CN103965150A - 东莨菪内酯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种东莨菪内酯衍生物及其制备方法和应用。所述东莨菪内酯衍生物的通式为(I)，其中，R选自C1-C4烷基，X选自卤素取代基。上述东莨菪内酯衍生物具有显著抗凝作用，可明显延长体外凝血时间，且口服后能快速入血，并起到抗凝作用；对治疗静脉血栓性疾病的起效时间、治疗效果与华法林相当，且使用剂量更小，易于控制；具有防治静脉血栓性疾病的新医药用途，同时也为静脉血栓性疾病患者提供了新的治疗候选药物。本发明还公开了东莨菪内酯衍生物的制备方法以及其在制备抗凝血药物上的应用。

Description

东莨菪内酯衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制备领域，特别是涉及东莨菪内酯衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
血栓栓塞不仅是许多心脏疾病的发病基础，同时也可能是许多心脏疾病的重要并发症。早在20世纪70年代就有研究者提出，大多数急性透壁性心肌梗死主要是由心外膜冠状动脉血栓性闭塞所引起的。如今，由血栓导致的血栓性疾病，已成为常见且多发的严重影响人类健康与生命的疾病，被世界医学界称为“头号杀手”。
根据血栓形成部位、条件与性质，血栓性疾病主要分为动脉血栓与静脉血栓。动脉血栓形成是从动脉血管壁动脉粥样硬化病变与血小板激活开始，严重临床表现主要为急性心肌梗死、脑卒中，其形成主要与血小板活化和凝血***激活这2个环节有关；静脉血栓由静脉血管中多种原因诱发形成，可导致静脉血栓栓塞(venousthromboembolism，VTE)，其主要临床表现为深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)(KroegelC,Reissig A.Principle mechanisms underlying venous thromboembolism:epidemiology,risk factors,pathophysiology and pathogenesis[J].Respiration,2003,70(1):7-30.)，其形成主要与凝血***激活有关。VTE是继急性冠脉综合征与脑卒中之后，第三大心血管疾病(Spencer F A,Emery C,Lessard D,et al.TheWorcester venous thromboembolism study:a population-based study of the clinicalepidemiology of venous thromboembolism[J].J Gen Intern Med,2006,21(7):722-727.)。
在西方国家，DVT和PE的年发病率分别为0.1％和0.05％，与脑卒中的发病率相当。据ACCP报道，骨科大手术后DVT总发生率较高，髋关节置换术为42％～57％、膝关节置换术为41％～85％、髋部骨折手术为46％～60％；PE总发生率分别达0.9％～28.0％、1.5％～10.0％、3.0％～11.0％。VTE在中国同样也是常见病、多发病，且发病率呈迅速上升趋势。中国骨科大手术病人的DVT发生率为20.6％～58.2％，与西方国家相近。许多疾病亦可伴发VTE，如在日本，据2000-2008年统计，心功能Ⅳ级心衰病人DVT发病率可达25.5％(Ota S,Yamada N,Tsuji A,et al.Incidence and clinical predictors of deep veinthrombosis in patients hospitalized with heart failure in Japan[J].Circ J,2009,73(8):1513-1517.)。另外，静脉血栓形成随年龄增长发病率增加，在年长者中年龄每增加1岁，发病率可提高1％(Engbers M J,van Hylckama Vlieg A,Rosendaal F R.Venous thrombosis in the elderly:incidence,risk factors,and risk groups[J].JThromb Haemost,2010,8(10):2105-2112.)。
静脉血栓形成的诱因较多，如外科手术、创伤(大范围或下肢的创伤)，制动、瘫痪(脊髓损伤)，癌症治疗(激素、化疗、放疗)，急性内科疾病(心肌梗死、脑卒中)，心衰或呼吸衰竭，炎性肠病，肾病综合征，骨髓增殖性疾病，阵发性睡眠性血红蛋白尿症，遗传或继发性血栓形成倾向，口服避孕药或激素替代疗法，***拮抗剂，静脉曲张，怀孕，产褥期，肥胖，吸烟，年龄增长，有静脉血栓栓塞既往病史等。外科手术，尤其是髋关节和膝关节置换术、恶性肿瘤根治术后或卒中、骨折、神经外科等制动长期卧床的病人，可导致静脉***血流瘀滞、内皮细胞缺氧损伤、血细胞与内皮接触时间延长、内皮产生的天然抗凝物质减少，同时天然抗凝物质也难与血液混合；手术机械损伤、静脉置管、静脉刺激药物注射亦可损伤血管内皮，破坏细胞间的连接，导致促凝物质释放；大型手术、组织损伤、高黏滞血症可造成高凝状态(Kakkar A K.Hemostasisand Thrombosis:Basic Principles and Clinical Practice[M].5th ed.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2006:1361-1367.；Merli G J.Pathophysiology ofvenous thrombosis,thrombophilia,and the diagnosis of deep veinthrombosis-pulmonary embolism in the elderly[J].Clin Geriatr Med,2006,22(1):75-92.)。
动脉血栓的治疗手段是溶栓，预防动脉血栓形成则是应用抗血小板聚集药物、抗凝药物；静脉血栓形成的预防与治疗主要使用抗凝药物。抗凝治疗是心脏疾病治疗的重要组成部分，在各种动脉和静脉血栓性疾病的预防和治疗中同样占据重要的地位，缺血性心脏病、肺栓塞、心房颤动、机械瓣膜置换术后、冠脉介入手术以及心胸外科手术过程等众多临床情况均需要应用抗凝药物。
抗凝血药临床常规使用的有普通肝素、低分子量肝素和香豆素类。肝素、低分子量肝素为急性短期用药，只能用于静脉注射，不能口服。香豆素类为口服抗凝药，属于维生素K拮抗剂(VKAs)，这类药物均具有4-羟基香豆素的基本结构，主要包括双香豆素(包括双香豆素乙酯)、醋硝香豆素(4-硝基苄基丙酮香豆素，又称为新抗凝)、新双香豆素和华法林(苄基丙酮香豆素)等，它们的作用和用途相似，仅所用剂量、作用快慢和维持时间长短不同，其中双香豆素口服吸收缓慢，多与肝素合用(沈迪.双香豆素类药物在抗凝治疗中的应用[J].实用外科杂志，1990，9(10)：455-457.)；华法林因在胃肠道吸收快而完全，故在国内外使用最为广泛(李端.药理学[M].第5版.北京:人民卫生出版社,2003:244-246)，一般在2-4小时内，血液中浓度即达到高峰，持续时间长，生物利用度高，特别适用于长期维持抗凝患者。醋硝香豆素具有类似疗效(N.W.Badran.Microcrystalline3-(alpha-acetonylbenzyl)-4-hydr-oxycoumarin(warfarin)and methods of making[P].US4113744,1978-12-16.；胡大一，许俊堂.推广国际标准化，提高抗血栓水平[J].中国医药导刊，2001，4(3)：249.)。另外，华法林主要不良反应是出血，最常见为鼻衄、齿龈出血、皮肤瘀斑、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡处出血等。
