CN103910633A - 具有显著抗肿瘤活性的八个卡山烷型二萜类化合物 - Google Patents

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吴海峰
张小坡
田瑜
吴丽珍
郑庆霞
孙照翠
钟明亮
杨峻山
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Abstract

本发明涉及通过植物化学的提取分离手段从豆科云实属植物喙荚云实[Caesalpina minax Hance]的种子苦石莲中分离得到8个新的卡山烷型二萜类化合物及此类化合物对胃腺癌、肺癌、肝癌、乳腺癌的细胞毒作用、及其在肿瘤的临床预防和治疗中的应用。

Description

具有显著抗肿瘤活性的八个卡山烷型二萜类化合物
技术领域：
本发明涉及通过植物化学的提取分离手段从豆科云实属植物喙荚云实[Caesalpinia minax Hance]的种子苦石莲中提取分离得到8个新的卡山烷型二萜类化合物及此类化合物对胃腺癌、肺癌、肝癌、乳腺癌的细胞毒作用、及其在肿瘤的临床预防和治疗中的应用。 
背景技术：
苦石莲为豆科云实属植物喙荚云实(Caesalpinia minax Hance)的种子。喙荚云实俗称南蛇勒，龙爪刺，为低矮灌木，生于海拔150-680m的山地、山谷、河谷或路边灌丛中，在我国主要分布于西南和华南地区的广西、云南、贵州、广西、广东及海南等地.苦石莲性凉，味苦，有清热化湿，活血散瘀，止痛之功效，是我国南方民间常用草药，其在民间主要用于治疗风热感冒、流感、肝炎、痢疾、淋浊、痈肿、皮肤瘙痒、疮癣、跌打损伤、毒蛇咬伤等，为我国中药典籍《中华本草》等收录，同时被广西中药材标准、贵州中药材标准、四川中药材标准等收载，是宝贵的传统壮药。研究表明，苦石莲中的特征性成分及活性成分主要为卡山烷型(cassane)二萜及其内酯类化合物。经药理活性研究，这类化合物具有很好的抗菌，抗病毒和抗疟疾，抗肿瘤等活性。 
本发明所涉及的化合物I-VIII均为新化合物，其抗肿瘤活性为首次发现，迄今为止，以上研究成果尚未有专利或文献报道。 
本发明的目的在于充分利用我国特有的含有卡山烷型二萜的植物资源，深入进行研究开发，寻找具有独特化学结构，抗肿瘤活性强，且毒副作用小的该类化合物，以期为临床研究提供新型抗肿瘤药物。 
发明内容：
本发明提供卡山烷型二萜类化合物在制药中的应用。 
本实验室利用现代分离技术和结构测定手段对豆科云实属植物喙荚云实的种子苦石莲进行化学成分研究过程中，从中分离得到8个新的卡山烷型二萜，分别为1α，6α-diacetoxy-5α-hydroxy-15-carboxymethyl-12-oxocassa-7(8)，13(14)-diene(I)；1α，6α，7β-triacetoxy-5α-hydroxy-15-carboxymethyl-12-oxocassa-13(14)-diene(II)；1α，6α，7β-triacetoxy-5α-hydroxy-16，16-dimethoxy-12-oxocassa-13(14)-diene(III)；1α-acetoxy-7-oxo-14-methylvoucapane-5(6)，8(14)，9(11)-diene(IV)；1α，6α-diacetoxy-5α，7β-dihydroxyl-14-methylvoucapane-8(14)，9(11)-diene(V)；1α，2α-diacetoxy-5α-hydroxyl-12α-methoxy-14α-methylcassa-13(15)-en-16，12-olide(VI)；1α-acetoxy-5α，7β-dihydroxyl-12α-methoxycassa-14(17)，13(15)-diene-16，12-olide(VII)；1α，6α-diacetoxy-5α，7β-dihydroxyl-12α-methoxycassa-14(17)，13(15)-diene-16，12-olide(VIII)。通过对这些化合物进行体外抗肿瘤药效学研究，发现其对人胃腺癌、肺癌、肝癌、乳腺癌均有一定的抑制作用，见下表： 
本发明的技术方案依此包含如下步骤： 
