-8烷基、CH2SC(O)芳基、CH2SC(O)杂芳基、CH2SC(O)C1-8亚烷基芳基、CH2SC(O)C1-8亚烷基杂芳基或
选自如下的杂环基部分：
其中，
选自如下的杂环基部分：
其中，A’、B’D和E各自独立地选自N或C(Ra)；
Ra和Rb各自独立选自，但不限于：氢、脂肪族、环脂肪族、杂脂肪族、杂环基、芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-SF5、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，
其中，各个Rx独立地包括，但不限于，脂肪族、环脂肪族、杂脂肪族、杂环基、芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基、或杂烷基杂芳基，其中，上述脂肪族、环脂肪族、杂脂肪族、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中的任一可以为取代的或未取代的、支链或无支链的、饱和或不饱和的，以及上述以及在此述及的芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基中的任一可以为取代的或未取代的。
较佳地，Rａ和Rｂ各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、CF3、SF5、卤素。相邻的两个Rａ或Rａ和Rｂ可形成5至7元碳环或5至7元杂环，其中一个或两个碳原子可任选地被一个或两个S、O或NRc取代；
其中，
中，B环为5至7元碳环，其中一个或多个碳原子任选地被C(O)、O、S、NRc取代，其中Rc选自氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基芳基、C1-C6亚烷基杂芳基、SO2Re、C(O)Re。Re为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C6亚烷基芳基、C1-C6亚烷基杂芳基，条件是分子中不存在N-O或N-S键。
其中，A’、B’、D和E各自独立地选自N或C(Rａ)，条件是A’、B’、C和D中至少一个是N，且式I中的X不是S或O；
Rａ和Rｂ各自独立选自，但不限于：氢、脂肪族、环脂肪族、杂脂肪族、杂环基、芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-SF5、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，
其中，各个Rx独立地包括，但不限于，脂肪族、环脂肪族、杂脂肪族、杂环基、芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基、或杂烷基杂芳基，其中，上述以及在此述及的脂肪族、环脂肪族、杂脂肪族、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中的任一可以为取代的或未取代的、支链或无支链的、饱和或不饱和的，以及上述以及在此述及的芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或–(烷基)杂芳基取代基中的任一可以为取代的或未取代的。
较佳地，Rａ和Rｂ各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、CF3、SF5、卤素。相邻的两个Rａ或Rａ和Rｂ可形成5至7元碳环或5至7元杂环，其中一个或两个碳原子可任选地被一个或两个S、O或NRc取代；
其中，
中，B环为5至7元碳环，其中一个或多个碳原子任选地被C(O)、O、S、NRc取代，其中Rc选自氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基芳基、C1-C6亚烷基杂芳基、SO2Re、C(O)Re。Re为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C6亚烷基芳基、C1-C6亚烷基杂芳基，条件是分子中不存在N-O或N-S键。
选自如下的杂环基部分：
其中，中，B环选自如下：
上述基团任选地被一个或多个Rａ和Rｂ取代；
在一优选例中，选自如下的杂环基部分：在另一优选例中，选自如下的杂环基部分：在另一优选例中，选自如下的杂环基部分：
在另一优选例中，选自如下的杂环基部分：
具体地，本发明涉及的式I化合物为如下化合物：
·N-羟基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)苯甲酰胺，
·4-(2,7-二甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-(2-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-(2-甲基-8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(8-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-c]嘧啶-5-基)磺酰基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-5-基)磺酰基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-6-氧-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-5-基)磺酰基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)苯甲酰胺，
·4-(8-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(6-氯-8-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(6,8-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(6,8-二氟-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氯-6-氟-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氯-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氟-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-(2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)甲基)苯甲酰胺，
·4-((8-氟-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-((6,8-二氟-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-((6,8-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)甲基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺，
·4-((7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-((7-氯-9-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-((7,9-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(7,9-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-羰基)-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-羰基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-6-氧-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-5-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-5-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(8-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-c]嘧啶-5-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(6-甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-c]嘧啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