CN1039617A - 通过4′-脱氧-4′-碘代阿霉素的微生物立体有择还原得到的新的抗肿瘤剂 - Google Patents

通过4′-脱氧-4′-碘代阿霉素的微生物立体有择还原得到的新的抗肿瘤剂 Download PDF

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Abstract

具有式(II)结构的4′-脱氧-13(S)-二氢-4′-碘代阿霉素及其可药用的盐均为抗肿瘤剂。

Description

本发明涉及阿霉素衍生物，它的制备方法及含有它的药用组合物。
因此，本发明提供具有式（Ⅱ）结构的4′-脱氧-13（S）-二氢-4′-碘代阿霉素及其可药用的盐。
Figure 881044490_IMG4
应用属于链霉菌属的微生物立体有择还原4′-脱氧-4′-碘代阿霉素的13-酮官能团（Ⅰ），
Figure 881044490_IMG5
特异性地得到4′-脱氧-13-（S）-二氢-4′-碘代阿霉素，它是4′-脱氧-13-二氢-4′-碘代阿霉素两个可能的C-13立体异构体之一。新的化合物（Ⅱ），以下称为FCE24883，可用作抗肿瘤剂并对实验性肿瘤显示出可与4′-脱氧-4′-碘代阿霉素（Ⅰ）相比的活性。用于微生物立体有择还原的底物是我们的美国专利申请4438105（1984年3月20日提交）中公开的阿霉素半合成类似物。
更详细地说，本发明涉及一种生物合成的方法，使用的菌株是波赛链霉菌的变异体，称为M87F.I.菌株，已贮存在德国微生物保藏中心，入藏号为DSM2444，该菌株的特征在于它能够立体选择性地还原4′-脱氧-4′-碘代阿霉素（Ⅰ）的13-酮官能团。产生的化合物FCE24883（Ⅱ）富集在发酵肉汤中。可从发酵肉汤中回收FCE24883（Ⅱ）并将其粗溶液浓缩和提纯。
因此，本发明也提供制备4′-脱氧-13（S）-二氢-4′-碘代阿霉素（Ⅱ）或其可药用盐的方法，该方法包括在4′-脱氧-4′-碘代阿霉素存在下培养波赛链霉菌M87F.I.菌株（DSM2444）并回收生成的4′-脱氧-13（S）-二氢-4′-碘代阿霉素或其可药用的盐。
本发明涉及新的抗肿瘤剂蒽环素（anthracycline）FCE24883（Ⅱ），以纯的盐酸盐形式存在。
本发明还提供含有化合物（Ⅱ）或其可药用的盐并与可药用的稀释剂或载体混合的药用组合物。
应用亚硝基胍使金色波赛链霉菌亚种ATCC31428变异，得到可选择性地将化合物（Ⅰ）转变为化合物（Ⅱ）的实验微生物，即波赛链酶菌M87F.I.菌株。西德的微生物保藏中心已给予该菌株入藏号DSM2444并将其贮存在常设保藏中心。
M87F.I.变异株从形态上不能与亲本波赛链霉菌ATCC31428区分，而这两种培养物在培养和生化特性方面是明显可区别的。实际上，M87F.I.变异株在琼脂培养基上不能产生稻草黄色至柠檬黄色的可溶性色素，而其亲本波赛链霉菌ATCC31428则可产生。
此外，M87F.I.变异株可选择性地将化合物（Ⅰ）转变为化合物（Ⅱ），而亲本波赛链酶菌ATCC31428则不行。如本文所述，M87F.I.变异株的这一特性使其非常有用，
Ⅰ.变异株的这一特性使其非常有用，
转变过程
在培养阶段，将作为底物的化合物Ⅰ加到波赛链霉菌M87F.I.菌株的生长培养物中，可实现本发明的立体有择生物转变。
化合物Ⅰ的盐酸盐可在溶于无菌蒸馏水后加入。化合物Ⅰ在培养物中较好的浓度范围是大约每升50～200微克（但不局限于此）。使培养物中含有碳源（例如可同化的碳水化合物）和氮源（例如可同化的氮化合物）或蛋白质的营养培养基中生长。较好的碳源包括葡萄糖，蔗糖，甘油，淀粉，玉米淀粉，糊精，糖浆等。较好的氮源包括玉米浆，酵母提取物，啤酒干酵母，大豆粉，棉籽粉，玉米粉，酷蛋白，鱼粉，酿酒固体，动物胨，肉羹，铵盐等。应用上述碳源和氮源的组合物是有益的。不一定需要将痕量金属（例如锌，镁，锰，钴，铁等）加到发酵培养基中，因为在灭菌前用自来水和未经纯化的成分作为培养基的组分。
生物转变过程需要大约72小时到8天。生物转变过程中培养的温度可以从约25℃到约37℃，29℃较好。以大约250转/分的速度摇动或搅拌，并给转变容器中的内容物通入已灭菌的空气，以利于微生物生长，这样可提高转变过程的效率。
分析方法
在不同的时间间隔取出发酵样品，并在pH8.0用9∶1的二氯甲烷∶甲醇的混合物萃取，以便监测微生物转变反应的进展。用氯仿∶甲醇∶乙酸∶水（80∶20∶7∶3，体积比）的混合液作洗脱剂，对有机萃取物样品进行薄层层析（TLC），发现化合物FCE24883（Ⅱ）Rf值为0.50，而4′-脱氧-4′-碘代阿霉素Rf为0.60。用上述洗脱***进行薄层层析后，刮下相应的红色区域并用甲醇洗脱，最后在496nm处进行分光光度测定，可以定量测定这两种蒽环素。
分离程序