发明内容
基于此，有必要提供一种东莨菪内酯衍生物及其制备方法和应用。
通式为(I)的东莨菪内酯衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R选自C1-C4烷基，X选自卤素取代基。
在其中一个实施例中，X选自Cl或Br。
在其中一个实施例中，选自以下化合物：
6-甲氧基-7-氟甲氧基香豆素、6-甲氧基-7-氯甲氧基香豆素、6-甲氧基-7-溴甲氧基香豆素、6-甲氧基-7-碘甲氧基香豆素、6-甲氧基-7-(2-氟乙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-溴乙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-碘乙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氟丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氯丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-溴丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-碘丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氟丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-溴丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-碘丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氟-2-丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氯-2-丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-溴-2-丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-碘-2-丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氟丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氯丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-溴丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-碘丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氟丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氯丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-溴丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-碘丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(4-氟丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(4-氯丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(4-溴丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(4-碘丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氟丁基-2-氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氯丁基-2-氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-溴丁基-2-氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-碘丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氟丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氯丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(3-溴丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(3-碘丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(4-氟丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(4-氯丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(4-溴丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(4-碘丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氟-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氯-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-溴-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-碘-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氟-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氯-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-溴-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-碘-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氟-2-甲基丙基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氯-2-甲基丙基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(1-溴-2-甲基丙基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(1-碘-2-甲基丙基-2-O-)香豆素。
上述通式为(I)的东莨菪内酯衍生物或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将东莨菪内酯、XRX和无水碳酸钾溶于有机溶剂中，在20-50℃下搅拌反应6-24小时，得到东莨菪内酯衍生物；
所述东莨菪内酯、XRX和无水碳酸钾的摩尔用量比为1:1:1-5；
所述R选自C1-C4烷基，X选自卤素取代基。