广西南宁采得喙荚云实的种子苦石莲8.0kg，由广西药用植物研究所袁经权研究员鉴定为[Caesalpinia minax Hance]。苦石莲8.0kg粉碎后，甲醇加热回流提取二次，每次二小时，合并提取液，减压回收溶剂，浓缩后得总浸膏2020g。苦石莲总浸膏用氯仿-甲醇溶解后，与100～200目的硅胶拌样，依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇洗脱，洗脱液减压浓缩，最终得到石油醚部分130g，氯仿部分325g，乙酸乙酯部分160g，丙酮部分305g，甲醇部分1100g。(提取流程见附图5所示)。取氯仿部分经硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯洗脱剂1∶0-1∶1梯度洗脱，得到12个馏分(Fr.A-L)，从中选取馏分C(15.4g)，馏分D(8.9g)，馏分E(6.8g)经LH20凝胶柱层析，以氯仿-甲醇40∶60洗脱除去色素。馏分C经反相MCI柱层析，以甲醇-水(30∶70-100∶0)梯度洗脱，得到8个组分(C1-C8)。C7-C8经薄层检识后合并，合并组分以甲醇-水(60∶40)经反相高压制备色谱分离，得到化合物I(9.0mg)。馏分D经反相MCI柱层析，以甲醇-水(30∶70-100∶0)梯度洗脱，得到6个组分(D1-D6)。D2-D3经薄层检识后合并，合并组分经300～400目硅胶柱层析，氯仿-石油醚(1∶1-1∶0)梯度洗脱，得到化合物II(7.8mg)，化合物III(5.5mg)。D4-D5经薄层检识后合并，合并组分经300～400目硅胶柱层析，氯仿-石油醚(1∶1-1∶0)梯度洗脱，得到化合物IV(8.0mg)，化合物V(6.3mg)馏分E经中压制备液相，以甲醇-水(40∶70-100∶0)梯度洗脱，得到4个组分(E1-E4)。E2组分以甲醇-水(68∶32)经反相高压制备色谱分离，得到化合物VI(3.2mg)。E3-E4组分以甲醇-水(60∶40)经反相高压制备色谱分离，得到化合物VII(6.2mg)，VIII(6.8mg)。 
化合物I：白色粉末(氯仿)，易溶于氯仿，甲醇。HR-ESI-MS m/z：485.2137[M+Na]+(Calcd for：485.2151) 结合氢谱和碳谱推断此化合物的分子式为C25H34O8。IR(KBr)cm-1：3468，1746，1780推断其存在羟基和羰基。1H-NMR(表1)显示其存在四个角甲基质子信号：δH1.15，1.16，1.22，2.03；二个乙酰基的甲基质子信号：δH2.09，2.19；一个羧甲基质子信号：δH3.66；一个烯氢质子信号：δH5.83(d，J＝2.4)，结合13C-NMR(表4)中出现的四个烯碳信号δC127.0，130.4，136.4，149.9和一个羰基碳信号δC197.2，推断此化合物骨架为三环类卡山烷型二萜，与化合物Pulcherralpin类似[1]。不同之处在于取代基的不同和化合物I的共轭双键.13C-NMR显示，存在二个含氧的次甲基碳δC75.0(C-1)，72.3(C-6)，二个乙酰基的甲基碳δC21.5，21.9推断C-1和C-6位各有一乙酰基取代。HMBC显示，δH5.82(H-6，d，J＝2.4)和δC127.0，136.4有关联；δH2.03(H3-17，s)和δC130.4，136.4，149.9有关联，推断共轭双键在7，8，13和14位。HSQC显示，3.36(1H，d，J＝16.8)；3.62(1H，d，J＝16.8)和亚甲基δC31.8相关，提示此亚甲基和季碳相连；根据HMBC中的相关，推断此亚甲基和13位的烯碳和15位的羧甲基相连。二维NOESY显示，δH4.85(1-H，s)；5.82(6-H，d，J＝2.4)和δH1.16(H3-20，s)相关，提示C-1和C-6位的乙酰基为α。综合以上信息，可将化合物鉴定为：1α，6α-diacetoxy-5α-hydroxy-15-carboxymethyl-12-oxocassa-7(8)，13(14)-diene。 
化合物II：白色粉末(氯仿)，易溶于氯仿，甲醇。HR-ESI-MSm/z：545.2390[M+Na]+(Calcd for：545.2363)，结合氢谱和碳谱推断此化合物的分子式为C27H38O10。该化合物的1H-NMR和13C-NMR(表1)与化合物I类似，不同之处在于化合物II有三个乙酰基(δH2.02，2.07，2.08；δC21.4，21.7，21.9)，二个烯碳(δC130.7，158.6)。结合二维谱HSQC，HMBC最终确定三个乙酰基为1，6，7位的取代基；二个烯碳为C-13和C-14位。化合物II为化合物I加氢还原后的产物。综合以上信息结合该化合物的NOESY谱，将该化合物的结构鉴定为：1α，6α，7β-triacetoxy-5α-hydroxy-15-carboxymethyl-12-oxocassa-13(14)-diene。 