借助于硅藻土将全部发酵肉汤（其中化合物Ⅰ已转化为FCE24883（Ⅱ））过滤。用与水混溶的有机溶剂（如甲醇和其它低级醇，二噁烷，乙腈，丙酮）萃取红色菌丝饼，用丙酮萃取较好。收集菌丝萃取液，减压浓缩并与过滤的发酵液合并，调节pH至8.0，然后用不能与水混溶的有机溶剂（如正丁醇，氯仿，二氯甲烷，或最好是二氯甲烷∶甲醇（9∶1）的混合液）萃取。有机萃取液含有FCE24883（Ⅱ）以及化合物Ⅰ和一些较少的降解产物。
纯化程序
将有机萃取液减压浓缩至干并将残余物溶于二氯甲烷，在用pH为7的缓冲液处理过的硅胶柱上进行层析，以二氯甲烷∶甲醇∶水的混合液进行梯度洗脱。先用95∶5∶0.25的混合液洗脱化合物Ⅰ，再用90∶10∶0.5的混合液洗脱FCE24883（Ⅱ）。用水洗涤收集的各个组分，浓缩至小体积并置于正丙醇中，加入1当量的盐酸和过量的正己烷，得到纯的FCE24883（Ⅱ）盐酸盐沉淀物。
化学和物理性质
FCE24883（Ⅱ）的游离碱可溶于极性有机溶剂和含水醇中，而其盐酸盐可溶于水和低级醇中，仅略微溶于有机溶剂。FCE24883的盐酸盐具有下列理化性质：
熔点：200℃（分解）
旋光率：
Figure 881044490_IMG10
D+188°（C0.05，CH3OH）
H2O 1%
紫外和可见吸收光谱： max 232，254，290和480nm（E 1cm＝492，370，127，163）。
红外光谱（KBr）：有下列频率的峰：
3400，2970，2920，1610，1580，1472，1440，1410，1380，1355，1320，1280，1235，1210，1110，1080，1060，1030，1010，985，965，940，920，900，890，870，860，830，810，785，755，730，710，540，480，450和415cm-1。
1H-NMR谱（DMSOd6，200MHz，22℃）：
14.03（bs，2H，OH-6，OH-11），7.6-7.9（m，3H，H-1，H-2，H-3），5.26（m，1H，H-1′），4.96（d，J＝5.2Hz，1H，OH-13），4.92（m，1H，H-7），4.55（m，1H，H-4′），4.51（t，J＝6.7Hz，1H，OH-14），4.20（s，1H，OH-9），3.97（s，3H，4-OCH3），3.76（ddd，J＝3.5，6.7，11.0Hz，1H，CH（H）-OH），3.60（dq，J＝1.0，6.0Hz，H-5′），3.48（ddd，J＝7.2，6.7，11.0Hz，1H，CH（H）-OH），3.37（ddd，J＝5.2，3.5，7.2Hz，1H，H-13），3.02（m，1H，H-3′），2.81（m，2H，CH2-10），2.15（dd，J＝2.0，15.3Hz，1H，H-8e），1.97（dd，J＝6.0，15.3Hz，1H，H-8ax），1.7-1.9（m，2H，CH2-2′）和1.14δd（d，J＝6.0Hz，3H，CH3-5′）
分子式：C27H30NIO10·HCl
m/z（FD）：相当于游离碱，656｜MH｜+;655｜M｜+;和416（M+）（相当于糖苷配基）。
用选择性高压液相色谱（HPLC）法＊可使存在于合成的4′-脱氧-13-二氢-4′-碘代阿霉素样品（用Na        BH还原式Ⅰ化合物制得）中的两种C-13立体异构醇分离开（两个峰的保留时间分别为18.8和19.3分钟）。
用同样的HPLC法，FCE24883（Ⅱ）以单峰出现，保留时间为19.3分钟，相当于合成的13-二氢衍生物较慢移动成分的保留时间。
＊HPLC法
柱：两个RP        Spherisorb        S3        OD        S2（C183μ        Phase        Separation        U.K.）柱150×4.5mm串联在一起，
温度：45℃
流动相A：0.05M KH2PO4水溶液，用1M H3PO4/CH3OH＝80/20（体积比）调pH至3.0。
流动相B：CH3OH
洗脱：恒溶剂成分洗脱30分钟（42%A+58%B）
流速：0.6毫升/分钟。
检测：254nm
阐明结构式
Ⅱ的酸水解（0.2N盐酸水溶液，80℃，30分钟）产生相应糖苷配基（Ⅲ）的红色沉淀，而存在于水相中的糖成分，即3-氨基-2，3，4，6-四脱氧-4-碘代-L-来苏己糖（Ⅳ），在与化合物Ⅰ酸水解所得真实样品比较之后认为是一致的。
Ⅲ：13-（S）-二氢亚德里亚霉素酮        Ⅳ
将Ⅲ的9，13-O-异亚丙基-14-O-叔丁基二苯基甲硅烷基衍生物与13-（S）-二氢亚德里亚霉素酮真实样品的相应衍生物（用S.Penco等人在Gazzetta Chimica Italiana，115，195，1985中所述方法制得）直接比较（1H-NMR和质谱，TLC）确定C-13位的绝对（S）-构型。