·4-[(2,6-二甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-c]嘧啶-9-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,6-二甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-c]嘧啶-9-基)磺酰基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)磺酰基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-8-氧-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)磺酰基]-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-8-氧-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)磺酰基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-8-氧-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-8-氧-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(2,8-二甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)甲基]苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-6-氧-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-8-氧-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(6-甲基-5-氧-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯[2,3-b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(6-甲基-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯[2,3-b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(6-甲基-7-氧-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯[2,3-b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯[2,3-b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-6-氧-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯[2,3-b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(6-甲基-7-氧-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]苯甲酰胺，
·4-[(2,6-二甲基-7-氧-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,6-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,6-二甲基-5-氧-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-3-氧-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)甲基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-1-氧-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)甲基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-3-氧-3,4-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)甲基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-1,3-二氧-3,4-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)甲基)苯甲酰胺，和
·N-羟基-4-((2-甲基-1-氧-3,4-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)甲基)苯甲酰胺。
本发明还提供了本发明化合物的各种药学上可接受的形式，例如，立体异构体、对映异构体、互变异构体、盐、溶剂化物、水合物、共晶以及多晶型物。
式I化合物中，一个或多个质子可被氘原子取代，从而得到氘代类似物，其可具有改善的药理活性。
在另一方面，本发明提供了包含治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些优选例中，该药物组合物用于治疗增殖性疾病，如癌症。癌症的例子包括，但不限于，乳腺癌、***、结肠和直肠癌、白血病、肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非何杰金淋巴瘤、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、皮肤癌和胃癌。在某些优选例中，本发明化合物具有抗白血病细胞和黑素瘤细胞活性，因而用于治疗白血病(例如，骨髓性、淋巴细胞性、髓细胞性和淋巴细胞性白血病)和恶性黑色素瘤。在某些优选例中，本发明化合物用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)。在某些优选例中，本发明化合物特异性抑制HDAC6。在某些优选例中，该方法用于在个体或生物样品中特异性地抑制微管蛋白脱乙酰酶活性。此外，本发明还涉及式I化合物和一种或多种抗癌剂的组合，抗癌剂选自细胞毒性剂、有丝***毒素、抗代谢物、蛋白酶体抑制剂和激酶抑制剂，以及这类组合物在生产用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明的化合物还可与放疗联用来治疗癌症。
式I化合物也可有望作为化疗剂与治疗剂联用，所述治疗剂包括，但不限于，血管生成抑制剂、抗增殖剂、激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、极光激酶抑制剂、Polo样激酶抑制剂、BCR-ABL激酶抑制剂、生长因子抑制剂、Bcl抑制剂、Mcl抑制剂、COX-2抑制剂、非甾体抗炎药(NSAIDS)、抗有丝***剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、含铂剂、生长因子抑制剂、电离辐射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、免疫制剂、抗体、激素疗法、类维生素A/三角肌植物生物碱、蛋白酶体抑制剂、HSP-90抑制剂、其他组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂)、嘌呤类似物、嘧啶类似物、MEK抑制剂、CDK抑制剂、ErbB2受体抑制剂、mTOR抑制剂及其组合以及其它抗肿瘤剂。
血管生成抑制剂包括，但不限于，EGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、TTE2抑制剂、IGF1R抑制剂、基质金属蛋白酶2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶9(MMP-9)抑制剂、血小板反应蛋白类似物，如血小板反应蛋白-1和N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allolle-Thr-Nva-He-Arg-Pro-NHCH2CH3或其盐和N-Ac-Sar-Gly-Val-D-allolle-Thr-Nva-IIe-Arg-Pro-NHCH2CH3的类似物，例如N-Ac-GlyVal-D-alle-Ser-Gln-IIe-Arg-ProNHCH2CH3或其盐。
EGFR抑制剂的例子包括，但不限于，易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄洛替尼或OSI-774)、埃克替尼、爱必妥(西妥昔单抗)、EMD-7200、ABX-EGF、HR3、IgA抗体、TP-38(IVAX)、EGFR融合蛋白、EGF-疫苗、抗EGFr免疫脂质体和Tykerb(拉帕替尼)。
