CN103951677B - 利福喷丁的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了利福喷丁的制备方法，步骤如下：以利福霉素S为起始物，在第一有机溶剂中与二羟甲基特丁胺反应转化为中间体利福噁嗪；在第二有机溶剂中，加入催化剂、还原剂使中间体利福噁嗪水解开环；利福噁嗪的水解产物与1-氨基-4-环戊基哌嗪缩合成利福喷丁溶液；对利福喷丁溶液进行过滤、多段结晶温度的分段式结晶、第一分离、洗涤、第二分离、干燥、浸泡、第三分离、淋洗、甩干、过筛、干燥、混粉精制过程得利福喷丁成品。该制备方法采用还原剂能够起到抗氧化的作用；分段式结晶工艺采用不同的结晶温度，并结合结晶溶剂的滴加，能使结晶体晶型均一，颗粒均匀，稳定性好，解决了现有技术利福喷丁工艺中杂质含量高、颗粒不均匀的缺点。
Description
技术领域
本发明涉及药品领域，具体而言，涉及利福喷丁的制备方法。
背景技术
根据资料和专利文献的记载，目前，在公开的药物合成数据库中，利福喷丁的工艺路线如下：0.01ml的3-醛基利福霉素SV溶于四氢呋喃，在室温下加入0.011mol的1-氨基-4-环戊基哌嗪。反应用薄层跟踪，至原料点消失。蒸去溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得利福喷丁，收率为55％，熔点179～180℃。此方法采用四氢呋喃作为溶剂，由于四氢呋喃易于氧化，易将醛基氧化成羧基，增加杂质，降低产率。
发明内容
本发明的目的在于提供利福喷丁的制备方法，以解决上述的问题。
在本发明实施例提供了一种利福喷丁制备方法，包括以下步骤：
A.以利福霉素S为起始物，在第一有机溶剂中与二羟甲基特丁胺反应转化为中间体利福噁嗪；
B.在第二有机溶剂中，加入催化剂、还原剂使所述中间体利福噁嗪水解开环；
C.利福噁嗪的水解产物与1-氨基-4-环戊基哌嗪缩合成利福喷丁溶液；
D.对所述利福喷丁溶液进行过滤、多段结晶温度的分段式结晶、第一分离、洗涤、第二分离、干燥、浸泡、第三分离、淋洗、甩干、过筛、干燥、混粉精制过程得利福喷丁成品。
在一些实施例中，优选为，所述第一有机溶剂为以下一种或多种：乙酸异丙酯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜。
在一些实施例中，优选为，所述第二有机溶剂为以下一种或多种：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇；催化剂为亚硫酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、碳酸钠、尿素中的一种或两种；还原剂为亚硫酸钠、维生素Ｃ、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、山梨酸中的一种或多种。
在一些实施例中，优选为，所述分段式结晶包括：第一段结晶，保温在50-70℃，向所述过滤后得到的滤液中快速滴加结晶溶剂，进行恒温结晶，待肉眼可见晶体时进入第二段结晶；所述第二段结晶，降低所述结晶溶剂滴加速度，并停止保温，自然降温，进行自然结晶，待大量晶体析出后，进入第三段结晶；所述第三段结晶，降低结晶溶剂滴加速度，所述结晶溶剂滴加完后用冷却水降温，间歇式搅拌，冷却至20℃以下后停止搅拌、静置。
在一些实施例中，优选为，所述结晶溶剂为甲酸、磷酸、冰醋酸、盐酸、枸橼酸、乙醇、VC的水溶液中的一种或两种。
在一些实施例中，优选为，所述第一段结晶中，所述结晶溶剂滴加速度为100～200L/h；所述第二段结晶中，温度为18-35℃，所述结晶溶剂滴加速度为50～100L/h；所述第三段结晶，温度为20℃以下，所述结晶溶剂滴加速度为10～50L/h。
在一些实施例中，优选为，所述间歇式搅拌的操作方法为：每30-60分钟搅拌5-10分钟；所述静置的时间为2小时以上。
在一些实施例中，优选为，所述洗涤为三段式洗涤，所述三段式洗涤包括：第一段醇洗，对所述第一分离后固体晶体用甲醇、丁醇、乙醇中的一种或两种进行洗涤；第二段水洗，再用纯化水对所述第一段醇洗后的所述固体晶体进行洗涤；第三段泡洗，再用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、维生素Ｃ、山梨酸的纯化水溶液中的一种或两种以上对第二段水洗后的所述固体晶体进行洗涤。