本发明还提供了上述东莨菪内酯衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗凝血药物中的应用。主要是用于静脉血栓性疾病，静脉血栓性疾病包括但不限于大型手术、组织损伤、高黏滞血症等，例如：缺血性心脏病、肺栓塞、心房颤动、机械瓣膜置换术后、冠脉介入手术后；外科手术，尤其是髋关节和膝关节置换术、恶性肿瘤根治术后或卒中、骨折、神经外科等制动长期卧床者等；创伤(大范围或下肢的创伤)，制动、瘫痪(脊髓损伤)，癌症治疗(激素、化疗、放疗)，急性内科疾病(心肌梗死、脑卒中)，心衰或呼吸衰竭，炎性肠病，肾病综合征，骨髓增殖性疾病，阵发性睡眠性血红蛋白尿症，遗传或继发性血栓形成倾向，口服避孕药或激素替代疗法，***拮抗剂，静脉曲张，怀孕，产褥期，肥胖，吸烟，年龄增长，有静脉血栓栓塞既往病史等。
一种药物组合物，包括药物载体和活性成分，所述活性成分为上述东莨菪内酯衍生物或其药学上可接受的盐，按重量百分数计，所述东莨菪内酯衍生物或其药学上可接受的盐的含量为0.1-99.5％。
在其中一个实施例中，所述东莨菪内酯衍生物或其药学上可接受的盐的含量为10-90％。
在其中一个实施例中，所述药物载体为稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、香味剂或甜味剂中的至少一种。
药物组合物可以通过常规制剂方法制备成常规的剂型，常规剂型主要有口服制剂、胶囊等，液体制剂，水或油悬浮剂或其他液体制剂如酏剂等。
药物组合物的使用剂量可随特定的给药方式、病症的严重程度等而相应调整。一般情况下，临床口服使用的参考剂量是10-120mg/d。
在其中一个实施例中，所述赋形剂为水，所述填充剂为淀粉、蔗糖或乳糖，所述粘合剂为纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，所述润湿剂为甘油，所述崩解剂为琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠，所述吸收促进剂为季铵化合物，所述表面活性剂为十六烷醇，所述吸附载体为高岭土或皂粘土，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁或聚乙二醇。
上述东莨菪内酯衍生物具有以下有益效果：
1、本发明通过药理实验发现了东莨菪内酯衍生物具有防治静脉血栓性疾病的新医药用途，同时也为静脉血栓性疾病患者提供了新的治疗候选药物。
2、具有显著抗凝作用，可明显延长体外凝血时间，且口服后能快速入血，并起到抗凝作用。
3、对治疗静脉血栓性疾病的起效时间、治疗效果与华法林常用剂量相当，且使用剂量更小，易于控制，可更有效地控制出血的不良反应。
4、可以通过简单的化学合成得到，且其结构与传统抗凝血香豆素结构相差较大，因而可以克服传统抗凝血香豆素易于产生溶血的缺点。
5、可加工成口服剂型如滴丸、冲剂、片剂等，使用方便。
附图说明
图1为实施例2的东莨菪内酯衍生物纤维蛋白原含量测定的标准曲线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下根据附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施仅仅用以解释本发明，并不限定本发明。
通式为(I)的东莨菪内酯衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R选自C1-C4烷基；C1-C4烷基是指碳原子数为1、2、3或4的直链或支链烷基。例如，R可以是甲基、乙基、丙基或丁基，也可以是2-甲基丙基等等。X选自卤素取代基；卤素是指F、Cl、Br和I。X优选为Cl和Br。
“药学上可接受的”是指用于制备药物组合物的，它们一般是安全的、无毒性的。“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物期望的药理学活性。这种盐包括：与无机酸形成的酸加成盐，或与有机酸形成的酸加成盐，或与无机或有机碱形成的配位化合物等等。
上述东莨菪内酯衍生物选自以下化合物：
化合物编号 取代基RX m.p.(℃)
1 -CH2F 118
2 -CH2Cl 147
3 -CH2Br 177
4 -CH2I 169
5 -CH2CH2F 129
6 -CH2CH2Cl 158
7 -CH2CH2Br 188
8 -CH2CH2I 176
9 -CH2CHFCH3 125
10 -CH2CHClCH3 154
11 -CH2CHBrCH3 184
12 -CH2CHICH3 183
13 -CH2CH2CH2F 140
14 -CH2CH2CH2Cl 169
15 -CH2CH2CH2Br 117
16 -CH2CH2CH2I 198
17 -CH(CH2F)CH3 125
18 -CH(CH2Cl)CH3 154
19 -CH(CH2Br)CH3 184
20 -CH(CH2I)CH3 183
21 -CH2CHFCH2CH3 136
22 -CH2CHClCH2CH3 176
23 -CH2CHBrCH2CH3 196
24 -CH2CHICH2CH3 194
25 -CH2CH2CHFCH3 136
26 -CH2CH2CHClCH3 177
27 -CH2CH2CHBrCH3 195
28 -CH2CH2CHICH3 197
29 -CH2CH2CH2CH2F 138
30 -CH2CH2CH2CH2Cl 169
31 -CH2CH2CH2CH2Br 199
32 -CH2CH2CH2CH2I 196
33 -CH(CH2F)CH2CH3 136
34 -CH(CH2Cl)CH2CH3 166
35 -CH(CH2Br)CH2CH3 195
36 -CH(CH2I)CH2CH3 199
37 -CH(CH3)CHFCH3 121
38 -CH(CH3)CHClCH3 151
39 -CH(CH3)CHBrCH3 181
40 -CH(CH3)CHICH3 179
41 -CH(CH3)CH2CH2F 136
42 -CH(CH3)CH2CH2Cl 166
43 -CH(CH3)CH2CH2Br 195
44 -CH(CH3)CH2CH2I 199
45 -CH2CF(CH3)CH3 154
46 -CH2CCl(CH3)CH3 183
47 -CH2CBr(CH3)CH3 203
48 -CH2CI(CH3)CH3 211
49 -CH2CH(CH3)CH2F 136
50 -CH2CH(CH3)CH2Cl 166
51 -CH2CH(CH3)CH2Br 196
52 -CH2CH(CH3)CH2I 194
53 -C(CH3)2CH2F 154
54 -C(CH3)2CH2Cl 183
55 -C(CH3)2CH2Br 213
56 -C(CH3)2CH2I 211
上述东莨菪内酯衍生物或药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
将东莨菪内酯、XRX和无水碳酸钾溶于有机溶剂中，在50℃下搅拌反应12小时，得到东莨菪内酯衍生物。东莨菪内酯、XRX和无水碳酸钾的摩尔用量比为1:1:1-5。其中，有机溶剂是用于溶解东莨菪内酯和XRX，在本实施例中，有机溶剂为乙腈。在一实施方式中，在反应完成后，还有后处理的步骤，具体操作为：将混合液冷却到室温，过滤，滤液减压回收，残渣用乙酸乙酯溶解，搅拌下加入适量的KOH反应2小时以除去未反应的原料，过滤，滤液减压回收得到目标混合产物，柱层析得到东莨菪内酯衍生物。
其中，东莨菪内酯的制备方法如下：
(1)向溶有三氯化铝的二氯甲烷悬浮液中滴加溶有2,4,5-三甲氧基苯甲醛的二氯甲烷溶液，25℃下搅拌反应4小时，得到A混合液；其中，所述三氯化铝与2,4,5-三甲氧基苯甲醛的摩尔用量比为4:1；