PDGFR抑制剂的例子包括，但不限于，CP-673,451和CP-868596。
VEGFR抑制剂的例子包括，但不限于，阿瓦斯丁(贝伐单抗)、纾癌特(舒尼替尼、SUI1248)、多吉美(索拉非尼，BAY43-9006)、CP-547,632、阿西替尼(AG13736)、阿帕替尼、卡博替尼(cabozantinib)、扎替玛(Zactima)(凡德他尼，ZD-6474)、AEE788、AZD-2171、VEGF阱(trap)、瓦他拉尼(PTK-787，ZK-222584)、哌加他尼(Macugen)、M862、帕唑帕尼(GW786034)、ABT-869、BC-00016和血管酶(angiozyme)。
血小板反应蛋白类似物的例子包括，但不限于，TSP-I和ABT-510。
极光激酶抑制剂的例子包括，但不限于，VX-680、AZD-1152和MLN-8054。polo样激酶抑制剂的例子包括，但不限于，BI-2536。
bcr-abl激酶抑制剂的例子包括，但不限于，格列卫(伊马替尼)、普纳替尼、尼罗替尼和达沙替尼(BMS354825)。
含铂试剂的例子包括，但不限于，顺铂、伯尔定(卡铂)、依铂、洛铂、奈达铂、乐沙定(奥沙利铂)或沙铂。
mTOR抑制剂的例子包括，但不限于，CCI-779、雷帕霉素、替西罗莫司、依维莫司、RAD001、INK-128和里佛莫司(ridaforolimus)。
HSP-90抑制剂的例子包括，但不限于，格尔德霉素、根赤壳菌素、17-AAG、KOS-953、17-DMAG、CNF-101、CNF-1010、17-AAG-nab、NCS-683664、Mycograb、CNF-2024、PU3、PU24FC1、VER49009、IPI-504、SNX-2112和STA-9090。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)的例子包括，但不限于，辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、MS-275、丙戊酸、TSA、LAQ-824、特拉波星(Trapoxin)、土巴星(tubacin)、土巴他汀(tubastatin)、ACY-1215和缩酚酸肽(Depsipeptide)。
MEK抑制剂的例子包括，但不限于，PD325901、ARRY-142886、ARRY-438162和PD98059。
CDK抑制剂的例子包括，但不限于，黄吡啶酚(flavopyridol)、MCS-5A、CVT-2584、赛利昔布(seliciclib，CYC-202，R-roscovitine)、ZK-304709、PHA-690509、BMI-1040、GPC-286199、BMS-387,032、PD0332991和AZD-5438。
Bcl抑制剂的例子包括，但不限于，那韦克拉(navitoclax)、奥巴克拉(obatoclax)。
COX-2抑制剂的例子包括，但不限于，CELEBRESTM(塞来昔布)、帕瑞考昔、地拉考昔、ABT-963、MK-663(依托考昔)、COX-189(罗美昔布)、BMS347070、RS57067、NS-398、Bextra(伐地考昔)、帕雷考昔、Vioxx(罗非昔布)、SD-8381、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基-苯基-1H-吡咯、T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、SC-58125和Arcoxia(艾托考昔)。
非甾体类抗炎药(NSAID)的例子包括，但不限于，双水杨酯(Amigesic)、二氟尼柳(Dolobid)、布洛芬(Motrin)、酮洛芬(Orudis)、萘丁美酮(Relafen)、吡罗昔康(Feldene)、萘普生(Aleve、萘普生)、双氯芬酸(扶他林)、吲哚美辛(消炎痛)、舒林酸(Clinoril)、托美丁(Tolectin)、依托度酸(Lodine)、酮咯酸(Toradol)和奥沙普秦(Daypro)。
ErbB2受体抑制剂的例子包括，但不限于，CP-724-714、CI-1033、(卡奈替尼)、赫赛汀(曲妥珠单抗)、奥米塔格(Omitarg)(2C4、佩图珠单抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(奥那法尼(Ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC8024(HER2疫苗)、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三功能双特异性抗体、单克隆抗体AR-209和单克隆抗体2B-1。
烷基化剂的例子包括，但不限于，氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、氯乙环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、AMD-473、六甲蜜胺、AP-5280、阿帕昆酮(apaziquone)、博塔利星(brostallicin)、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、KW-2170、马磷酰胺、以及二溴卫矛醇、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、白消安、曲奥舒凡、氮烯咪胺和替莫唑胺。
抗代谢物的例子包括，但不限于，甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、尿嘧啶类似物、如5-氟尿嘧啶(5-FU)单独或组合使用亚叶酸、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)、依诺他滨、S-I、力比泰(premetrexed二钠、LY231514、MTA)、健择(吉西他滨)、氟达拉滨、5-氮杂胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、乙胞苷(ethnylcytidine)、阿糖胞苷、羟基脲、TS-I、美法仑、奈拉滨、洛拉曲克、奥服赛特(ocfosate)、培美曲塞二钠(disodium premetrexed)、喷司他丁、佩特克索(pelitrexol)、雷替曲塞、特拉盘(triapine)、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱、长春瑞滨、霉酚酸、噻唑呋林、利巴韦林、EICAR、羟基脲和去铁胺。
抗生素的实例包括嵌入抗生素，但不限于，阿柔比星、放线菌素(如放线菌素D)、氨柔比星、阿那米星(annamycin)、阿霉素、博莱霉素a、博来霉素b、柔红霉素、多柔比星、依沙芦星、表柔比星(epirbucin)、格拉比星(glarbuicin)、伊达比星、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、丁斯酯、链佐星、戊柔比星、净司他丁和其组合。
拓扑异构酶抑制剂的例子包括，但不限于，一种或多种选自下组的试剂：阿柔比星、氨萘非特(amonafide)、贝洛替康(belotecan)、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、氟替康(diflomotecan)、伊立替康盐酸盐(Camptosar)、埃替卡林(edotecarin)、表柔比星(Ellence)、依托泊苷、依喜替康(exatecan)、吉马替康、勒托替康、奥拉瑟星(orathecin、Supergen)、BN-80915、米托蒽醌、吡柔比星(pirarbucin)、匹杉琼(pixantrone)、卢比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷(tafluposide)和托泊替康。
抗体的例子包括，但不限于，利妥昔单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、曲妥珠单抗(Trastuzimab)、特异性CD40抗体和特异性IGF1R抗体。
激素疗法的实例包括，但不限于，依西美坦(阿诺新)、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑(瑞宁得)、佛斯林(fosrelin、诺雷德)、戈舍瑞林(goserelin)、度骨化醇、法倔唑、福美坦、他莫昔芬柠檬酸盐(他莫昔芬)、康士得、阿巴瑞克、双羟萘酸曲普瑞林(Trelstar)、非那雄胺、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、来曲唑、氟他胺、比卡鲁胺、甲地孕酮(megesterol)、米非司酮、尼鲁米特、***、强的松等皮质激素。
