CN103906523B - 基于磁赤铁矿或磁赤铁矿/磁铁矿的纳米颗粒磷酸盐吸附剂、其制备及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于磁赤铁矿或磁赤铁矿/磁铁矿的磷酸盐吸附剂，其包括（i）氧化铁核心，其由反尖晶石型氧化铁构成的晶体结构组成，（ii）包衣，选自单体糖，如单糖、双糖和糖醇中的一种或其混合物，和/或（iii）药剂辅料，选自多聚糖，所述磷酸盐吸附剂为纳米颗粒，其所具有的氧化铁核心（i）的颗粒大小小于20nm。本发明进一步地涉及一种基于磁赤铁矿或磁赤铁矿/磁铁矿的磷酸盐吸附剂的制备方法，以及包含磷酸盐吸附剂的药物组合物，以及其医学用途，特别是用于预防和/或治疗高磷酸盐血症。
Description
技术领域
本发明涉及一种基于磁赤铁矿或磁赤铁矿/磁铁矿的磷酸盐吸附剂，其包括(i)氧化铁核心，其由反尖晶石型氧化铁构成的晶体结构组成，(ii)包衣，选自单体糖，如单糖、双糖和糖醇中的一种或其混合物，和/或(iii)药剂辅料，选自多聚糖，所述磷酸盐吸附剂为纳米颗粒，其所具有的氧化铁核心(i)的颗粒大小小于20nm。本发明进一步地涉及一种基于磁赤铁矿或磁赤铁矿/磁铁矿的磷酸盐吸附剂的制备方法，以及包含磷酸盐吸附剂的药物组合物，以及其医学用途，特别是用于预防和/或治疗高磷酸盐血症。
背景技术
病人肾功能受损会发生磷酸盐代谢异常。病人由于肾脏功能减退引起的高磷酸盐血症的病理机理是复杂的调节异常问题，涉及肾小球过滤作用、肾小管重吸收作用以及激素失衡引起的骨髓释放。连同钙失衡，患有肾功能受损的病人其高磷酸盐血症会增加罹患心血管病的风险。患有高磷酸盐血症的病人会促使其动脉钙化，这会增加其罹患心肌梗塞和中风的风险(Hruska et al.,2008)。
肾功能不全的早期患者，高磷酸盐血症可通过降低饮食中的磷酸盐的摄入量来解决，但这个方法会引起与必要的营养成分摄入不足有关的弊端。因此，高磷酸盐血症患者利用药物降低从食物中吸收磷酸盐来治疗是有效的。这些药物可口服，并且可以与胃肠道中的自由磷酸盐相结合，形成不能溶解的复合物或聚合物以通过***物***(Coladonato,2005)。
由于患有肾功能受损的病人需要终身的治疗来控制高磷酸盐血症，因此作为磷酸盐结合剂需要满足以下三个基本要求：
1)药物必须安全，同时理论上没有副作用。
2)药物与磷酸盐的结合能力必须要与剂量高度相关；
3)药物的价格必须低，以便提供给所有需要服用的病人。
在胃肠道中最常用的与磷酸盐结合的药物是基于如乙酸钙和碳酸钙的钙盐。钙依赖的磷酸盐结合剂是便宜的，但其具有相当大的副作用，最显著的是增加了钙血清水平，从而反过来促进血管钙化。在肾衰竭之前，采用钙依赖的磷酸盐结合剂对高磷酸盐血症进行适当的控制只能是以相当大的副作用为代价。
Sevelamer，一种基于聚丙烯胺的药物，更有药效和更可耐受。但是，当前医疗保健部门的报销的做法妨碍了所有想使用这种药物进行终身治疗的病人。
氢氧化铝可最有效地降低血清的磷酸盐水平。这个药剂只允许用于短期内降低非常高的血清的磷酸盐水平。铝在胃肠道会被吸收，这些吸收了的铝会引起相应的脑病变和骨质脱钙(Wills and Savory,1989)。
碳酸镧是有效的口服磷酸盐结合剂，并且具有合理的价格。但是，这个药物具有显著的胃肠副作用，包括顽固性便秘，以致需要中止碳酸镧的使用并且转换另一种磷酸盐结合剂。此外，据推测少量的在胃肠道吸收的镧离子，会加速诱导镧相关的肾源性全身性纤维病变。这个新情况只有通过那些患有肾脏功能减退的病人在接受使用钆依赖的造影剂的磁共振成像才能观察到。当上述造影剂滞留在这些病人的身体中的时间越长，会导致镧系元素钆从造影剂复合物中释出，引起全身***的难治性炎症。迄今为止，肾源性全身性纤维病变只在那些批准使用镧依赖的磷酸盐结合剂Fosrenol的国家发现，这暗示了镧系元素中的两个元素具有协同效应(Brambilla et aI.,2008)。
基于氧化铁晶体的新的磷酸盐结合剂是否适合口服，当前正在对此进行临床试验以确定其药效。这些氧化铁晶体包括水合氧化铁、氢氧化铁以及氧氢氧化铁如针铁矿(α-氧氢氧化铁)、正方针铁矿(β-氧氢氧化物)和纤铁矿(γ-氧氢氧化铁)。
专利WO 92/01458记载了一种控制血清磷酸盐水平以及治疗和预防高磷酸盐血症的方法。所述方法的特征在于口服可与磷酸盐结合的氧铁化合物(氧化铁和氧氢氧化铁)，尤其是合成的水合氧化铁(Fe5O7(OH))，以约束从食物中吸收磷酸盐。
专利WO 2006/000547 A2记载了一个从硫酸铁和/或硝酸亚铁中制备基于氢氧化铁的磷酸盐吸附剂的过程。