在一些实施例中，优选为，所述浸泡为二段式浸泡，所述二段式浸泡包括：第一段动态浸泡，对所述干燥后的利福喷丁干粗品用亚硫酸钠、维生素Ｃ、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、山梨酸、纯化水中的一种或二种及以上进行浸泡，在50～100转/分的转速下搅拌，浸泡2～6小时；第二段静态浸泡，待动态浸泡后，停止搅拌再浸泡1小时以上。
在一些实施例中，优选为，所述淋洗为对所述第三分离的固体物用乙醇进行多次淋洗。
本发明实施例提供的利福喷丁的制备方法，与现有技术相比，以利福霉素S为起始物，先制成中间体利福噁嗪，利用第二有机溶剂、催化剂、还原剂使中间体利福噁嗪水解开环，然后水解产物与1-氨基-4-环戊基哌嗪缩合成利福喷丁溶液，对利福喷丁溶液进行过滤、多段结晶温度的分段式结晶、第一分离、采用不同溶剂的多段式洗涤、第二分离、干燥、浸泡、第三分离、淋洗、甩干、过筛、干燥、混粉精制过程得利福喷丁成品。其中，采用还原剂能够起到抗氧化的作用；分段式结晶工艺采用不同的结晶温度，并结合结晶溶剂的滴加，能使结晶体晶型均一，颗粒均匀，稳定性好，解决了现有技术利福喷丁工艺中杂质含量高、颗粒不均匀的缺点。
具体实施方式
下面通过具体的实施例子对本发明做进一步的详细描述。
本发明实施例提供了一种利福喷丁的制备方法，包括以下步骤：
A.以利福霉素S为起始物，在第一有机溶剂中与二羟甲基特丁胺反应转化为中间体利福噁嗪；
B.在第二有机溶剂中，加入催化剂、还原剂使所述中间体利福噁嗪水解开环；
C.利福噁嗪的水解产物与1-氨基-4-环戊基哌嗪缩合成利福喷丁溶液；
D.对所述利福喷丁溶液进行过滤、多段结晶温度的分段式结晶、第一分离、洗涤、第二分离、干燥、浸泡、第三分离、淋洗、甩干、过筛、干燥、混粉精制过程得利福喷丁成品。
以利福霉素S为起始物，先制成中间体利福噁嗪，利用第二有机溶剂、催化剂、还原剂使中间体利福噁嗪水解开环，然后水解产物与1-氨基-4-环戊基哌嗪缩合成利福喷丁溶液，对利福喷丁溶液进行过滤、多段结晶温度的分段式结晶、第一分离、采用不同溶剂的多段式洗涤、第二分离、干燥、浸泡、第三分离、淋洗、甩干、过筛、干燥、混粉精制过程得利福喷丁成品。其中，采用还原剂能够起到抗氧化的作用；分段式结晶工艺采用不同的结晶温度，并结合结晶溶剂的滴加，能使结晶体晶型均一，颗粒均匀，稳定性好，解决了现有技术利福喷丁工艺中杂质含量高、颗粒不均匀的缺点。
接下来，本发明将通过一些具体实施例来详细描述该利福喷丁的制备方法：
步骤101，制备利福噁嗪；
该利福噁嗪的制备方法可以采用现有技术中的制备方法，比如：
1、取利福霉素S1千克，与第一有机溶剂(乙酸异丙酯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜中的一种或者多种)1.0～8.0升，二羟甲基特丁胺0.15～1.5千克在50±10℃条件下反应1-5小时，点板确定反应是否完全。
2、向反应液中加入枸橼酸(或甲酸或磷酸或冰醋酸或盐酸)中的一种或者两种0.10～6.0千克，纯化水8.0～40.0升搅拌1-6小时。
3、离心分离，甩干。
步骤102，在第二有机溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种)中，利用催化剂(亚硫酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、碳酸钠、尿素中的一种或多种)、还原剂(亚硫酸钠、维生素Ｃ、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、山梨酸中的一种或多种)对上述利福噁嗪进行水解，同时用钠盐(亚硫酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠、碳酸钠中的一种多种)调节体系PH；