类维生素A/三角肌的例子包括，但不限于，西奥骨化醇(seocalcitol)(EB1089，CB1093)、莱卡昔特罗(lexacalcitrol)(KH1060)、芬维A胺、阿莱替农(Aliretinoin)、蓓萨罗丁和LGD-1550。
植物生物碱的实例包括，但不限于，长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨。
蛋白酶体抑制剂的实例包括，但不限于，硼替佐米(万珂)、MGL32、NPI-0052和PR-171。
免疫制剂的实例包括，但不限于，干扰素和许多其它免疫促进剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、干扰素γ-1b(Actimmune)或干扰素γ-nl及其组合。其他促进剂包括非尔司亭(filgrastin)、香菇多糖(lentinan)、西佐喃(sizofilan)、TheraCys、乌苯美司(ubenimex)、WF-10、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗、BAM-002、达卡巴嗪(decarbazine)、赛尼哌(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、黑色素瘤疫苗(melanomavaccine)(Corixa公司)、莫拉司亭(molgramostim)、OncoVAC-CL、沙莫司亭(sargaramostim)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(tecleukin)、胸腺法新(thymalasin)、托西莫单抗(tositumomab)、维如利金(Virulizin)、Z-100、依帕珠单抗(epratuzumab)、米妥莫单抗(mitumomab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、彭图莫单抗(pemtumomab，Y-muHMFGl)、普罗文奇(Provenge)(Dendreon公司)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体以及能阻断CTLA4的试剂、如MDX-010。
生物反应调节剂的例子是调节有生命的生物体的防御机制或生物反应(如组织细胞的存活、生长或分化)以引导其具有抗肿瘤活性的试剂。这样的药物包括云芝胞内多糖(krestin)、香菇多糖、昔佐弗兰(sizofrran)、溶链菌和乌苯美司。
嘧啶类似物的例子包括，但不限于，5-氟尿嘧啶、氟尿苷、去氧氟尿苷、瑞替曲塞(Ratitrexed)、阿糖胞苷(阿糖胞苷C)、阿糖胞苷、氟达拉滨和吉西他滨。
嘌呤类似物的例子包括，但不限于，巯基嘌呤和硫鸟嘌呤。
抗有丝***剂的例子包括，但不限于，ABT-751、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素D(KOS-862)和ZK-EPO。
本发明化合物也可作为放疗增敏剂，增强放疗的效果。放疗的例子包括，但不限于，外照射放疗(XBRT)，或远距放射治疗，短距放射治疗或密封源放射治疗，非密封源放射治疗。
除了治疗癌症和使得癌细胞对放疗和化疗的细胞毒作用敏感，本发明的化合物可用于治疗疾病，病症或中枢神经***损伤的方法，如神经性疾病、神经退行性疾病和创伤性脑损伤。治疗的神经***疾病是亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脊髓性肌萎缩症、红斑狼疮或精神***症。
本发明化合物的另一潜在用途是用于治疗寄生虫感染(例如疟原虫感染)。
适用时，本发明化合物可为外消旋混合物或在手性中心具有S-或R-构型。除非另有说明，本说明书(包括所附权利要求书)中的式I化合物，包含各对映异构体和立体异构体的外消旋体和消旋混合物。
本发明还包括一种药物组合物，其包含式I化合物或其前药和药学上可接受的载体。
式I化合物中的一个或多个质子可被氘原子替换，从而提供氘代类似物，其可具有改善的药理活性。
此处所述化合物可以以常规的剂量水平给药。合适的剂量水平为约0.001至50毫克/千克每天，较佳地，为0.005至30毫克/千克每天，特别是0.05至10毫克/千克每天。该化合物可以每天单次、两次或三次的方案口服给药、静脉注射、皮下注射或局部施用，或以栓剂形式直肠给药。
本发明的药物组合物包含活性成分式I化合物或其药学上可接受的盐，还可包含药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。
应理解，下述的治疗方法讨论中，式I化合物也包括药学上可接受的盐。
含有活性成分的药物组合物可以是适于口服的形式，例如，片剂、锭剂(troches)、糖锭(lozenges)、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊、或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可根据本领域已知的任意制备药物组合物的方法来制备，该组合物可含有一种或多种选自下组的试剂：甜味剂、矫味剂、着色剂以及保存剂，来制备提供药学上上等的和适口的制剂。片剂含有活性成分和适合于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶，以及润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。该片剂可为未包衣的，或者通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可采用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可通过在美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中所述的技术进行包衣来形成渗透性治疗片剂以控制释放。
用于口服的制剂还可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者为软明胶胶囊，其中活性成份与混合水或油介质混合，例如花生油，液体石蜡或橄榄油。
水性悬浮液含有与适于制备水性悬浮液的赋形剂相混合的活性物质。这样的赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、磺基烷基环糊精、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷基乙烯氧鲸蜡醇(heptadecaethylene–oxycetanol)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，例如乙基、正丙基、对羟基苯甲酸；一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂，如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油中来配制，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡。油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上所述的甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
适合于通过加水制备水性混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂提供混合有分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂示例如上文所述。也可存在额外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)，或是矿物油(例如液体石蜡)，或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和酯或衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及与上述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。该乳剂也可含有甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这样的制剂也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。该药物组合物可以是无菌可注射的水性或油性混悬剂的形式。此混悬剂可使用那些上文已述及的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂根据已知技术来配制。无菌注射制剂还可以是无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇溶液。可接受载体和溶剂中，可用到的为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，任何温和的不挥发油都可以使用，包括合成的单或双甘油酯。此外，如油酸的脂肪酸在注射剂的制备中使用。