专利WO 2008/071747 Al公开了一种为治疗高磷酸盐血症而制备的磷酸盐吸附剂，该磷酸盐吸附剂基于多核的三价铁的氧氢氧化物，可溶性糖部分融入所述多核的三价铁的氧氢氧化物，还包含吸附剂的基础材质，优选不溶性糖。
金属离子依赖的磷酸盐吸附剂是以三价铁离子为最基础的。实验研究发现柠檬酸铁、氯化铁或柠檬酸铁铵与磷的结合力高(Hsu et aI,1999)。在专利US 7,767,851 B2中，Kwok等主张生产并使用药品级的柠檬酸铁作为口服的磷酸盐结合药物来处理提高的血清磷酸盐水平。但是，所述方法的主要弊端在于高度可溶的铁盐及其螯合物会释放游离的铁离子，铁的毒性会带来生化的氧化胁迫的高风险(Somers,1947)。此外，对抗高磷酸盐血症的病人几乎是终身治疗的，这会因肠道对游离的铁离子的重吸收而带来全身性铁超载的风险，这在柠檬酸铁的使用中已经提及过(Heinrich,1987)。这些风险和利益的权衡限制了上述铁化合物作为磷酸盐吸附剂。
在地质研究和污水处理过程中，相关报道已经公开氧化铁、氢氧化铁和氧氢氧化铁与磷酸盐的结合力数据(Daou et aI.,2007)。
专利US 2009/0309597 Al公开了基于氧化铁的超顺磁的纳米探针，如磁铁矿或磁赤铁矿，其具有改性表面，该表面披覆了单糖、双糖、多聚糖、氨基酸、多聚氨基酸或基于(甲基)丙烯酸及其衍生物的合成聚合物，这些探针形成胶质，其包含平均尺寸在0.5～30nm的颗粒，其含有铁70～99.9％质量比，优选90％质量比，还含有辅料0.1～30％质量比，优选10％质量比。这些纳米探针适合作为诊断探针，如为细胞在体外培养条件下添加标记。
专利EP 0 525 199 A1公开了一种包含磁性金属氧化物的超细粒子的组合物，所述组合物还包含由超细粒子组成的水性溶胶复合物、多糖、多糖衍生物和/或蛋白质以及有机的一元羧酸。这些组合物适于作为磁共振成像的造影剂。
在现有技术上对磷酸盐结合介质及其制备方法进行改进是很有必要的。
本发明旨在提供有效和简单的制备方法，以及提供具有良好耐受性的口服磷酸盐结合剂，并以此优化高磷酸盐血症的治疗方法。
在对本发明进行更详细的描述之前，本领域技术人员应当知晓本发明不限于下述的实施例的方法、实验规范和所用试剂，其他相关的变化均被认同。这里为实现发明目的所使用的术语仅是实施例的体现，并不对本发明的范围作出限制，本发明的范围将由从属权利要求进行限定。除非有另外的定义，本发明所有的技术术语和科学术语与本领域普通技术人员所知晓的具有相同的意义。为实现本发明的发明目的，对所有引用的参考资料进行归总。
本发明的数字或其他数字数据以范围的形式表达或提出。所述范围的形式仅为了方便和简洁起见提出，因此这应当灵活地解释为这些范围不仅包括明确提出的数值，还包括所有在这些范围内的个别的数值或者子范围，就如每个数值和子范围已经明确提出了。例如，数值范围“2～20nm”不仅包括已明确提出的值2到20，还包括所述范围内个别的数值和子范围。也就是说，这个数值范围内的个别数值包括2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20nm，其子范围包括2～5nm，2～10nm，2～8nm等。又例如，数值范围“大约3～50％质量比”不仅包括已明确提出的值3到50，还包括所述范围内个别的数值和子范围。也就是说，这个数值范围内的个别数值包括3，4，5，6，7，…48，49，50，其子范围包括3～45，5～45，10～45，15～45，3～40，5～40，10～40，15～40，3～35，5～35，10～35，15～35等。这些具有相同原则的范围只根据一个数值范围列举。进一步地，上述解释不涉及所描述的范围的宽度和特征点。
发明内容
具有反尖晶石型氧化铁核心和包衣的磷酸盐吸附剂
为实现本发明，提供一种磷酸盐吸附剂，其包括：
(i)由反尖晶石型氧化铁构成的晶体结构组成的氧化铁核心，
(ii)由(a)单糖或双糖，或(b)糖醇，或上述物质的混合物组成的包衣，和/或
(iii)由多聚糖组成药剂辅料。
本发明的磷酸盐吸附剂形成纳米颗粒。
所述纳米颗粒所具有的氧化铁核心(i)的颗粒大小小于20nm，优选小于10nm。
所述纳米颗粒所具有的氧化铁核心(i)的颗粒大小为2～20nm，优选2～5nm。
本发明的磷酸盐吸附剂基于磁赤铁矿，或磁赤铁矿和磁铁矿的混合物。
本发明的磷酸盐吸附剂不基于无机的柠檬酸铁或有机的柠檬酸铁。
基于氧化铁晶体的磷酸盐结合剂对有肾功能受损的病人有很多好处。用来治疗高磷酸盐血症的铁依赖的药物生产成本低，并且似乎没有产生副作用。血液透析治疗会淘汰相当多的铁，因此进行血液透析的病人通常要求进行铁的补充疗法。故此，通过胃肠道吸收少量铁并不属于不想要的副作用。恰恰相反地，相对于那些服用其他磷酸盐结合剂的因而会带来一些跟铝、钙或镧系元素相关的风险的病人群体，前述关于铁的情况会给服用本发明提供的磷酸盐结合剂的病人带来治疗上的好处。