在具体的实施例中，该步骤为：取上述反应得到的利福噁嗪1千克；甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇溶液1.5-8.0升；亚硫酸钠(碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、碳酸钠、尿素)0.10-1.5千克；亚硫酸钠(或碳酸氢钠或亚硫酸氢钠或氢氧化钠或磷酸二氢钠或碳酸钠)中的一种或者两种0.04-3.5千克；亚硫酸钠(维生素Ｃ、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、山梨酸)0.035-2.5千克在50-70℃条件下反应1-4.5小时，点板确定反应是否完全。
其中，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇溶液作为溶剂使用；亚硫酸钠(碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、碳酸钠、尿素)在该步骤中作为催化剂使用，能促进水解；钠盐主要起到调节pH值的作用，通常将pH值调节至4-9。亚硫酸钠(维生素Ｃ、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、山梨酸)作为还原剂，起到抗氧化作用。
步骤103，向步骤102得到的水解溶液中加入1-氨基-4-环戊基哌嗪，进行合成反应；
1-氨基-4-环戊基哌嗪为侧链结构，其结构式为：
点板确定反应是否完全。
步骤104，过滤，分别收集滤液、滤饼；
步骤105，对滤液进行分段式结晶；
该步骤为本发明中利福喷丁制备方法中的重要发明点，产品晶型好、颗粒均匀、流动性非常好，完全能满足胶囊的自动灌装要求。
具体包括如下步骤：
步骤105-1，在50-70℃的温度下，向所述滤液中快速加入结晶溶液和纯化水，搅拌，进行恒温结晶；
结晶溶剂可以选用以下一种或多种：甲酸、磷酸、冰醋酸、盐酸、枸橼酸、乙醇、VC。
在具体实施例中，按如下操作：将滤液保温在50-70℃，并不断搅拌，往此反应液中较快滴加结晶溶剂0.10～5.0千克，纯化水2.0～15.0升，滴加速度控制在100～200L/h；
步骤105-2，当开始形成肉眼可见的晶体时，降低所述结晶溶剂滴加速度，并停止保温，自然降温，进行自然结晶。
本步骤温度控制在18-35℃，所述结晶溶剂滴加速度为50～100L/h；
在具体实施例中，按如下操作：开始结晶后，停止保温，让料液自然降温至室温，降低结晶溶剂的滴加速度，滴加速度控制在50～100L/h；并在1-5小时内每30-60分钟搅拌5-10分钟。
步骤105-3，当有大量晶体出现时，再降低结晶溶剂的滴加速度，结晶溶剂滴加完毕后用冷却水降温，间歇式搅拌，冷却至20℃以下，静置。
本步骤结晶速度滴加速度控制在10～50L/h，所述间歇性搅拌的搅拌方式为：每30-60分钟搅拌5-10分钟，静置为停止搅拌2小时以上。
在具体实施例中，按如下操作：待母液中开始出现肉眼可见的晶体后停止搅拌，自然降温至室温，用冷却水冷却降温至20℃以下，在20℃以下静置5-15小时。
需要说明的是，步骤105为分段式结晶工艺，其中，结晶溶剂采用先快后慢三段的滴加方式，结晶温度控制采用保温、自然降温、冷水降温三段，这种分段式结晶工艺与先快后慢滴加的结晶溶剂一起协同作用，能使结晶体晶型均一，颗粒均匀，稳定性好。解决了现有技术利福喷丁工艺中杂质含量高、颗粒不均匀的缺点。
其中，结晶溶剂的添加方式为先快后慢，在4-10小时内添加完毕。在加入结晶溶剂之前，整个体系呈不饱和状态，加入结晶溶剂目的是将体系由不饱和状态转为饱和状态，使目标产物从溶液中析出。若太快滴加结晶溶剂，易造成杂质分离不完全，使目标产物里混有太多杂质，达不到分离要求。先快后慢滴加的操作方式能促使晶核均一，晶型好，杂质分离更充分。
步骤106，离心分离所述母液，得固体晶体；
本步骤为第一分离；在具体实施例中，按如下操作：
将上述母液放入离心机中进行离心分离，弃去上层液，将下层固体结晶产物甩干。
步骤107，洗涤，得洗涤液；
本步骤洗涤为三段式洗涤，所述三段式洗涤包括：
步骤107-1，第一段醇洗,；对所述第一分离后固体晶体用甲醇、
丁醇、乙醇中的一种或两种进行洗涤；