式I化合物还可以栓剂形式给药以便用于直肠给药。这些组合物可通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。这类物质是可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，采用含有式I化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液或悬浮液等。(对于本申请的目的，局部应用应包括漱口剂和含漱剂)。
利用每天约0.01毫克至约140毫克/千克体重，或每名患者每天约0.5毫克至约7克数量级的剂量水平治疗上文说明的病症。例如，每天施用约0.01至50毫克每千克体重的化合物，或每名患者每天施用约0.5毫克至3.5克，较佳地，每名患者每天施用2.5毫克至1克，可有效治愈病人。
可与载体材料组合以生产单一剂型的活性成分用量根据所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。例如，用于人口服给药的制剂可含有0.5毫克至5g活性成分，并组合有适当的常规用量的载体材料，该用量可为组成物总量的约5％至约95％。剂量单位形式通常含有约1毫克至大约1000毫克的活性成分，典型地为25毫克、50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、800毫克或1000毫克。
然而，应理解，任何具体患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、***率、药物组合和正在治疗的具体疾病的严重程度。
合成方法
本发明的化合物可根据如下反应式制备。
合成
本发明的化合物可通过方程式1-5所述化学合成工艺制备，示例如下所示。应理解，步骤的顺序可变化，试剂、溶剂和反应条件可被具体提到的所取代，若需要，易反应的部分可被保护和脱保护。除非另有说明，起始原料可以是市售可得的或是熟悉本领域技术的任何人通过实验室合成容易得到的。
下面的缩写具有所示的意义。DBU为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；DIBAL表示二异丁基铝；DIEA指二异丙基乙胺；DMAP为N,N-二甲基氨基吡啶；DME指1,2-二甲氧基乙烷；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；dmpe为1,2-双(二甲基磷)乙烷；DMSO为二甲基亚砜；dppb指1,4-双(二苯基膦基)丁烷；dppe指1,2-双(二苯基膦基)乙烷；dppf指1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；dppm指1,1-双(二苯基膦基)甲烷；EDCI表示1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；HATU表示O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，NTSr'N'-四甲基脲六氟磷酸盐；HMPA意味着六甲基磷酰胺；IPA为异丙醇；LDA表示二异丙氨基锂；LHMDS指二(六甲基二甲硅烷基)氨基锂；LAH表示氢化铝锂；NCS为N-氯代丁二酰亚胺；PyBOP表示苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基膦六氟磷酸盐；TDA-I为三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺；TEA为三乙胺；TFA为三氟乙酸；THF指四氢呋喃；NCS为N-氯代丁二酰亚胺；NMM为N-甲基吗啉；NMP代表N-甲基吡咯烷；PPh3为三苯基膦。
根据如下优选例的详细描述，如所附附图所示，本文的特点和优点变得更明显。应理解，本发明公开和要求的主题可以进行各种修改，所有这些都不脱离权利要求书的范围。因此，附图和说明书本质上应被视为说明性的，而非限制性，本发明的全部范围设置于权利要求。
实施例1
N-羟基-4-((2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)硫基)苯甲酰胺
步骤1 2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚
向苯肼(5.4克)的75毫升水悬浮液中缓慢加入4.2毫升12N盐酸，接着加入1-甲基哌啶-4-酮(6.7克)。再加入16克12N盐酸，反应混合物在55℃下加热2天。在冰水浴中冷却后，缓慢加入10当量NaOH溶液直到pH>12。将20克氯化钠加入该混合物中，反应混合物用2×100毫升二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用EtOAc洗涤残余物，得到7克标题化合物，为浅黄色固体。
步骤2 4-((2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)硫基)苯甲酸甲酯
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ9.88(bs,1H),7.33(d,1H),7.28(d,1H),6.42-7.05(m,2H),3.55(t,2H),2.80-2.88(m,2H),2.70-2.77(m,2H),2.46(s,3H).
步骤2 4-((2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)硫基)苯甲酸甲酯
在2分钟内，向冷却至0℃的双(对苯甲酸甲酯)二硫化物(dimethyl4,4'-disulfanediyldibenzoate)(0.34克)的6毫升ClCH2CH2Cl溶液中滴加0.081毫升SO2Cl2。反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下，通过注射器将其转移到2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(0.19克)的6ml DMF溶液中。搅拌10分钟后，用10毫升饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，反应混合物用50毫升EtOAc萃取。萃取液经Na2SO4干燥后，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用80％EtOAc/己烷洗脱，得到0.2克标题产物，米色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.80(d,2H),7.55(d,2H),7.12-32(m,3H),7.05(d,2H),4.80(s,2H),3.85(s,3H),2.96-3.10(m,4H),2.60(s,3H).
步骤3N-羟基-4-((2-甲基-1234-四氢嘧啶并[16-a]吲哚-5-基)硫基)苯甲酰胺
向4-((2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)硫基)苯甲酸甲酯(0.4克)和NH2OH.HCl(0.63克)的4毫升无水甲醇溶液中加入2.5毫升25％甲醇钠的甲醇溶液。反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用10毫升磷酸钾缓冲溶液淬灭。混合物用40毫升EtOAc萃取。萃取液经Na2SO4干燥后，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用最高10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.12g标题产物，白色固体。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ7.66(d,2H),7.47(m,2H),7.22(t,1H),7.12(t,1H),7.08(d,2H),4.90(s,2H),3.06(s,4H),2.60(s,3H).
实施例2
4-((2,7-二甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)硫基)-N-羟基苯甲酰胺
该标题化合物通过2,8-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚按照实施例1中所述反应步骤制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.46(d,2H),7.32(s,1H),7.21(d,1H),7.07(d,1H),7.00(d,2H),4.80(s,2H),2.96-3.06(m,4H),2.60(s,3H),2.43(s,3H).