化合物III：白色粉末(氯仿)，易溶于氯仿，甲醇。HR-ESI-MS m/z：561.2648[M+Na]+(Calcd for：561.2676)，结合氢谱和碳谱推断此化合物的分子式为C28H42O10。该化合物的1H-NMR和13C-NMR(表1)与化合物II类似，结合该化合物的HSQC，HMBC，COSY可知二者的不同之处在于化合物III的C-16位的CH(OCH3)2取代基代替了化合物II的羧甲基。因此，将该化合物命名为：1α，6α，7β-triacetoxy-5α-hydroxy-16，16-dimethoxy-12-oxocassa-13(14)-diene。 
化合物IV：白色粉末(氯仿)，易溶于氯仿，甲醇。HR-ESI-MS m/z：375.1572[M+Na]+(Calcd for：375.1588)，结合氢谱和碳谱推断此化合物的分子式为C22H24O4。该化合物的1H-NMR(表2)显示其存在四个角甲基质子信号：δH1.34，1.39，1.58，2.93；二个烯氢质子信号：δH6.53，7.41.13C-NMR(表2)显示其存在十个烯碳信号δC104.9，106.1，124.7，127.9，128.2，135.5，145.8，148.7，156.4，167.3。由此，推断该化合物为含有苯环的呋喃型卡山烷类化合物，与化合物Sucutinirane C骨架类似[2]。二者的区别在于化合物IV比Sucutinirane C多一乙酰基，一双键和一酮羰基。HSQC和HMBC二维谱显示，δH5.77(s，H-1)，1.67(s，-OCOCH3)和δC170.4均有相关，推断1位有一乙酰基取代；δH6.53与δC36.6(C-4)，167.3，188.0相关推断C-5，C-6为双键，C-7为酮羰基。综合以上信息结合该化合物的二维NOESY谱，将该化合物命名为1α-acetoxy-7-oxo-14-methylvoucapane-5(6)，8(14)，9(11)-diene。 
化合物V：白色粉末(氯仿)，易溶于氯仿，甲醇。HR-ESI-MS m/z：453.1907[M+Na]+(Calcd for：453.1889)，结合氢谱和碳谱推断此化合物的分子式为C24H30O7。该化合物的1H-NM和13C-NMR(表2)与化合物Sucutinirane C极其相似，结合HSQC，HMBC，COSY二维谱可知二者的不同之处在于化合物5多了 C-1的的乙酰基取代和C-7的羟基取代。因此，将该化合物命名为：1α，6α-diacetoxy-5α，7β-dihydroxyl-14-methylvoucapane-8(14)，9(11)-diene。 
化合物VI：白色粉末(氯仿)，易溶于氯仿，甲醇.HR-ESI-MS m/z：487.2325[M+Na]+(Calcd for：487.2308)，结合氢谱和碳谱推断此化合物的分子式为C25H36O8。该化合物的1H-NMR和13C-NMR(表2)与化合物Neocaesalpin AA相似[3]，结合HSQC和HMBC可知，二者的不同之处在于化合物VI的C-14位为次甲基，仅有甲基取代，没有羟基取代。因此，将该化合物的结构鉴定为1α，2α-diacetoxy-5α-hydroxyl-12α-methoxy-14α-methylcassa-13(15)-eh-16，12-olide。 
化合物VII：白色粉末(氯仿)，易溶于氯仿，甲醇。HR-ESI-MS m/z：443.2046[M+Na]+(Calcd for：443.2030)，结合氢谱和碳谱推断此化合物的分子式为C23H32O7。该化合物的1H-NMR和13C-NMR(表3)与化合物VI类似，结合该化合物的HSQC，HMBC，COSY将该化合物的结构鉴定为：1α-acetoxy-5α，7β-dihydroxyl-12α-methoxycassa-14(17)，13(15)-diene-16，12-olide。 
化合物VIII：白色粉末(氯仿)，易溶于氯仿，甲醇。HR-ESI-MS m/z：501.2101[M+Na]+(Calcd for：501.2125)，结合氢谱和碳谱推断此化合物的分子式为C25H34O9。该化合物的1H-NMR和13C-NMR与化合物sucutinirane I类似[3]，不同之处在于化合物VIII多了二个烯氢质子：δH5.60(d，J＝1.8)，5.40(d，J＝1.8)和二个烯碳信号：δC：116.2，139.9，结合HSQC和HMBC可知sucutinirane I上的17-CH3被氧化成为化合物VIII上的C-14和17位的双键。因此，将该化合物命名为：1α，6α-diacetoxy-5α，7β-dihydroxyl-12α-meth oxycassa-14(17)，13(15)-diene-16，12-olide。 
Table1.NMR data(600MHz，in CDCl3)for compounds1-3 
Table2.NMR data(600MHz)for compounds4-6. 