基于氧化铁晶体的磷酸盐结合剂具有以下基本要求：
1)所使用的氧化铁晶体类型需要确保其具有最佳的磷酸盐吸附作用。
2)晶粒大小必须尽可能小以提供大的吸附表面积。
3)单个晶体最好具有可被磷酸盐替换的包衣，以便在消化道内保持足够长时间的稳定性。
4)对于该氧化铁晶体依赖的磷酸盐吸附剂的医学配方和药剂形式，需要确保其与体液和食物组分能在消化道内充分混合。
本发明的磷酸盐吸附剂的铁含量优选为占所述磷酸盐吸附剂总重量的3～50％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的3～45％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的5～45％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的10～45％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的15～45％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的3～40％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的5～40％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的10～40％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的15～40％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的3～35％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的5～35％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的10～35％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的15～35％质量比，
-(i)氧化铁核心
本发明的磷酸盐吸附剂的氧化铁核心由反尖晶石型氧化铁构成的晶体结构组成。
由于其晶体表面积的差异，反尖晶石型的氧化铁晶体跟其他所有氧化铁相比，其与磷酸盐的结合力最高(Daou et aI.,2007,Barber 2002)。只存在两种反尖晶石型氧化铁：磁铁矿(Fe3O4)及其氧化型化合物——磁赤铁矿(γ-Fe2O3)。由于可用于吸附的表面积的差异，磁赤铁矿比磁铁矿具有更高的磷酸盐结合力。
至今尚且没有研究过或甚至考虑过将反尖晶石型氧化铁作为食物或体液的磷酸盐吸附剂应用在消化道中。基于反尖晶石型氧化铁的适宜的颗粒分散体未见公开，也没有所述分散体的制备方法和/或试验过程。
反尖晶石型氧化铁具有与其他所有氧化铁不同的晶体结构。根据晶体学的命名法，所述结构的特征在于在铁离子四面体和八面体的位置立方密集了氧原子。一个单位单元包含32个氧离子，且具有64个四面***点和32个八面***点。具有反尖晶石型氧化铁的磁铁矿，铁离子占据了其1/8的四面***点和1/4的八面***点。磁赤铁矿，磁铁矿的氧化型化合物，其氧离子的布局与磁铁矿的相同。然而，与磁铁矿相比，21 1/3的铁离子占据了1/8的四面***点和1/2的八面***点，剩下2 1/3的位点空缺。因此，与磁铁矿相比，磁赤铁矿是具有缺陷的反尖晶石型氧化铁。
本发明的磷酸盐吸附剂优选为单晶体。
单晶体，或单个晶体，是所有基本粒子(原子、离子或分子)的宏观晶体的特征的规则布局形式。以单晶体的布局形式区分多晶聚合物、双晶体或非晶体物质
本发明的磷酸盐吸附剂优选为单核的。
在本发明中，“单核的”指不聚合的单体晶体。确保其具有所要求的或所要得到的表面积以用于与磷酸盐吸附是非常重要的。
本发明的磷酸盐吸附剂优选为单分散的，即纳米颗粒的尺寸在预定义的大小范围内(尤其所述氧化铁核心(i)的颗粒大小小于20nm，优选小于10nm；尤其所述氧化铁核心(i)的颗粒大小为2～20nm，优选2～5nm)。
本发明的磷酸盐吸附剂的氧化铁核心(i)包含超过90％的具有相同晶体大小(也就是所述氧化铁核心(i)的颗粒大小小于10nm，优选小于5nm，更优选2～5nm)的(纳米级)反尖晶石型氧化铁。
所述氧化铁核心(i)包含磁铁矿少于20％质量百分比的单晶体磁赤铁矿，或由磁铁矿少于20％质量百分比的单晶体磁赤铁矿组成。