实施例3
N-羟基-4-((2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺
步骤15-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚
向冷却至0℃的2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(3.7克)的40毫升氯仿溶液中分两批加入4克NBS。室温搅拌2小时后，反应混合物用30毫升水和20毫升饱和NaHCO3水溶液处理，然后用200毫升二氯甲烷萃取。萃取液经Na2SO4干燥2天，然后通过硅胶垫过滤，浓缩，得到4克标题化合物，浅棕色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.53(m,1H),7.08-7.18(m.3H),4.75(s,2H),2.96-3.08(m,4H),2.60(s,3H).
步骤24-(羟基(2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯
向冷却至-78℃的5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚(0.254克)的8毫升***溶液中滴加t-BuLi(1.4毫升，1.7M戊烷溶液)。-78℃搅拌15分钟后，通过注射器快速加入4-酰基苯甲酸甲酯(0.200克的2毫升***溶液)。10分钟内将反应混合物升至室温，并用10毫升饱和氯化铵溶液淬灭，加入20毫升EtOAc。通过过滤收集固体，得到0.2g标题化合物，白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.90(d,2H),7.65(d,2H),7.34(d,1H),7.30(d,1H),7.00(t,3H),6.88(t,1H),6.06(s,1H),4.70(d,1H),4.65(d,1H),3.80(s,3H),2.90(m,4H),2.45(s,3H).
步骤3 4–((2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯
向4-(羟基(2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯(80毫克)和Et3SiH(0.5毫升)的5毫升二氯甲烷溶液中加入0.1毫升TFA。室温搅拌10分钟后，将反应混合物倒入15毫升饱和碳酸氢钠溶液中，混合物用2×20毫升EtOAc萃取。合并的萃取液经Na2SO4干燥后，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用最高100％的EtOAc/己烷洗脱，得到70毫克标题产物，白色固体。
步骤4N-羟基-4-((2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺
4-((2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.07克)和1毫升50％NH2OH水溶液的3mL甲醇溶液在室温下搅拌12小时，将反应混合物在真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用最高10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.02克标题产物，白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.76(d,1H),7.58(d,2H),7.32(d,1H),7.25(d,3H),7.08(t,1H),6.96(t,1H),4.70(s,2H),4.05(s,2H),2.90-3.05(m,4H),2.54(s,3H).
实施例4
N-羟基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-羰基)苯甲酰胺
步骤1 4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-羰基)苯甲酸甲酯
向4-(羟基(2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸甲酯(400毫克)的60毫升二氯甲烷溶液中加入0.5克Dess-Martin试剂。室温搅拌10分钟后，反应用25毫升饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷相经Na2SO4干燥后，过滤并浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化，用最高10％甲醇/EtOAc洗脱，得到80毫克标题产物，白色固体。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ8.12(d,2H),7.64(d,2H),7.42(d,2H),7.18(t,1H),7.12(t5,1H),4.90(s,2H),3.94(s,3H),3.05(m,2H),2.96(m,2H),2.56(s,3H).
步骤24-(2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-羰基)苯甲酸
向4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-羰基)苯甲酸甲酯(80毫克)的1毫升MeOH、2毫升THF和1毫升水的溶液中加入0.2毫升2N NaOH。搅拌0.5小时后，反应混合物用5毫升pH7的磷酸钾缓冲液处理，用4×20毫升EtOAc萃取。合并的萃取液经Na2SO4干燥后，过滤并浓缩，得到粗品标题化合物，不经进一步纯化用于下一步。
步骤3N-羟基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-羰基)苯甲酰胺
向4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-羰基)苯甲酸(60毫克)的4毫升DMF溶液中加入100毫克羰基二咪唑(CDI)。反应混合物在40℃下搅拌1小时，然后用280毫克NH2OH.HCl处理，接着用0.6毫升Et3N处理。室温搅拌20分钟后，加入5毫升pH7的磷酸钾缓冲液和10ml盐水，反应混合物用3×20毫升EtOAc萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥后，过滤，残余物通过硅胶色谱法纯化，用最高10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到10毫克标题产物，白色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.87(d,2H),7.69(d,2H),7.42(d,1H),7.30(d,1H),7.21(t,1H),7.09(t,1H),4.89(s,2H),3.13(t,2H),2.99(t,2H),2.58(s,3H).
实施例5
N-羟基-4-((2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)硫基)苯甲酰胺
步骤1 1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.68克，30毫摩尔)，2-溴乙酸叔丁酯(6.44克，33毫摩尔)和碳酸钾的60毫升DMF溶液的混合物在80℃加热2天。TLC显示反应完成50％左右。反应物加水进行后处理，水相用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过Combiflash(40克硅胶柱,0-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到所需的产物。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ7.72(d,1H),7.51(d,1H),7.33(d,1H),7.30(s,1H),7.16(t,1H),5.30(s,2H),4.32(q,2H),1.43(s,9H),1.40(t,3H).
步骤2 2-(2-(乙氧基羰基)-1H-吲哚-1-基)羧酸
1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.64g)的25毫升甲酸(88％)溶液在100°下进行1小时加热。TLC显示反应完成。蒸发除去溶剂，残余物与水一起研磨，过滤收集固体。米色固体空气干燥过夜，得到3.78克所需产物。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ7.74(d,1H),7.57(d,1H),7.37(t,1H),7.30(s,1H),7.18(t,1H),5.42(s,2H),4.31(q,2H),1.37(t,3H).