aspectra were recorded in CDCl3.bspecral were recorded in MeOD. 
Table3.NMR data(600MHz in CDCl3)for compounds7-8. 
发明效果： 
本发明涉及式1所述的8个卡山烷型二萜类化合物在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用。经过实验证明本发明化合物具有治疗和/或预防肿瘤的作用，本发明进行了体外抗肿瘤药效学研究试验，试验如下： 
具体实施方式：
下面所列实施例有助于本领域技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。 
实施例1 
细胞毒性实验： 
利用MTT比色法，对各化合物进行活性筛选。选取胃腺癌(ASG)、肺癌(A549)、肝癌(HepG-2)、乳腺癌(MCF-7)培养基稀释后，以6×104/ml的密度接种于96孔板，每孔100μl.培养箱中正常培养24小时后，加药。使药物的最终浓度分别为2.5μg/ml(1组)，5μg/ml(2组)，10μg/ml(3组)，20μg/ml(四组)，40μg/ml(5组)。共设5个浓度，每个浓度3个复孔，并设空白组。培养48小时后，于每孔加MTT10μl染色。继 续培养四小时后，吸弃原培养液，每孔加入DMSO100μl，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解，并于酶联免疫检测仪570nm波长处检测光密度值。 
参考文献 
[1]Che C T，McPherson D D，Cordell G A，Fong H H.Pulcherralpin，a new diterpene ester from Caesalpinia pulcherrima[J].J.Nat.Prod.1986，49(4)：561-569. 
[2]Matsuno Y，Deguchi J，Hosoya T，Hirasawa Y，Hirobe C，Shiro M，Morita H.Sucutiniranes C-F，CassaneType Diterpenes from Bowdichia nitida[J].J.Nat.Prod.2009，72(5)：976-979. 
[3]Ma G X，Yuan J Q，Wu H F，Fang K，Yang J S，MaL Y，Xu X D.Novel cassane diterpenes fromthe seeds of Caesalpinia mmax[J].Phytochemistry Letters.2012，5(3)：617-620. 