(2)向所述A混合液中加入溶有三氯化铝的二氯甲烷分散液，搅拌反应19小时，得到B混合液；所述三氯化铝的摩尔用量与步骤(1)中的三氯化铝的摩尔用量相同；
(3)将所述B混合液倒入1kg加有45mL浓盐酸的冰中，分离得到有机层，将水层采用二氯甲烷洗涤，合并有机层，重结晶得到2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛；
(4)将2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛和三苯基磷叶立德溶解在N,N-二乙基苯胺中，搅拌，在惰性气体保护下，在180℃下反应5小时，得到东莨菪内酯；所述2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛与三苯基磷叶立德的摩尔用量比为1:1.3。
以下以具体实施例对本发明做进一步的阐述。
实施例1东莨菪内酯的制备
合成路线如下：
室温下，在搅拌的三氯化铝(67g，0.5mol)的干燥二氯甲烷(350mL)的悬浮液中滴加2,4,5-三甲氧基苯甲醛a(24.53g，0.125mol)的干燥二氯甲烷(125mL)溶液。滴加完毕后，在室温下继续搅拌反应4小时，再加入另一三氯化铝(67g，0.5mol)的干燥二氯甲烷(150mL)分散液。混合液搅拌反应19h后倒入1kg加有45mL浓盐酸的冰中，分离得有机层，水层分别用200mL二氯甲烷洗涤两次，合并有机层，用硅胶过滤，蒸干，乙酸乙酯重结晶得化合物b即2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛。将2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛(13.44g，80mol)和三苯基磷叶立德(36.24g，104mol)溶解在250mL的N,N-二乙基苯胺中，搅拌。在氮气保护下，将反应在180℃下加热反应5小时，反应液剧烈回流。然后自然冷却至室温，将形成的晶体过滤，用无水***洗涤得到粗品1(7.5g)将滤液减压蒸除溶剂(回收N,N-二乙基苯胺)得到棕黑色稠状液体，加入二氯甲烷萃取，并滴入5％的稀盐酸，用pH试纸测上层水层的pH，直至上层水液为微酸性已充分除去残留的N,N-二乙基苯胺。将下层的有机层分离出来，然后用一定量的水反洗，直至上层水层为中性，将下层的有机层分离出来，加入一定量的无水硫酸钠干燥。然后过滤，减压浓缩，制砂，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/石油醚洗脱分离，得到粗品2(5.3g)。将粗品1和粗品2合并，用甲醇和石油醚重结晶，即得到产物9.7g，收率为63.2％。
得到的东莨菪内酯为淡黄色粉末，分子式为C9H6O5；
ESI-MS,m/z:195[M+H]+；
1HNMR(CDCl3，400MHz)：10.33(1H，s，OH)，7.91(1H，d，J＝9.5Hz，H-4)，7.26(1H，s，H-5)，6.78(1H，s，H-8)，6.26(1H，d，J＝9.5Hz，H-3)，3.90(3H，s，-CH3)；
13CNMR(CDCl3，100MHz)：161.44(C-2)，150.26(C-7)，149.73(C-9)，144.04(C-6)，143.29(C-4)，113.38(C-3)，111.49(C-10)，107.52(C-5)，103.19(C-8)，56.41(-OCH3)。
实施例2东莨菪内酯衍生物的制备
合成路线如下：
取东莨菪内酯576mg(3mM)、XRX3mM和适量无水碳酸钾，溶于9mL乙腈中，于20-50℃(回流下)搅拌反应6-24h，混合液冷至室温，过滤，滤液减压回收，残渣用3mL乙酸乙酯溶解，搅拌下加入适量KOH反应2h以除去未反应的原料，过滤，滤液减压回收即得目标混合产物，混合物主要有两个斑点，
以200-300目硅胶进行柱层析分离，分别以石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，LH-20纯化，TLC检测，经1H-NMR确认为相应东莨菪内酯衍生物。化合物编号、XRX以及相应的东莨菪内酯衍生物的产率如表1所示：
表1东莨菪内酯衍生物的编号以及产率
制备得到的东莨菪内酯衍生物的质谱数据和核磁数据如下：
化合物2：浅黄色粉末，分子式：C11H9ClO4；
ESI-MS,m/z:241[M+H]+；
1H-NMR(CD3OD，400MHz):3.848(s，3H，OCH3)，6.033(s，2H，H-1')，6.255(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，6.987(s，1H，H-5)，7.036(s，1H，H-8)，7.976(d，1H，J＝9.6，H-4)。
化合物5：淡黄色粉末，分子式：C12H11FO4；
ESI-MS,m/z:241[M+H]+；
1H-NMR(CD3OD,400MHz):3.848(s，3H，OCH3)，6.033(s，2H，H-1')，6.255(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，6.987(s，1H，H-5)，7.036(s，1H，H-8)，7.976(d，1H，J＝9.6，H-4)。
化合物10：棕黄色粉末，分子式：C13H13ClO4；
ESI-MS，m/z：268[M+H]+；
1H-NMR(CD3OD，400MHz):1.890(d，3H，J＝6.4Hz，H-3')，3.848(s，3H，OCH3)，4.582(d，2H，J＝6.4Hz，H-1')，4.664(m，1H，J＝6.4Hz，H-2')，6.450(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，7.028(s，1H，H-5)，7.135(s，1H，H-8)，7.986(d，1H，J＝9.6，H-4)。
化合物15：黄绿色粉末，分子式：C13H13BrO4；
ESI-MS，m/z:313[M+H]+；
1H-NMR(CD3OD，400MHz):2.13(m，2H，H-2')，3.808(s，3H，OCH3)，3.514(t，2H，J＝6.4Hz，H-1')，4.242(t，2H，J＝6.4Hz，H-3')，6.254(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，7.106(s，1H，H-5)，7.236(s，1H，H-8)，7.975(d，1H，J＝9.6，H-4)。
化合物19：黄绿色粉末，分子式：C13H13BrO4；
ESI-MS,m/z:313[M+H]+；
1H-NMR(CD3OD,400MHz):1.712(d，3H，J＝6.4Hz,H-3')，3.808(s，3H，OCH3)，4.252(m，1H，H-1')，4.404(m，2H，H-2')，4.505(m，1H，H-1')，6.254(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，7.106(s，1H，H-5)，7.236(s，1H，H-8)，7.975(d，1H，J＝9.6，H-4)。
化合物21：黄色粉末，分子式：C14H15FO4；
ESI-MS，m/z:267[M+H]+；
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：0.890(t，3H，J＝6.3Hz，H-4')，1.471(m，2H，J＝6.3Hz，H-3')，3.731(m，1H，J＝6.4Hz,H-2')，3.848(s，3H，OCH3)，3.960(d，H，J＝6.4Hz，H-1')，4.212(d，H，J＝6.4Hz，H-1')，6.454(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，7.025(s，1H，H-5)，7.103(s，1H，H-8)，7.986(d，1H，J＝9.6，H-4)。