步骤3 1-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将2-(2-(乙氧羰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(3.78克)、HATU(6.98克)、甲基氯化铵、Hung's碱(6.33毫升)和DMF(77毫升)混合物室温下搅拌24小时。反应加水后处理，水相用EtOAc(2×65毫升)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过CombiFlash(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ7.71(d,1H),7.35(t,1H),7.30(s,1H),7.16(t,1H),6.98(bs,1H),5.23(s,2H),4.33(q,2H),2.68(d,3H),1.39(t,3H).
步骤4 2-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮
在0℃搅拌下，在氮气氛中，向1-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.86克)，NaBH4(0.39克)的33毫升THF混合物中滴加碘溶液(1.26克，10毫升THF)。所得混合物在65℃下反应24小时。反应加HCl(浓，1.5mL)后处理，并在65℃下加热4小时。然后混合物用饱和NaHCO3溶液中和，水相用EtOAc(2×60毫升)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过Combiflash(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到208毫克标题化合物。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ7.68(d,1H),7.46(d,1H),7.30(t,1H),7.13(t,1H),7.10 (s,1H),4.40(t,2H),3.88(t,2H),3.10(s,3H).
步骤5 4-((2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)硫基)苯甲酸甲酯
在2分钟内，向冷却至0℃的双(对苯甲酸甲酯)二硫化物二甲基(0.5克)的6mlClCH2CH2Cl溶液中滴加0.122毫升SO2Cl2。反应混合物0℃下搅拌1小时，然后在室温下通过注射器转移至2-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮(0.25g)的6ml DMF溶液中。搅拌30分钟后，反应用10毫升碳酸氢钠饱和水溶液淬灭，反应混合物用50毫升EtOAc萃取。将萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用最高100％EtOAc/己烷洗脱，得到混有杂质的0.25g标题产物，米色固体。不纯的产物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤6N－羟基-4-((2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)硫基)苯甲酰胺
向4-((2-甲基-1-氧代-1234-四氢吡嗪并[12-a]吲哚-10-基)硫基)苯甲酸甲酯(0.25克，不纯的)和NH2OH.HCl(0.35克)的4毫升干燥甲醇溶液中加入1.4毫升的25％甲醇钠的甲醇溶液。反应混合物在室温下搅拌20分钟，加入0.3毫升的25％以上的NaOMe甲醇溶液。搅拌2小时后，反应混合物用10mL磷酸钾缓冲液淬灭。混合物用2×30毫升的EtOAc萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用最高10％MeOH/CH2Cl2，得到0.097克的标题产物，米色固体。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.65(d,2H),7.62(d,1H),7.55(d,1H),7.46(t,1H),7.22 (t,1H),7.10(d,2H),4.50(m,2H),3.97(m,2H),3.14(s,3H).
生物评估
在Reaction Biology公司，用50μM p53蛋白的残基379-382(RHKKAc)的荧光肽作为底物，测试本发明化合物对人HDAC6的抑制作用。本发明化合物的IC50值示于表1：
表1实施例1-5的HDAC6抑制数据
化合物 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
IC50,nM 2.48 35.5 10.7 1490 1.76
虽然优选实施例已描述如上并在所附附图中有所说明，但是很明显本领域技术人员可进行修改，但不脱离该公开内容。这样的修改被认为是在公开范围内可能的改变。

Claims (17)

1.式I化合物，或其药学上可接受的盐，
其中，
L和L'选自氮原子或碳原子，条件是L和L'是不同的原子；
X为O、S、CH2、C(O)、或键，条件是当L为氮原子时，X不为O和S；
Y为键、未取代或取代的杂芳基、或芳基；
Z为键或选自下组：C1-8亚烷基、NRa、C(O)C1-8亚烷基、C1-8亚烷基NRa、C1-6亚烷基亚芳基C1-6亚烷基、C2-8亚烯基，C1-6亚烷基亚芳基、C1-6亚烷基亚杂芳基、C2-6亚烯基亚芳基C1-6亚烷基；上述任一基团是未取代的或被一个或多个Ra取代；
M选自：-NHOH、CH2SH、CH2SC(O)C1-8烷基、CH2SC(O)芳基、CH2SC(O)杂芳基、CH2SC(O)C1-8亚烷基芳基、CH2SC(O)C1-8亚烷基杂芳基或
其中，
选自如下的杂环基部分：
其中，
选自如下的杂环基部分：
其中，A’、B’、D和E各自独立地选自N或C(Ra)；
其中，中，B环为5至7元碳环或其中一个或多个碳原子被C(O)、O、S、NRc取代的5至7元碳环，其中Rc选自氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、SO2Re、C(O)Re，
其中，Re为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基，条件是B环中不存在N-O或N-S键；
其中，选自如下的杂环基部分：
其中，A’、B’、D和E各自独立地选自N或C(Rａ)，条件是A’、B’、C和D中至少一个是N，
其中，是5至7元碳环或其中一个或多个碳原子被C(O)、O、S、NRc取代的5至7元碳环，其中Rc选自氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6亚烷基芳基、C1-C6亚烷基杂芳基、SO2Re、C(O)Re，
其中，Re为C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C1-C6亚烷基芳基、C1-C6亚烷基杂芳基；
其中，选自如下的杂环基部分：
其中，选自如下：
上述基团任选地被一个或多个Ra和Rb取代；
Ra和Rb各自独立选自：氢、脂肪族、环脂肪族、杂脂肪族、杂环基、芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂烷氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂烷硫基、杂芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-SF5、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx，
其中，各个Rx独立地包括脂肪族、环脂肪族、杂脂肪族、杂环基、芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基、或杂烷基杂芳基，其中，所述脂肪族、环脂肪族、杂脂肪族、杂环基、烷基芳基或烷基杂芳基取代基中任一是取代的或未取代的、支链或无支链的、饱和或不饱和的，以及所述芳香族、杂芳香族、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或–(烷基)杂芳基取代基中任一是取代的或未取代的；
其中，相邻的两个Rａ或Rａ和Rｂ可形成5至7元碳环或5至7元杂环，其中一个或两个碳原子被一个或两个S、O或NRc取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，M为-NHOH。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，选自如下的杂环基部分：
Rａ、Rｂ和Rｃ定义如权利要求1中所定义。
4.如权利要求2所述的化合物，其中，选自如下的杂环基部分：
Rａ、Rｂ和Rｃ定义如权利要求1中所定义。
5.如权利要求2所述的化合物，其中，选自如下的杂环基部分：
Rａ、Rｂ和Rｃ定义如权利要求1中所定义。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，选自如下的杂环基部分：
Rａ、Rｂ和Rｃ定义如权利要求1中所定义。
7.如权利要求2所述的化合物，其中，选自如下的杂环基部分：
Rａ、Rｂ和Rｃ定义如权利要求1中所定义。
8.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，Rａ和Rｂ各自独立地选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、CF3、SF5和卤素。
9.如权利要求2所述的化合物，选自：
·N-羟基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)苯甲酰胺，
·4-(2,7-二甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-(2-甲基-7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-(2-甲基-8-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基硫基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(8-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-c]嘧啶-5-基)磺酰基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-5-基)磺酰基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-6-氧-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-5-基)磺酰基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)苯甲酰胺，