相对于全铁(摩尔比)，纯的磁铁矿含有30％的亚铁离子。用相对于全铁的摩尔比表达亚铁离子的比例相当于给出了亚铁离子的质量百分比，因为亚铁离子比铁离子多了一个电子，这相对于总质量来说可以忽略。
本发明的氧化铁核心(i)相对于全铁(摩尔比)，其含有小于20％的亚铁离子的反尖晶石型氧化铁，优选小于15％，更优选小于10％，进一步优选小于5％，或小于3％(摩尔比)。所述亚铁离子的比例优选小于5％，更优选小于3％(摩尔比)。
本发明的氧化铁核心(i)相对于全铁，其还包括质量比例小于20％的赤铁矿、针铁矿、纤铁矿、正方针铁矿和/或水合氧化铁。
本发明的磷酸盐吸附剂以以下方式实现：
-具有包衣(ii)的氧化铁核心(i)；
-具有药剂辅料(iii)的氧化铁核心(i)；
-具有包衣(ii)和药剂辅料(iii)的氧化铁核心(i)。
-(ii)基础包衣
本发明的磷酸盐吸附剂的适宜的包衣(ii)包含：
(a)单糖或双糖，
(b)糖醇，
或它们的混合物。
所述包衣(ii)是所述氧化铁核心(i)的基础包衣。
单独的晶体(即所述氧化铁核心(i))需要能被磷酸盐替换的外壳/包衣，以便在消化道内保持足够长时间的稳定性。
反尖晶石型的氧化铁的表面具有高的吸附性，当这些颗粒聚合物缺少适合的包衣时会形成水分散体。这就是为什么在胃肠道中，单独的晶体需要包衣才能作为磷酸盐结合剂。主要的假定的前提是所述包衣理论上只能与磷酸盐进行替换，并且尽可能不与胃肠道中的其他物质和分子有互相影响。
所述包衣还有一些附加的要求，所述单独的晶体相对于全铁的含量来说必须尽可能小以使之具有最大的吸附表面积。众所周知的以及市售的基于反尖晶石型氧化铁的药物有以铁羧葡胺为活性剂的以及以纳米氧化铁为活性剂的它们都具有基于磁赤铁矿晶体的多聚羧基葡聚糖包衣，它们以高度稳定的分散体形式，以静脉内给药的方式，作为磁共振成像的造影剂或作为治疗缺铁性贫血的治疗药物此外，许多晶粒大小小于20nm的反尖晶石型氧化铁的生产方法和准备工序已经公开。那些具有由柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖醛酸或谷氨酸组成的高度稳定的包衣的保持稳定的水分散体形式的药物，也能供静脉内给药。对比例3和4，这些高度稳定的水分散体的包衣和氧化铁核心之间具有非常强的相互作用，且只能与少量的磷酸盐替换。这些已经作为人用药物或正在进行人用临床研究的具有非常稳定的包衣的反尖晶石型氧化铁，似乎并不适合应用在消化道中吸附磷酸盐以控制高磷酸盐血症。
本发明的所述脂肪族的或环形的单糖或双糖(a)的包衣(ii)优选脂肪族的和/或芳香族的己糖或戊糖中的单糖或双糖。进一步地优选自甘露糖、蔗糖、果糖、岩藻糖、海藻糖、葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、麦芽糖和***糖中。
所述(基础)包衣(ii)优选包含甘露糖、麦芽糖和/或蔗糖，或由甘露糖、麦芽糖和/或蔗糖组成。
本发明的所述糖醇(b)的包衣(ii)优选甘露醇、山梨醇、异麦芽糖醇、苏糖醇、乳糖醇、木糖醇、***醇、赤藓糖醇和甘油，更优选甘露醇。
优选地，所述(基础)包衣(ii)不含有柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖醛酸或谷氨酸，或不由它们组成。这些化合物/物质具有一个羧基官能团，其与所述氧化铁核心因有太强的结合而妨碍提供磷酸盐充足的替换位点。
优选地，所述所述(基础)包衣(ii)不含有饱和或不饱和的脂肪酸或表面活性剂，或不由它们组成。
也优选脂肪族的或环形的单糖或双糖(a)与糖醇(b)的混合物。
脂肪族的或环形的单糖或双糖与甘露醇的混合物尤其适合用于静脉内给药。
优选地，所述包衣(ii)在所述(氧化铁核心(i)的)氧化铁晶体表面具有过饱和的结合位点。
当所述包衣(ii)阻止了所述氧化铁晶体的相互聚集，以及在与无机磷酸盐进行替换的同时，阻止所述氧化铁晶体与胃肠道中的生理溶液的成分和胃肠道中的食物成分产生不期望的相互作用。所述包衣(ii)通过范德华力、静电吸引力、盐析作用或络合作用与所述氧化铁表面相互作用。，为确保所述包衣(ii)具有充分的包围性，根据热力学行为，使所述氧化铁晶体表面具备过量的结合位点的所述包衣(ii)在本发明的铁依赖的磷酸盐吸附剂的生产以及重悬浮成为药品的过程中要保持其相互作用的有效性。
本发明的磷酸盐吸附剂通过以下的制备步骤可靠地完成：
(1)在结晶过程中，加入过量到至少1.2倍(最大过量10倍)全铁(亚铁离子和铁离子的总和)比例的所述包衣(ii)，优选过量2～5倍，如过量3倍(见实施例1)；
(2)在纯化步骤(透析、超滤、离心、渗滤)之后，视需要加入相当于5～20％的起始用于基础反应的混合物的量的所述包衣(ii)。