化合物26：黄色粉末，分子式：C14H15ClO4；
ESI-MS,m/z:283[M+H]+；
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：1.552(d，3H，J＝6.3Hz，H-4')，1.932(m，2H，J＝6.4Hz，H-2')，3.486(m，1H，J＝6.4Hz，H-3')，3.848(s，3H，OCH3)，3.925(t，2H，J＝6.4Hz，H-1')，6.450(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，7.024(s，1H，H-5)，7.104(s，1H，H-8)，7.980(d，1H，J＝9.6，H-4)。
化合物31：棕黄色粉末，分子式：C14H15BrO4；
ESI-MS，m/z：327[M+H]+；
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：1.752(m，3H，J＝6.3Hz，H-2')，1.822(m，2H，J＝6.4Hz，H-3')，3.523(d，2H，J＝6.4Hz，H-4')，3.850(s，3H，OCH3)，4.06(t，2H，J＝6.4Hz，H-1')，6.458(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，7.064(s，1H，H-5)，7.104(s，1H，H-8)，7.980(d，1H，J＝9.6，H-4)。
化合物36：棕黄色粉末，分子式：C14H15IO4；
ESI-MS,m/z:375[M+H]+；
1H-NMR(CD3OD，400MHz)：0.892(t，3H，J＝6.3Hz，H-3')，1.692(m，2H，J＝6.4Hz，H-2')，3.172(m，1H，J＝6.4Hz，H-4')，3.424(m，1H，J＝6.4Hz，H-4')，3.756(t，1H，J＝6.4Hz，H-1')，3.850(s，3H，OCH3)，6.458(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，7.064(s，1H，H-5)，7.104(s，1H，H-8)，7.980(d，1H，J＝9.6，H-4)。
化合物37：黄色粉末，分子式：C14H15FO4；
ESI-MS,m/z:267[M+H]+；
1H-NMR(CD3OD，400MHz):1.334(t，6H，H-3'H-4')，3.834(m，2H，J＝6.4Hz，H-2')，3.850(s，3H，OCH3)，4.446(t，1H，J＝6.4Hz，H-1')，6.458(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，7.064(s，1H，H-5)，7.104(s，1H，H-8)，7.980(d，1H，J＝9.6,H-4)。
化合物42：黄色粉末，分子式：C14H15ClO4；
ESI-MS,m/z:283[M+H]+；
1H-NMR(CD3OD，400MHz):1.334(d，3H，J＝6.4Hz，H-4')，1.934(m，2H，H-2')，3.743(m，3H，H-1'H-3')，3.850(s，3H，OCH3)，4.446(t，1H，J＝6.4Hz，H-1')，6.458(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，7.064(s，1H，H-5)，7.104(s，1H，H-8),7.980(d，1H，J＝9.6，H-4)。
化合物47：深黄色粉末，分子式：C14H15BrO4；
ESI-MS,m/z:327[M+H]+；
1H-NMR(CD3OD，400MHz):1.793(s，6H，H-3'H-4')，3.850(s，3H，OCH3)，4.324(s，2H，H-1')，4.447(t，1H，J＝6.4Hz，H-1')，6.454(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，7.068(s，1H，H-5)，7.101(s，1H，H-8)，7.986(d，1H，J＝9.6，H-4)。
化合物52：深黄色粉末，分子式：C14H15IO4；
ESI-MS,m/z:375[M+H]+；
1H-NMR(CD3OD，400MHz):0.934(d，3H，H-4')，2.223(m，1H，H-2')，2.734(m，1H，H-3')，2.984(m，1H，H-3')，3.737(m，1H，H-1')，3.850(s，3H，OCH3)，3.983(m，1H，H-1')，6.454(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，7.068(s，1H，H-5)，7.101(s，1H，H-8)，7.986(d，1H，J＝9.6，H-4)。
化合物54：深黄色粉末，分子式：C14H15ClO4；
ESI-MS，m/z:283[M+H]+；
1H-NMR(CD3OD，400MHz):1.47(s，6H，H-1'H-4')，3.684(s，2H，H-3')，3.850(s，3H，OCH3)，6.454(d，1H，J＝9.6Hz，H-3)，7.068(s，1H，H-5)，7.101(s，1H，H-8)，7.986(d，1H，J＝9.6，H-4)。
实施例3药物组合物颗粒剂
一种药物组合物颗粒剂，含有以下组分
化合物15 20mg
淀粉 40mg
微晶纤维素 40mg
上述药物组合物颗粒剂的制备方法如下：
将化合物15过80目筛，再与淀粉和微晶纤维素混合均匀后，用适量水制软材，制粒、干燥、整粒、分装即得。
实施例4药物组合物片剂
一种药物组合物片剂，含有以下组分：
上述药物组合物片剂的制备方法如下：
将化合物2过80目筛，与玉米淀粉和硬脂酸镁混合均匀，加入适量的水并将粉末制粒，干燥后，将此颗粒过筛并与乳糖混合，压片即得。
实施例5药物组合物胶囊
一种药物组合物胶囊，含有以下组分：
上述药物组合物胶囊的制备方法如下：
将化合物5过80目筛，与糊精、淀粉、乳糖按等量倍增法混合均匀，加入预先配好的HMPC溶液制成软材，制粒，干燥，整粒，装胶囊即得。
实施例6药物组合物滴丸
一种药物组合物滴丸，含有以下组分：
化合物19 15g
聚乙二醇4000 15g
上述药物组合物滴丸的制备方法如下：
取15g化合物19，经超微粉碎过200目筛后得细粉，加入至熔融的15g聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲苯硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，制得本发明产物滴丸。
实施例7药物组合物片剂
一种药物组合物片剂，1000片该药物组合物片剂包括以下组分：
化合物10: 70g
微晶纤维素 0.4g
上述药物组合物片剂的制备方法如下：
取70g化合物10，将化合物10和微晶纤维素混合，用水均匀湿润制成软材，把湿润后的混合物制粒，过20目筛，80℃烘干，过筛，然后将混合物压片，得到药物组合物片剂。
实施例8药物组合物片剂
一种药物组合物片剂，每片含有下述成分：
制备方法：将化合物52、乳糖和淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，得到药物组合物片剂,每片重240mg，活性成分含量为0.24mg。
实施例9药理试验