步骤107-2，第二段水洗；再用纯化水对所述第一段醇洗后的
所述固体晶体进行洗涤；
步骤107-3，第三段泡洗；再用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、维生素Ｃ、山梨酸的纯化水溶液中的一种或两种以上对第二段水洗后的所述固体晶体进行洗涤。
步骤108，离心分离浸泡液，得利福喷丁湿粗品；
步骤107-步骤108在具体实施例中，按如下操作：
先用20-80L甲酸(或枸橼酸或磷酸或冰醋酸或盐酸或乙醇)中的一种或多种，再用纯化水1.0～15.0L淋洗固体晶体5-10分钟(两次)，最后用0.1％～5％亚硫酸钠(维生素Ｃ、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、山梨酸)的纯化水溶液浸泡此结晶产物10-150分钟，将此浸泡液离心70-90分钟，弃去上层液体，取出从离心机内湿粗品，得利福喷丁湿粗品。
步骤109，将得到的所述利福喷丁湿粗品进行干燥，得到利福喷丁干粗品；
干燥的条件为：在真空度≤-0.15Mpa，温度≤100℃下干燥，至干燥失重≤5.0～10.0％。
步骤110，对利福喷丁干粗品进行浸泡；
本步骤浸泡为二段式浸泡，二段式浸泡包括：
步骤110-1，第一段动态浸泡；
对所述干燥后的利福喷丁干粗品用亚硫酸钠、维生素Ｃ、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、山梨酸、纯化水中的一种或二种及以上进行浸泡，在50～100转/分的转速下搅拌，浸泡2～6小时；
步骤110-2，第二段静态浸泡；
待动态浸泡后，停止搅拌再浸泡1小时以上。
步骤110的浸泡为本发明利福喷丁制备中的发明点之一，通过该步骤，能够使杂质含量大大降低，其中单杂平均0.2％(标准要求≤1.0％)，总杂质平均0.5％(标准要求≤3.0％)含量达到99.0％(标准要求不少于93.5％)以上，产品更稳定，达到36个月以上。
在具体实施例中，按如下操作：
将上述利福喷丁干粗品在亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乙醇、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠水溶液2.5～10.0L中浸泡1-9小时，并不断搅拌，室温下静置1.5-20小时，得第二浸泡液。
步骤111，离心分离；
本步骤为第三分离，离心分离所述第二浸泡液，得第一固体物。
步骤112，淋洗；
淋洗为对所述第三分离的固体物采用工业乙醇水溶液对所述固体物进行多次淋洗，得第二固体物；对所述第二固体物离心，甩干，过筛，得利福喷丁湿精品；
在具体实施例中，按如下操作：
将上述第二浸泡液放入离心机进行分离，弃去上层清液，用10-40L工业乙醇淋洗二至三次，再离心50-70分钟，弃去上层液体，取出从离心机内湿粗品，得到利福喷丁湿精品。
步骤113，干燥，对所述利福喷丁湿精品进行干燥得利福喷丁；
干燥的条件为：在真空度≤-0.15Mpa，温度≤100℃下干燥，至干燥失重≤5.0～10.0％。
本发明提供的利福喷丁通过优化后的工艺生产的利福喷丁流动性良好，杂质水平低，稳定性高，产品质量提升到了一个新的水平，经连续多批放大试生产，获得的产品关键指标均达到国内领先水平。
根据国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1---(X-305)---2004Z进行检测，其中单杂平均0.2％(标准要求≤1.0％)，总杂质平均0.5％(标准要求≤3.0％)，含量达到99.0％(标准要求不少于93.5％)以上，产品更稳定，达到36个月以上。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种利福喷丁制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A.以利福霉素S为起始物，在第一有机溶剂中与二羟甲基特丁胺反应转化为中间体利福噁嗪；
B.在第二有机溶剂中，加入催化剂、还原剂使所述中间体利福噁嗪水解开环；
C.利福噁嗪的水解产物与1-氨基-4-环戊基哌嗪缩合成利福喷丁溶液；