生物活性
在体外比较测定了FCE24883（Ⅱ）及化合物Ⅰ和阿霉素对海拉（Hela）细胞和P388细胞集落形成的胞毒活性。如表Ⅰ所示，化合物Ⅱ的活性与4′-脱氧-4′-碘代阿霉素（Ⅰ）和阿霉素的活性一样强。
还检验了体内FCE24883（Ⅱ）对播散的格罗斯（Gross）白血病的抗肿瘤活性。给每只C3H小鼠静脉注射2×106细胞并在注射肿瘤细胞24小时后用研究的化合物治疗小鼠。
表Ⅱ给出两个试验的结果。在最佳剂量下，FCE24883（Ⅱ）的活性
Figure 881044490_IMG8
Figure 881044490_IMG9
比阿霉素强，而与4′-脱氧-4′-碘代阿霉素（Ⅰ）的活性一样强，并在有效剂量下显示出较小的毒性。可以将化合物Ⅱ的抗肿瘤活性（按被治疗小鼠与对照小鼠的半数存活时间评价）与Ⅰ和阿霉素的活性进行比较。
为了更详细地描述本发明的方法和产品给出下列非限制性的实施例。
实施例1
波赛链霉菌M87F.I.菌株（DSM2444）的培养物在含有下列成分的斜面琼脂维持培养基（SA培养基）上，于28℃下生长14天：葡萄糖，3%;啤酒干酵母，1.2%;Na Cl，0.1%;KH2PO4，0.05%;Ca CO3，0.1%;MgSO4，0.005%;FeSO4·7H2O，0.0005%;ZnSO4·7H2O，0.0005%;CuSO4·5H2O，0.0005%;琼脂，2%;加自来水至100毫升;pH6.7;在高压灭菌器中于115℃加热灭菌20分钟。
收集生长的培养物孢子并悬浮于3毫升无菌蒸馏水中;将该悬浮液接种于含有60毫升下列生长培养液的300毫升锥形瓶中：啤酒干酵母，0.3%;胨，0.5%;Ca（NO3）2·4H2O，0.05%;加自来水至100毫升。在高压灭菌器中于120℃加热灭菌20分钟。灭菌后培养基的pH为6.8-7.0。将接种过的锥形瓶于28℃在旋转振摇器上以250转/分的转速振摇2天，旋转圆的直径为7厘米。将1.5毫升上述生长培养物接种于含有50毫升下列生物转化培养基的300毫升锥形瓶中：酵母抽提物，1.5%;KH2PO4，0.25%;葡萄糖，1.5%;加自来水至100毫升，pH6.9;在高压灭菌器中于115℃加热灭菌20分钟。将葡萄糖溶液单独灭菌并以适当的浓度加到各个灭菌的锥形瓶中。
然后在上述接种阶段的条件下，于28℃将这些锥形瓶培养24小时。此时，将1.0毫升化合物Ⅰ的无菌蒸馏水溶液（浓度为5毫克/毫升）加到各锥形瓶中。将这些振摇的烧瓶再培养2天，可使70%的化合物Ⅰ转化为化合物Ⅱ。
实施例2
使波赛链霉菌M87F.I.的培养物在实施例1所述的固体培养基上生长。把三种斜面培养基上的孢子集中在一起并悬浮于10毫升无菌蒸馏水中;将所得到的悬浮液接种于含有500毫升实施例1所述的接种培养基的2升隔板式圆底烧瓶中。该烧瓶于28℃在旋转振摇器上培养48小时，转速为120转/分，旋转圆的直径为7厘米。将全部菌种接种于含有7.5升实施例1所述的生物转化培养基的10升不锈钢发酵罐中，并于120℃用蒸汽灭菌30分钟，葡萄糖溶液单独灭菌并以适当的浓度加到灭菌的发酵罐中。以230转/分的速度搅拌，在28℃使培养物生长，并通入空气流，每升培养基中每分钟通入0.7升空气流。
48小时后，以实施例1所述浓度加入底物化合物，然后再将培养物培养3天，可使60%的化合物Ⅰ转化为化合物Ⅱ。
实施例3
用2%的硅藻土作为助滤剂，将按照实施例2所述方法发酵得到的全部啤酒（5升）过滤。用丙酮（3升）萃取湿滤饼。过滤后再用丙酮萃取两次以保证红色色素的完全回收。合并的丙酮萃取液经减压浓缩并将浓缩液（1升）与经过过滤的肉汤合并，在pH8条件下用二氯甲烷∶甲醇9∶1混合液充分地萃取。将含有化合物Ⅰ和Ⅱ以及一些降解产物的有机萃取液减压浓缩至干。残余物溶于二氯甲烷中，在用pH为7的缓冲溶液（M/15磷酸盐缓冲液）处理过的硅胶柱上进行层析，以二氯甲烷∶甲醇∶水的混合液进行梯度洗脱。在一些降解产物之后，用95∶5∶0.25混合液洗脱化合物Ⅰ，然后用90∶10∶0.5混合液洗脱FCE24883（Ⅱ）。
收集的各个组分用水洗涤后，浓缩至小体积并置于正丙醇中，加入1当量盐酸和过量的正己烷，得到纯的FCE24883（Ⅱ，0.30克，60%），为盐酸盐（熔点为200℃，分解）。按同样的方法也回收得到未转化的化合物Ⅰ的盐酸盐（0.13克，26%）。
实施例4
将样品FCE24883（Ⅰ）（200毫克）溶于0.2N盐酸水溶液（50毫升）中并在100℃下加热30分钟。过滤收集糖苷配基（Ⅲ）的结晶状红色沉淀（0.12克），用水洗涤并干燥。
质谱：m/e 416（M+）。通过与真实样品比较，确定糖苷配基（Ⅲ）为13-（S）-二氢亚德里亚霉素酮。