本实施例将东莨菪内酯衍生物用于药理实验，以证实其对静脉血栓性疾病的防治作用，同时与华法林和东莨菪内酯的防治效果进行平行比较。
以下实验所用到的试剂和仪器如下：
实施例2中的化合物2、5、10、15、19、21、26、31、36、37、42、47、52、54均由康臣肾病药物研究中心化学分析室分离纯化制得，纯度>98％；东莨菪内酯、华法林均为sigma公司产品，进口分装；肝素纳为南京新百药业有限公司产品；其余试剂为市售国产分析纯。
凝血酶原时间(PT)测定试剂盒、活化部分凝血活酶时间(APTT)测定试剂盒和纤维蛋白原(FIB)测定试剂盒均为武汉中太生物技术有限公司产品。
电子分析天平的型号为BS-224S，生产厂家为北京赛多利斯仪器***有限公司；医用离心机型号为LDZ5-2，生产厂家为北京医用离心机厂；多功能智能血液凝聚仪型号为TYXN-96，生产厂家为上海通用机电技术研究所；HPLC的型号为Agilent1200，生产厂家为安捷伦科技有限公司。
试验一：东莨菪内酯衍生物对体外抗凝实验PT、APTT的影响
体外抗凝的检测，简单方便，影响因素少，在抗凝血指标检测中占有重要地位。本实验通过检测体外抗凝样本的凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)，评价实施例2中的东莨菪内酯衍生物的体外抗凝效果。
1、材料与试剂
新西兰大耳白兔5只，雌雄不限，体重2.5±0.5kg，购自南方医科大学实验动物中心，合格证号：SCKX(粤)2011-0015。
2、实验方法
2.1空白血浆及受试药物的制备
取兔心脏新鲜血液15mL，用1mL3.28％枸橼酸钠溶液抗凝，混匀后3000转/分离心15分钟，上清液即为贫血小板血浆备用。
取华法林、东莨菪内酯、实施例2中的化合物2、5、10、15、19、21、26、31、36、37、42、47、52、54均以适量DMSO溶解，然后以超纯水稀释成1μmol/L的药液备用。肝素钠稀释至1000单位/ml备用。
2.2凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)的测定
分别取待测贫血血小板血浆50μL和10μL不同受试药物，于37℃稳浴3分钟，按仪器提示时间分别加入100μL凝血酶原、活化部分凝血活酶时间试剂，测定凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)。
2.3数据统计
所有实验数据均采用成组设计的方差分析，用SPSS软件进行处理，结果均以(均值±方差)表示。
3、实验结果
3.1实施例2的东莨菪内酯衍生物对凝血酶原时间(PT)的影响
实施例2的东莨菪内酯衍生物对凝血酶原时间(PT)的影响数据如表2所示，从表2可以看出，华法林、东莨菪内酯和实施例2的化合物2、5、10、15、19、21、26、31、36、37、42、47、52、54均可增加凝血酶原时间PT，具有显著统计学意义(p<0.05，p<0.01)，但东莨菪内酯作用较实施例2的东莨菪内酯衍生物略低。说明实施例2的东莨菪内酯衍生物具有体外抗凝作用，且优于东莨菪内酯。
表2实施例2的东莨菪内酯衍生物对凝血酶原时间(PT)的影响(n＝6)
组别 分子式 剂量 PT/s
正常 H2O -- 11.3±0.6
东莨菪内酯 C10H8O4 1μmol/L 15.0±1.0*
华法林 C19H16O4 1μmol/L 15.7±1.2*
2 C11H9ClO4 1μmol/L 16.3±0.6**
5 C12H11FO4 1μmol/L 17.7±0.6**
10 C13H13IO4 1μmol/L 14.7±1.2*
15 C13H13BrO4 1μmol/L 18.7±0.6**
19 C13H13BrO4 1μmol/L 14.7±0.6**
21 C14H15FO4 1μmol/L 17.7±0.6**
26 C14H15ClO4 1μmol/L 12.7±0.6*
31 C14H15BrO4 1μmol/L 16.3±1.5**
36 C14H15IO4 1μmol/L 17.7±1.2**
37 C14H15FO4 1μmol/L 13.7±0.6**
42 C14H15ClO4 1μmol/L 14.7±1.5*
47 C14H15BrO4 1μmol/L 14.7±0.6**
52 C14H15IO4 1μmol/L 15.7±1.2*
54 C14H15ClO4 1μmol/L 16±1.0**
(与正常组相比：*p<0.05，**p<0.01)
3.2实施例2的东莨菪内酯衍生物对活化部分凝血活酶时间(APTT)的影响
实施例2的东莨菪内酯衍生物对活化部分凝血活酶时间(APTT)的影响的实验数据如表3所示。从表3可以看出，华法林、东莨菪内酯和实施例2的化合物2、5、10、15、19、21、26、31、36、37、42、47、52、54均可增加活化部分凝血活酶时间APTT，具有显著统计学意义(p<0.05，p<0.01)，但东莨菪内酯增加幅度较小、波动较大。说明实施例2的东莨菪内酯衍生物具有体外抗凝作用，且优于东莨菪内酯。
表3实施例2的东莨菪内酯衍生物对活化部分凝血活酶时间(APTT)的影响(n＝6)
组别 分子式 剂量 APTT/s
正常 H2O -- 50.0±4.1
东莨菪内酯 C10H8O4 1μmol/L 61.3±7.5*
肝素钠 (C12H16NS2Na3)20 1U/μL 120.0±0.0**
2 C11H9ClO4 1μmol/L 72.5±6.5**
5 C12H11FO4 1μmol/L 57.5±2.9*
10 C13H13IO4 1μmol/L 52.5±6.5
15 C13H13BrO4 1μmol/L 70.0±10.8*
19 C13H13BrO4 1μmol/L 61.3±2.5**
21 C14H15FO4 1μmol/L 52.5±8.7
26 C14H15ClO4 1μmol/L 67.5±8.7*
31 C14H15BrO4 1μmol/L 70.0±10.8*
36 C14H15IO4 1μmol/L 62.5±6.5*
37 C14H15FO4 1μmol/L 62.5±6.5*
42 C14H15ClO4 1μmol/L 62.5±2.9**
47 C14H15BrO4 1μmol/L 58.8±6.3
52 C14H15IO4 1μmol/L 71.3±10.3*
54 C14H15ClO4 1μmol/L 66.3±4.8**
(与正常组相比：*p<0.05，**p<0.01)
试验二：实施例2的东莨菪内酯衍生物对小鼠凝血实验的影响
本试验利用小鼠实验，通过测定凝血时间(CT)、尾出血时间(BT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)及纤维蛋白原(FIB)含量，考察对小鼠的抗凝血效果，为实施例2的东莨菪内酯衍生物的开发利用提供实验基础。
1、材料与试剂
SPF级KM小鼠170只，体重20±2g，购自南方医科大学实验动物中心，合格证号：SCKX(粤)2011-0015。
2、实验方法
2.1动物分组
小鼠在温度(23±2)℃、相对湿度50％-70％的SPF屏障***内饲养，不控制饲料和饮水。在实验环境下小鼠以基础饲料适应性喂养7d后称重，按体重随机分为17组，即东莨菪内酯、华法林和实施例2的化合物2、5、10、15、19、21、26、31、36、37、42、47、52、54及正常对照组，每组10只小鼠。各给药组分别灌胃给予0.2mg/kg的相应药物，正常组给予生理盐水。灌胃体积为20ml/kg，连续灌胃30d。
2.2凝血时间(CT)测定
采用玻片法：实验结束时，用眼科镊迅速摘去小鼠一侧眼球，去掉第一滴血后，在载玻片上滴一滴血，直径大约为5mm，立即用秒表计时，每隔30s用大头针自血滴边缘向中间轻挑一次，当有血丝挑起时停止计时，即为体外凝血时间。