D.对所述利福喷丁溶液进行过滤、多段结晶温度的分段式结晶、第一分离、洗涤、第二分离、干燥、浸泡、第三分离、淋洗、甩干、过筛、干燥、混粉精制过程得利福喷丁成品；
其中，所述催化剂为亚硫酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、碳酸钠、尿素中的一种或两种；所述还原剂为亚硫酸钠、维生素C、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、山梨酸中的一种或多种。
2.根据权利要求1中所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为以下一种或多种：乙酸异丙酯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜。
3.根据权利要求1中所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为以下一种或多种：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇。
4.根据权利要求1中所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述分段式结晶包括：
第一段结晶，保温在50-70℃，向所述过滤后得到的滤液中快速滴加结晶溶剂，进行恒温结晶，待肉眼可见晶体时进入第二段结晶；
所述第二段结晶，降低所述结晶溶剂滴加速度，并停止保温，自然降温，进行自然结晶，待大量晶体析出后，进入第三段结晶；
所述第三段结晶，降低结晶溶剂滴加速度，所述结晶溶剂滴加完后用冷却水降温，间歇式搅拌，冷却至20℃以下后停止搅拌、静置。
5.根据权利要求4中所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂为甲酸、磷酸、冰醋酸、盐酸、枸橼酸、乙醇、VC的水溶液中的一种或两种。
6.根据权利要求4中所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述第一段结晶中，所述结晶溶剂滴加速度为100～200L/h；所述第二段结晶中，温度为18-35℃，所述结晶溶剂滴加速度为50～100L/h；所述第三段结晶，温度为20℃以下，所述结晶溶剂滴加速度为10～50L/h。
7.根据权利要求4中所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述间歇式搅拌的操作方法为：每30-60分钟搅拌5-10分钟；所述静置的时间为2小时以上。
8.根据权利要求1-7任一项所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述洗涤为三段式洗涤，所述三段式洗涤包括：
第一段醇洗，对所述第一分离后固体晶体用甲醇、丁醇、乙醇中的一种或两种进行洗涤；
第二段水洗，再用纯化水对所述第一段醇洗后的所述固体晶体进行洗涤；
第三段泡洗，再用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、维生素C、山梨酸的纯化水溶液中的一种或两种以上对第二段水洗后的所述固体晶体进行洗涤。
9.根据权利要求1-7任一项中所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述浸泡为二段式浸泡，所述二段式浸泡包括：
第一段动态浸泡，对所述干燥后的利福喷丁干粗品用亚硫酸钠、维生素C、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、山梨酸、纯化水中的一种或二种及以上进行浸泡，在50～100转/分的转速下搅拌，浸泡2～6小时；
第二段静态浸泡，待动态浸泡后，停止搅拌再浸泡1小时以上。
10.根据权利要求1-7任一项中所述的利福喷丁制备方法，其特征在于，所述淋洗为对所述第三分离的固体物用乙醇进行多次淋洗。
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