-(iii)药剂辅料
本发明的磷酸盐吸附剂优选包含药剂辅料(iii)。
本发明的磷酸盐吸附剂的所述辅料(iii)相当于(第二层的)包衣，以及相当于制药配方。
所述辅料为所述磷酸盐吸附剂在消化道的生理溶液和食物中实现最理想的分散优化了医学配方。
医学配方和剂量方式有助于确定最理想的所述氧化铁晶体依赖的磷酸盐吸附剂的混合物。
本发明的辅料(iii)选自多聚糖。
所述药剂辅料(iii)优选：
-葡聚糖，如葡萄聚糖、淀粉、纤维素、聚麦芽糖、糊精、糖原、支链淀粉、羧甲基纤维素，
-果聚糖，如菊糖，
-还有***胶，
-或它们的混合物。
更优地，所述药剂辅料(iii)选自果聚糖，尤其菊糖。
较佳的混合物为混合了如菊糖的果聚糖和如淀粉的葡聚糖，以及/或者羧甲基纤维素。
其他较佳的混合物为混合了如菊糖的果聚糖和***胶，尤其是菊糖和***胶的混合。
实施例1至5体现了作为药剂辅料的菊糖和***胶的结合物获得了特别高的磷酸盐结合力，如实施例1、1b、5a和5g所示。与实施例1对比，实施例2仅用了菊糖作为药剂辅料，实施例1和实施例2的磷酸盐吸附力的对比清楚地表明菊糖和***胶的结合物用于作为药剂辅料特别有效地提高了磷酸盐吸附力。
-更多的组分
本发明的磷酸盐吸附剂优选包括更多的能增加磷酸盐结合力的组分。
优选地，所述更多的组分为抗坏血酸。
优选地，在所述磷酸盐吸附剂的制备过程的最后加入用于调整pH的抗坏血酸，是为了增加所有磷酸盐吸附剂的吸附容量，如实施例7b所述。所述增加了的磷酸盐结合力不仅是因为添加的抗坏血酸降低了pH值，如实施例7c所述，与实施例7b相比较，单独使用盐酸来降低pH值只引起磷酸盐吸附力较小的变化。
优选地，所述更多的组分为明胶。
例如，本发明的磷酸盐吸附剂的最终的药物配方表中还包括明胶，所述明胶优选含水的明胶制剂(如具有10～300布鲁姆胶凝强度单位的明胶)，且形成口服的剂量方式，优选胶状、胶帽或糖豆。如实施例7d所示，本发明磷酸盐吸附剂的最终的药物配方表更有利于增加病人的顺应性、药物的可耐受性以及磷酸盐结合力。
-磷酸盐结合力
本发明的磷酸盐吸附剂的磷酸盐结合力适宜每克铁至少与300mg磷酸盐结合(300mg/g铁)，更优选超过500mg/g铁。
如图2所示的现有的磷酸盐吸附剂具有较低的磷酸盐结合力。
请参考实施例。实施例1描述了在以Nutricomp(商品名)的中链甘油三酯模拟的胃肠道的成分中，吸附剂吸附了640mg/g铁。对比例1(根据专利WO 2006/000547 A2设置的实施例3)描述了在Nutricomp的中链甘油三酯中，吸附剂吸附了240mg/g铁。对比例2(根据专利WO 2008/071747设置的实施例2)描述了在Nutricomp的中链甘油三酯中，吸附剂吸附了225mg/g铁。
更进一步地，实施例7a描述了在Nutricomp的中链甘油三酯中，吸附剂吸附了480mg/g铁，进一步添加抗坏血酸会增加所述吸附量达到最大值1310mg/g铁。最终药物配方的凝胶形式中使用明胶作为药剂的药物载体，其吸附剂吸附了1140mg/g铁。
-铁释放量的减少
本发明的磷酸盐吸附剂的铁释放量适宜少于铁摄入总量的10％。
优选地，本发明的磷酸盐吸附剂的铁释放量少于8％，更优选地少于铁摄入总量的5％，如少于2％或少于1％的铁摄入总量，如约1.5％、约1％或约0.5％。
现有的磷酸盐吸附剂在Nutricomp的中链甘油三酯中吸附了大约500mg/g铁，如对比例8(根据专利US 7,767,851 B2设置)和对比例9中所描述的，铁释放量分别为铁摄入总量的30.6％和17％。相比较之下，实施例1和实施例7a-d展示的铁离子释放量分别少于2％和1％。
磷酸盐吸附剂的制备方法
为实现本发明，提供一种磷酸盐吸附剂的制备方法。
-具有(基础)包衣(ii)的磷酸盐吸附剂的制备
本发明的所述方法包括碱沉淀法，用于从含有糖类的碱性基质中沉淀二价铁盐和三价铁盐，本发明所述的糖类基质选自(a)单糖或双糖或(b)糖醇，或两者的混合物(即所述糖类基质或化合物形成所述氧化铁核心(i)的包衣(ii))。
所述碱优选NaOH、KOH或氢氧化铵，或它们的混合物。
本发明的磷酸盐吸附剂的制备基于磁赤铁矿或磁赤铁矿和磁铁矿的混合物。
优选地，所述二价铁盐溶液和三价铁盐溶液溶解自氯化亚铁和氯化铁。
碱沉淀法优选在0～25℃中进行，更优选0～20℃，进一步优选4～12℃。
所述二价铁离子和三家铁离子的摩尔比例优选为0.4～0.7，更优选0.5～0.66。
碱沉淀法在有(a)单糖或双糖或(b)糖醇，或两者的混合物的情况下进行。