附图说明：
图1：化合物I-VIII的结构 
图2：化合物I的1H-NMR谱 
图3：化合物I的13C-APT谱 
图4：化合物II的1H-NMR谱 
图5：化合物II的13C-APT谱 
图6：化合物III的1H-NMR谱 
图7：化合物III的13C-APT谱 
图8：化合物IV的1H-NMR谱 
图9：化合物IV的13C-APT谱 
图10：化合物V的1H-NMR谱 
图11：化合物V的13C-APT谱 
图12：化合物VI的1H-NMR谱 
图13：化合物VI的13C-APT谱 
图14：化合物VII的1H-NMR谱 
图15：化合物VII的13C-APT谱 
图16：化合物VIII的1H-NMR谱 
图17：化合物VIII的13C-APT谱 。

Claims (3)

1.具有抗肿瘤活性的八个卡山烷型二萜类化合物，其特征在于其是由豆科植物喙荚云实的种子苦石莲中提取分离得到的，化学结构式为：
按照权利要求1所述的8个新的卡山烷型二萜类化合物，其特征在于：
化合物I为1α，6α-diacetoxy-5α-hydroxy-15-carboxymethyl-12-oxocassa-7(8)，13(14)-diene，分子式为C25H34O8，系白色粉末，化合物I为新化合物。
化合物II为1α，6α，7β-triacetoxy-5α-hydroxy-15-carboxymethyl-12-oxocassa-13(14)-diene，分子式为C27H38O10，系白色粉末，化合物II为新化合物。
化合物III为1α，6α，7β-triacetoxy-5α-hydroxy-16，16-dimethoxy-12-oxocassa-13(14)-diene，分子式为C28H42O10，系白色粉末，化合物III为新化合物。
化合物IV为1α-acetoxy-7-oxo-14-methylvoucapane-5(6)，8(14)，9(11)-diene，分子式为C22H24O4，系无色固体，化合物IV为新化合物。
化合物V为1α，6α-diacetoxy-5α，7β-dihydroxyl-14-methylvoucapane-8(14)，9(11)-diene，分子式为C24H30O7，系无色固体，化合物V为新化合物。
化合物VI为1α，2α-diacetoxy-5α-hydroxyl-12α-methoxy-14α-methylcassa-13(15)-en-16，12-olide，分子式为C25H36O8，系无色固体，化合物VI为新化合物。
化合物VII为1α-acetoxy-5α，7β-dihydroxyl-12α-methoxycassa-14(17)，13(15)-diene-16，12-olide，分子式为C23H32O7，系无色固体，化合物VII为新化合物。
化合物VIII为1α，6α-diacetoxy-5α，7β-dihydroxyl-12α-methoxycassa-14(17)，13(15)-diene-16，12-olide，分子式为C25H34O9，系无色固体，化合物VIII为新化合物。
2.权利要求1所述的八个化合物I-VIII经肿瘤药效学实验证明，具有显著抗肿瘤活性，结果见下表：
3.权利要求1所述的8个卡山烷型二萜(化合物I-VIII)的制备方法，包括以下步骤：
广西南宁采得喙荚云实的种子苦石莲8.0kg，由广西药用植物研究所袁经权研究员鉴定为[Caesalpiniaminax Hance]。苦石莲8.0kg粉碎后，甲醇加热回流提取二次，每次二小时，合并提取液，减压回收溶剂，浓缩后得总浸膏2020g。苦石莲总浸膏用氯仿-甲醇溶解后，与100～200目的硅胶拌样，依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、甲醇洗脱，洗脱液减压浓缩，最终得到石油醚部分130g，氯仿部分325g，乙酸乙酯部分160g，丙酮部分305g，甲醇部分1100g。(提取流程见附图5所示)。取氯仿部分经硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯洗脱剂1∶0-1∶1梯度洗脱，得到12个馏分(Fr.A-L)，从中选取馏分C(15.4g)，馏分D(8.9g)，馏分E(6.8g)经LH20凝胶柱层析，以氯仿-甲醇40∶60洗脱除去色素。馏分C经反相MCI柱层析，以甲醇-水(30∶70-100∶0)梯度洗脱，得到8个组分(C1-C8)。C7-C8经薄层检识后合并，合并组分以甲醇-水(60∶40)经反相高压制备色谱分离，得到化合物I(9.0mg)。馏分D经反相MCI柱层析，以甲醇-水(30∶70-100∶0)梯度洗脱，得到6个组分(D1-D6)。D2-D3经薄层检识后合并，合并组分经300～400目硅胶柱层析，氯仿-石油醚(1∶1-1∶0)梯度洗脱，得到化合物II(7.8mg)，化合物III(5.5mg)。D4-D5经薄层检识后合并，合并组分经300～400目硅胶柱层析，氯仿-石油醚(1∶1-1∶0)梯度洗脱，得到化合物IV(8.0mg)，化合物V(6.3mg)馏分E经中压制备液相，以甲醇-水(40∶70-100∶0)梯度洗脱，得到4个组分(E1-E4)。E2组分以甲醇-水(68∶32)经反相高压制备色谱分离，得到化合物VI(3.2mg)。E3-E4组分以甲醇-水(60∶40)经反相高压制备色谱分离，得到化合物VII(6.2mg)，VIII(6.8mg)。
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