2.3尾出血时间(BT)测定
采用断尾法：实验结束时，用手术刀片于小鼠尾尖3mm处快速切去尾部，立即用秒表计时，每隔一会用滤纸在尾尖吸一下，当滤纸上无出血点时停止计时，即为尾出血时间。
2.4空白血浆的制备
实验结束时，准备1.5mL EP管，往管内加0.1mL3.8％枸橼酸钠抗凝剂。用眼科镊迅速摘去小鼠一侧眼球，去掉第一滴血后，取0.9mL血液加入已放有抗凝剂的EP管中，立即充分混匀，3000转/分离心15min，收集上清液，即为待测血浆。
2.5纤维蛋白原含量(FIB)测定
分别取待测贫血血小板血浆及标准品按照试剂盒说明书用机械法测定，以血浆凝固时间/(s)为纵坐标，纤维蛋白原含量/(g/L)为横坐标，绘制标准曲线。得到的标准曲线如图1所示，待测血浆检测结果与标准品制成的标准曲线对比可得出纤维蛋白原的含量。
2.6数据统计
所有实验数据均采用成组设计的方差分析，用SPSS软件进行处理，结果均以(均值±方差)表示。
3、实验结果
3.1对小鼠凝血时间(CT)和鼠尾出血时间(BT)的影响
实施例2的东莨菪内酯衍生物对小鼠凝血时间(CT)和鼠尾出血时间(BT)的影响的实验结果如表4所示，由表4可以看出，灌胃不同剂量的实施例2的东莨菪内酯衍生物溶液30天后，华法林、东莨菪内酯和实施例2的化合物2、5、10、15、19、21、26、31、36、37、42、47、52、54各组小鼠凝血时间CT和鼠尾出血时间BT与对照组差异显著(p<0.05，p<0.01)或明显增加，但东莨菪内酯增加幅度相对较小。表明实施例2的东莨菪内酯衍生物能抑制小鼠的凝血功能，且疗效优于东莨菪内酯。
表4实施例2的东莨菪内酯衍生物对小鼠CT、BT的影响(n＝10)
(与正常组相比：*p<0.05，**p<0.01)
3.2对小鼠纤维蛋白原(FIB)含量的影响
实施例2的东莨菪内酯衍生物对小鼠纤维蛋白原(FIB)含量的影响结果如表5所示，由表5可以看到，灌胃给予东莨菪内酯、华法林和实施例2的东莨菪内酯衍生物溶液30天后，华法林和实施例2的化合物15、26、36、37、52各组小鼠纤维蛋白原(FIB)含量与对照组差异显著(p<0.05，p<0.01)，其余各药物组也明显增加；东莨菪内酯也有所增加，但尚无统计学意义(p>0.01)。表明实施例2的东莨菪内酯衍生物能抑制小鼠的凝血功能，且优于东莨菪内酯。
表5实施例2的东莨菪内酯衍生物对小鼠FIB的影响(n＝10)
组别 分子式 剂量 FIB(g/L)
正常 H2O -- 2.23±0.23
东莨菪内酯 C10H8O4 0.2mg/kg 2.36±0.13
华法林 C19H16O4 0.2mg/kg 2.69±0.21*
2 C11H9ClO4 0.2mg/kg 2.40±0.34
5 C12H11FO4 0.2mg/kg 2.25±0.18
10 C13H13IO4 0.2mg/kg 2.39±0.67
15 C13H13BrO4 0.2mg/kg 2.44±0.48*
19 C13H13BrO4 0.2mg/kg 2.74±0.31
21 C14H15FO4 0.2mg/kg 2.72±0.39
26 C14H15ClO4 0.2mg/kg 2.65±0.14*
31 C14H15BrO4 0.2mg/kg 2.40±0.15
36 C14H15IO4 0.2mg/kg 2.64±0.2*
37 C14H15FO4 0.2mg/kg 2.71±0.14**
42 C14H15ClO4 0.2mg/kg 2.52±0.29
47 C14H15BrO4 0.2mg/kg 2.50±0.91
52 C14H15IO4 0.2mg/kg 2.70±0.23*
54 C14H15ClO4 0.2mg/kg 2.32±0.14
(与正常组相比：*p<0.05，**p<0.01)
试验三：实施例2的东莨菪内酯衍生物的肠胃吸收情况
本试验利用灌胃给予大鼠实施例2的东莨菪内酯衍生物、东莨菪内酯和华法林后，检测其血液中实施例2的东莨菪内酯衍生物含量，确定其胃肠吸收情况。
1、材料与试剂
SPF级Wistar大鼠80只，体重200±20g，购自南方医科大学实验动物中心，合格证号：SCKX(粤)2011-0015。
2、实验方法
2.1含药血清制备
取Wistar大鼠，眼眶内静脉丛毛细管采血0.5ml，放入1mL干燥EP管中，记为时间0分钟，再分别灌胃给予剂量为0.2mg/kg的实施例2的化合物2、5、10、15、19、21、26、31、36、37、42、47、52、54、东莨菪内酯和华法林0.5mL，并分别在灌胃0、30、60分钟，以及2、3、6、12h采血1次。每组5只大鼠。所有血液样本4℃冷藏2小时后，5000转/分离心10分钟，收集上清，即为待测含药血清。
2.2实施例2的东莨菪内酯衍生物的含量检测
以HPLC对所有待测含药血清进行含量检测。
采用反相高效液相色谱法测定含药血清中药物浓度，各血清样本经甲醇沉淀蛋白后，以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液：甲醇：磷酸＝38：62：0.01为流动相，经普通硅胶柱分离，在紫外345nm处检测，并根据各药物对照品，计算血清药物浓度。
2.3数据统计
所有实验数据均采用成组设计的方差分析，用SPSS软件进行处理，结果均以(均值±方差)表示。
3、实验结果
实施例2的东莨菪内酯衍生物的含量的实验结果如表6所示，由表6可知，灌胃给予华法林、东莨菪内酯和实施例2的东莨菪内酯衍生物溶液后，东莨菪内酯口服吸收与代谢均很快，达峰时间为30min左右，在2小时内血药浓度迅速降低，不适合作为口服药使用；华法林和实施例2的东莨菪内酯衍生物迅速吸收入血，在1-2h内达到峰值，并在6h内能将血药浓度较稳定地维持在较高水平。表明本发明药物胃肠吸收迅速，生物利用度高，效应稳定，可作为口服药物使用。
表6灌胃给予实施例2的东莨菪内酯衍生物血清药物含量(n＝5，单位mg/L)
(理论血药浓度为2mg/L。)
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.通式为(I)的东莨菪内酯衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R选自C1-C4烷基，X选自卤素取代基。
2.根据权利要求1所述的东莨菪内酯衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，X选自Cl或Br。
3.根据权利要求1所述的东莨菪内酯衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，选自以下化合物：