所述脂肪族的或环形的单糖或双糖(a)优选脂肪族的和/或芳香族的己糖或戊糖中的单糖或双糖，进一步地优选自甘露糖、蔗糖、果糖、岩藻糖、海藻糖、葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、麦芽糖和***糖，更进一步地优选甘露糖、麦芽糖和/或蔗糖。
所述糖醇(b)优选甘露醇、山梨醇、异麦芽糖醇、苏糖醇、乳糖醇、木糖醇、***醇、赤藓糖醇和甘油，更优选甘露醇。
优选地，所述化合物过量(相对于铁的摩尔量)，所述“过量”是关于所述化合物与(氧化铁核心(i)的)氧化铁晶体表面可用的结合位点的摩尔比例。
所述氧化铁核心(i)与包衣(ii)处于热力学平衡，也就是说，在复合物和溶液/分散体的范围内。过量的化合物(ii)增加了氧化铁核心表面被包覆的可能性；这有利于阻止不需要的不饱和氧化铁颗粒的聚合物的形成。综上所述，所述包衣(ii)(在本发明的制备过程中由所述化合物形成的)阻止了所述氧化铁晶体的相互聚集，以及在与无机磷酸盐进行替换的同时，阻止所述氧化铁晶体与胃肠道中的生理溶液的成分和胃肠道中的食物成分产生不期望的相互作用。
综上所述，氧化铁表面与所述化合物(ii)的相互作用可能基于盐析作用、范德华力、络合作用和其他静电吸引力，以及共价键结合。根据化学和物理的定律，所述化合物(ii)与氧化铁表面的相互作用会达到溶液中和化合物范围内的自由化合物与氧化铁表面的热力学平衡。为了确保所述氧化铁具有足够的由所述化合物(ii)构成的包衣，以及确保在制备和处理的过程中所述氧化铁晶体的分散体具有可靠的稳定性，有必要使形成所述包衣的、涉及所述氧化铁表面潜在的可结合位点的化合物过量存在。在生产过程中，在可可靠地完成的条件下，所述化合物(ii)在基础结晶反应中以基础包衣分子计算，其与全铁的比例至少是1：1.2(最大约为10倍过量，优选2～5倍过量)。在已获得磷酸盐结合力的条件下，如实施例1所示，在生产流程中，在基础结晶过程中，所述基础包衣物质与全铁的最优的摩尔比例是3倍过量。
综上所述，所述在本发明的磷酸盐吸附剂的制备过程中，所述过量的化合物(ii)通过以下方法获得：(1)在结晶过程中，加入所述过量至少1.2倍(最大过量10倍)全铁(亚铁离子和铁离子的总和)比例的所述化合物/包衣(ii)，优选过量2～5倍，如过量3倍(见实施例1)；
(2)在纯化步骤(透析、超滤、离心、渗滤)之后，视需要加入相当于5～20％的起始用于基础反应的混合物的量的所述化合物/包衣(ii)。
-加工步骤
本发明的方法优选包括以下步骤：
(1)制备二价铁盐和三价铁盐的水溶液，尤其使用氯化亚铁和氯化铁。
(2)制备选自以下化合物的水溶液
(a)(脂肪族或环形的)单糖或双糖(优选脂肪族的和/或芳香族的己糖或戊糖中的单糖或双糖，如甘露糖、蔗糖、果糖、岩藻糖、海藻糖、葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、麦芽糖和***糖，或
(b)糖醇(优选甘露醇、山梨醇、异麦芽糖醇、苏糖醇、乳糖醇、木糖醇、***醇、赤藓糖醇和甘油，更优选甘露醇)，
或它们的混合物。
(3)混合溶液(1)和(2)，加入碱，以在pH 7～13中获得悬浮液。
所述碱优选NaOH、KOH或氢氧化铵，或它们的混合物。
所述处理温度优选0～25℃，更优选0～20℃，进一步优选4～12℃。
所述步骤(2)中的化合物优选甘露糖、麦芽糖、蔗糖和/或甘露醇。
所述步骤(2)中的化合物优选添加过量，如前所述。
所述步骤(2)中的化合物优选过量至少1.2倍(最大过量10倍)于全铁(亚铁离子和铁离子的总和)的比例，优选过量2～5倍，如过量3倍。
本发明的方法优选还包括步骤(4)：
(4)在25～90℃的条件下通过添加氧化剂和/或引入空气或纯氧气以发生氧化作用，优选的温度为40～65℃。
所述氧化剂优选过氧化氢或与硝酸铁结合的硝酸。
在步骤(4)中，磁铁矿是磁赤铁矿的氧化形式。这是一个重要的步骤，因为若没有这个措施，氧化作用会在产品完成后的几周内自发地发生，同时有活性铁离子的释放，这会引起毒性或致分散体不稳定。
另外，为了确保所述铁依赖的磷酸盐吸附剂具有最佳的磷酸盐结合力，必须使铁从所述晶体的释放高度稳定地保持最小。属于反尖晶石型氧化铁的磁铁矿容易氧化，因此稳定性更差。如果没有控制氧化作用，磁铁矿将会在储存的过程中自发地发生氧化作用，伴随亚铁离子和铁离子的释放，这种制剂用于病人时可能会引起不必要的副作用。因此很有必要以及优选预先控制氧化作用，清除所有因氧化而释放的铁离子。氧化作用的诱导可通过在水溶液中加入过氧化氢作为氧化剂，或者在水溶液中引入室内空气或纯氧气。氧化作用释放的铁离子优选通过更进一步的步骤(见步骤(5))来进行分离和清楚，所述步骤通过用磁铁从磁性的分散体沉淀中分离铁离子，并且回收上清液。此外，这些反应产物可通过透析、超滤或渗滤进行清除。