Claims (4)

1、制备4′-脱氧-13(S)-二氢-4′-碘代阿霉素(式Ⅱ)的微生物学方法，
Figure 881044490_IMG2
该方法包括在需氧条件下，在含有可同化碳源，可同化氮源和无机盐的含水培养基中，于4′-脱氧-4′-碘代阿霉素(Ⅰ)的盐酸盐形式存在下培养称之为M87F.I菌株(D    SM    2444)的波赛链霉菌的变异株，
Figure 881044490_IMG3
回收生成的4′-脱氧-13(S)-二氢-4′-碘代阿霉素(Ⅱ)，为盐酸盐形式。
2、按照权利要求1的方法，该方法是在25°～37℃温度下（最好是29℃）于72小时至8天完成。
3、按照权利要求1或2的方法，该方法还包括用丙酮从菌丝饼中萃取权利要求1所述的式Ⅰ蒽环素糖苷，并用二氯甲烷∶甲醇（9∶1，体积比）的混合液在pH8萃取过滤的发酵液，将合并的萃取液减压浓缩至干。
4、包括将按权利要求3所述方法得到的粗产物溶于二氯甲烷中并使产物在用pH为7的缓冲液处理过的硅胶柱上进行层析纯化，先用二氯甲烷∶甲醇∶水（95∶5∶0.25，体积比）作为洗脱***除去未反应的原料（Ⅰ），然后用二氯甲烷∶甲醇∶水（90∶10∶0.5，体积比）混合液洗脱，将洗脱下的各个组分浓缩至小体积并置于正丙醇中，通过加入1当量盐酸和过量正己烷回收所需的4′-脱氧-13（S）-二氢-4′-碘代阿霉素（Ⅱ），为纯的盐酸盐形式。
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