6-甲氧基-7-氟甲氧基香豆素、6-甲氧基-7-氯甲氧基香豆素、6-甲氧基-7-溴甲氧基香豆素、6-甲氧基-7-碘甲氧基香豆素、6-甲氧基-7-(2-氟乙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氯乙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-溴乙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-碘乙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氟丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氯丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-溴丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-碘丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氟丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-溴丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-碘丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氟-2-丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氯-2-丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-溴-2-丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-碘-2-丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氟丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氯丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-溴丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-碘丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氟丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氯丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-溴丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-碘丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(4-氟丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(4-氯丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(4-溴丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(4-碘丁氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氟丁基-2-氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氯丁基-2-氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-溴丁基-2-氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-碘丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氟丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氯丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(3-溴丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(3-碘丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(4-氟丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(4-氯丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(4-溴丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(4-碘丁基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氟-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-氯-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-溴-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(2-碘-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氟-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-氯-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-溴-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(3-碘-2-甲基丙氧基)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氟-2-甲基丙基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(1-氯-2-甲基丙基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(1-溴-2-甲基丙基-2-O-)香豆素、6-甲氧基-7-(1-碘-2-甲基丙基-2-O-)香豆素。
4.一种通式为(I)的东莨菪内酯衍生物或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将东莨菪内酯、XRX和无水碳酸钾溶于有机溶剂中，在20-50℃下搅拌反应6-24小时，得到东莨菪内酯衍生物；
所述东莨菪内酯、XRX和无水碳酸钾的摩尔用量比为1:1:1-5；
所述R选自C1-C4烷基，X选自卤素取代基。
5.一种权利要求1或2所述的东莨菪内酯衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗凝血药物中的应用。
6.一种药物组合物，其特征在于，包括药物载体和活性成分，所述活性成分为权利要求1或2所述的东莨菪内酯衍生物或其药学上可接受的盐，按重量百分数计，所述东莨菪内酯衍生物或其药学上可接受的盐的含量为0.1-99.5％。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述东莨菪内酯衍生物或其药学上可接受的盐的含量为10-90％。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物载体为稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂、香味剂或甜味剂中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂为水，所述填充剂为淀粉、蔗糖或乳糖，所述粘合剂为纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，所述润湿剂为甘油，所述崩解剂为琼脂、碳酸钙或碳酸氢钠，所述吸收促进剂为季铵化合物，所述表面活性剂为十六烷醇，所述吸附载体为高岭土或皂粘土，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁或聚乙二醇。
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