本发明的方法优选还包括步骤(5)：
(5)以离心、透析、磁性分离和/或超滤分离游离的二价铁离子和/或三价铁离子。
本发明的方法优选还包括步骤(6)：
(6)添加选自多聚糖的药剂辅料。
所述药剂辅料(iii)优选自
-葡聚糖，如葡萄聚糖、淀粉、纤维素、聚麦芽糖、糊精、糖原、支链淀粉、羧甲基纤维素，
-果聚糖，如菊糖，
-还有***胶，
-或它们的混合物。
更优地，所述药剂辅料(iii)选自果聚糖，尤其菊糖。
较佳的混合物为混合了如菊糖的果聚糖和如淀粉的葡聚糖，以及/或者羧甲基纤维素。
其他较佳的混合物为混合了如菊糖的果聚糖和***胶，尤其是菊糖和***胶的混合。
所述添加的药剂辅料提供了第二层包衣，且确认了这里所描述的本发明的磷酸盐吸附剂的药剂配方。所添加的辅料可初步干燥成优质的粉末。
所添加的辅料的总量适宜使所述磷酸盐吸附剂的终产物的干重含总铁量100～300mg。
本发明的方法的其中一个实现形式，在步骤(6)中再次添加所述步骤(2)的化合物(所述包衣(ii))，择一地，同时添加或分别添加。
由此，在步骤(6)中所添加的如步骤(2)(所述包衣(ii))所述的化合物的总量适宜少于在步骤(2)中该化合物(ii)初始添加量的2％质量比。
本发明的方法的其中一个实现形式还包括利用步骤(2)所述的化合物来洗涤的洗涤步骤(适宜在步骤(6)之后)。
使用浓度在2～5％(质量/体积)的步骤(2)的化合物的水溶液来进行洗涤。所述洗涤步骤是为了去除步骤(6)后的不必要的反应产物，以预防过多的可用的化合物(ii)或化合物(iii)被除去，由此排除可能不需要的氧化铁晶体聚合物。
本发明的方法优选还包括步骤(7)：
(7)利用真空冷冻干燥和/或加热干燥来干燥分散体终产物。
-没有(基础)包衣(ii)的磷酸盐吸附剂的制备
本发明的磷酸盐吸附剂的其中一个实现形式为其包括具有药剂辅料(iii)的氧化铁核心(i)。
本发明所述的方法中，生产前述的实现形式所对应的方法为省略步骤(2)，并且用下述的步骤(3)替换。
(3)添加碱到溶液(1)中，以在pH7～13的条件下获得悬浮液。
所述碱优选NaOH、KOH或氢氧化铵，或它们的混合物。
综上所述，本发明的方法包括以下步骤
(1)制备二价铁盐和三价铁盐的水溶液
(2)省略，
(3)加入碱到所述溶液(1)中，所述碱优选NaOH、KOH或氢氧化铵，或它们的混合物，在温度为0～25℃，优选0～20℃的条件下，以在pH7～13中获得悬浮液。
综上所述，本发明的方法还包括以下步骤：
(4)在25～90℃的条件下通过添加氧化剂和/或引入空气或纯氧气以发生氧化作用，优选的温度为40～65℃。和/或
(5)以离心、透析、磁性分离和/或超滤分离游离的二价铁离子和/或三价铁离子。和/或
(6)添加选自多聚糖的药剂辅料，
优选自
葡聚糖，如葡萄聚糖、淀粉、纤维素、聚麦芽糖、糊精、糖原、支链淀粉、羧甲基纤维素，
果聚糖，如菊糖，
还有***胶，
或它们的混合物。
和/或
(7)利用真空冷冻干燥和/或加热干燥来干燥分散体终产物。
本发明所述的反尖晶石型的氧化铁核心(i)也可以没有基础包衣(ii)，同样也可以作为磷酸盐吸附剂。按照这个方法制备的磷酸盐吸附剂(见实施例6)与含有包衣化合物(ii)的磷酸盐吸附剂(见实施例1)相比较具有较低的磷酸盐吸附作用；然而，这种无包衣形式的(吸附剂)其磷酸盐结合力高于/好于已有的氢氧化铁依赖的磷酸盐吸附剂(见对比例1和2)。
-生产方法
本发明所要解决的对象，通过提供一种如前所述的采用本发明所述的方法所获得的磷酸盐吸附剂。
本发明所要解决的对象，通过提供一种如前所述的本发明所述的磷酸盐吸附剂，该磷酸盐吸附剂通过如前所述的本发明的方法获得。
本发明所述的磷酸盐吸附剂的终产物为纳米颗粒。
本发明所述的纳米颗粒的氧化铁核心(i)的颗粒大小小于20nm，优选小于10nm。
本发明所述的纳米颗粒的氧化铁核心(i)的颗粒大小适宜在2～20nm，更适宜在2～5nm。
本发明所述的磷酸盐吸附剂终产物的铁含量占所述磷酸盐吸附剂总重量的大约3～50％质量比，如