·4-(8-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(6-氯-8-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(6,8-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(6,8-二氟-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氯-6-氟-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氯-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(8-氟-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-(2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)甲基)苯甲酰胺，
·4-((8-氟-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-((6,8-二氟-2-甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-((6,8-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基)甲基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺，
·4-((7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-((7-氯-9-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-((7,9-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(7,9-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-羰基)-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-(2-甲基-1,2,3,4-四氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-5-羰基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-6-氧-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-5-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-5-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(8-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[3',2':4,5]吡咯[1,2-c]嘧啶-5-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(6-甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-c]嘧啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·4-[(2,6-二甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-c]嘧啶-9-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,6-二甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-c]嘧啶-9-基)磺酰基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)磺酰基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-8-氧-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)磺酰基]-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-8-氧-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)磺酰基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-8-氧-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-8-氧-5,6,7,8-四氢噻吩并[2',3':4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-9-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-(2,8-二甲基-1-氧-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-10-基硫基)-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)甲基]苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-6-氧-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,7-二甲基-8-氧-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[3,2-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(6-甲基-5-氧-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯[2,3-b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(6-甲基-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯[2,3-b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(6-甲基-7-氧-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯[2,3-b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯[2,3-b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(7-甲基-6-氧-5,6,7,8-四氢-9H-吡啶并[4',3':4,5]吡咯[2,3-b]吡啶-9-基)甲基]苯甲酰胺，
·N-羟基-4-[(6-甲基-7-氧-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]苯甲酰胺，
·4-[(2,6-二甲基-7-氧-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,6-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·4-[(2,6-二甲基-5-氧-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2',3':4,5]吡咯[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-N-羟基苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-3-氧-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)甲基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-1-氧-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9(2H)-基)甲基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-3-氧-3,4-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)甲基)苯甲酰胺，
·N-羟基-4-((2-甲基-1,3-二氧-3,4-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)甲基)苯甲酰胺，和
·N-羟基-4-((2-甲基-1-氧-3,4-二氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5(2H)-基)甲基)苯甲酰胺。
10.一种药物组合物，包含权利要求1-9任一项所述的化合物和选自细胞毒性剂、抗有丝***剂、抗代谢物、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体、激酶抑制剂的第二抗癌药物的组合和药学上可接受的载体。
11.一种药物组合物，包含权利要求1-9任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
12.一种治疗疾病或病症的方法，包括对需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-9任一项所述的化合物。
13.一种治疗疾病或病症的方法，包括对需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-9任一项所述的化合物和放疗。
14.如权利要求12或13所述的方法，其中，所述疾病或病症为癌症、神经***疾病、神经退行性疾病、中风、创伤性脑损伤、寄生虫感染、炎症或自身免疫性疾病。
15.一种权利要求1-9任一项所述的化合物或权利要求10或11所述的组合物在治疗疾病或病症中的用途。
16.一种权利要求1-9任一项所述的化合物或权利要求10或11所述的组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途。
17.如权利要求15或16所述的用途，其中，所述疾病或病症为癌症、神经***疾病、神经退行性疾病、中风、创伤性脑损伤、炎症、自身免疫性疾病或寄生虫感染。
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CN113861193A (zh) * 2021-11-04 2021-12-31 西南大学 一种光引发自由基串联反应制备吲哚并四氢吡啶二酮及其衍生物的方法和产品

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