占所述磷酸盐吸附剂总重量的3～45％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的5～45％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的10～45％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的15～45％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的3～40％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的5～40％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的10～40％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的15～40％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的3～35％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的5～35％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的10～35％质量比，
占所述磷酸盐吸附剂总重量的15～35％质量比，
药物组合物
本发明所要解决的对象，通过提供一种如前所述的采用本发明所述的包含磷酸盐吸附剂的药物组合物。
本发明所要解决的对象，通过提供一种如前所述的本发明所述的包含磷酸盐吸附剂的药物组合物，该磷酸盐吸附剂通过如前所述的本发明的方法获得。
本发明所述的药物组合物视需要包含增效的药剂活性辅料，如氧化硅、滑石粉、明胶、聚乙烯、乙二醇、氧化镁、碳酸镁、壳聚糖。
本发明所述的药物组合物视需要包含一种或多种增效的活性剂，如氢氧化铁(如赤铁矿、针铁矿、正方针铁矿、纤铁矿)、碳酸镧、乙酸钙、碳酸镁或司维拉姆。
本发明的药物组合物的其中一个实现形式为包含作为增效的活性组分的抗坏血酸。
所述磷酸盐吸附剂的药剂辅料(iii)优选自果聚糖，如菊糖，或果聚糖，尤其是菊糖与***胶的混合物作为医学配方。
本发明的药物组合物视需要包含药物载体。
本发明的药物组合物的其中一个实现形式为包含作为药物载体的明胶。
所述明胶优选含水的明胶制剂，优选具有10～300布鲁姆胶凝强度单位的明胶。
例如，胶状剂量方式(如小囊包)的具有10～100布鲁姆胶凝强度单位的明胶，或具有大约100布鲁姆胶凝强度单位的明胶，如10～100布鲁姆胶凝强度单位的具有不同硬度/强度的滴丸。
所述包含明胶的药物组合物适宜且形成口服的剂量方式，优选胶状、胶帽或糖豆。
使用明胶作为药物载体，使药品在最终的应用方式有进行预分散，以及能在内脏和肠道内缓释。胶状、胶帽或糖豆作为最终的药物应用方式可增加病人在日常的药物摄入的顺应性。更进一步地，明胶作为药物载体增加了对磷酸盐的吸附作用，如实施例7d所示。
所述药物组合物适宜且形成可供口服的剂量方式。
本发明的(口服)药剂形式优选为颗粒剂、片剂、胶囊、丸剂、锭剂、咀嚼片剂、咀嚼胶、果味橡皮糖、可溶粉剂、溶液、分散体、悬浮液、乳状液和胶体。所述胶体可为胶帽或糖豆。
所述药物组合物的其中一个实现形式为口服的持续缓慢释放的组合物，即可确保持续缓慢释放或延迟释放的口服组合物。
本发明的口服持续缓慢释放的组合物是可在胃肠道包括口部环境(口腔、唾液)中持续释放所述活性剂的。
包含能持续缓慢释放或以延迟方式释放所述活性剂的组合物，使其能在口中保持足够长的时间。
这种在口中保持足够长的时间用以吸附唾液中的磷酸盐的药剂形式，例如熟知的可缓释活性剂的咀嚼片。若所述药剂形式为咀嚼胶，所述活性剂能保留在咀嚼胶内，由此，当咀嚼胶从口中取出，所述磷酸盐在到达胃肠道之前会被消除，以及/或者所述活性剂会从咀嚼胶缓慢释放到唾液中由此与磷酸盐结合以阻止肠内吸附。
一种药物或药物组合物包含所述活性剂(本发明所述的磷酸盐吸附剂)的形成临床活性的总量。本领域技术人员能根据所述疾病的治疗进展以及病人的情况确定所述治疗活性的总量。本发明的磷酸盐吸附剂适宜的药物或药物组合物的单个剂量大约在0.1～1000mg，优选10～50mg。
本发明的药物组合物还包括以下特征，所述活性剂(本发明的磷酸盐吸附剂)当进行体内治疗的时候，其在胃肠道或生理溶液中的浓度范围适宜在0.1～100mM，优选1～10mM。
所述药物组合物的药剂形式的其中一个实现形式为肠胃外投药，尤其是静脉内给药。
综上所述，当所述药物组合物准备肠胃外(尤其是静脉内)给药时，含有甘露醇的脂肪族的或环形的单糖或双糖混合物尤其适合作为其所述包衣(ii)。
血清磷酸盐水平的下降会对用铁制剂进行贫血的静脉治疗产生副作用。
本发明的磷酸盐吸附剂，当其提供肠胃外，特别是静脉内给药的药剂形式时，适宜用于短期降低因用所述铁制剂进行静脉注射之后引起的血清磷酸盐水平的严重失衡。
见实施例7。实施例7展示了本发明的磷酸盐吸附剂(实施例1)与市售的基于反尖晶石型氧化铁(与本发明相比具有较大的颗粒大小)的具有(强)稳定性的羧甲基葡聚糖包衣的在血清中的磷酸盐吸附作用的对比。与本发明的磷酸盐吸附剂(实施例1)相比，在血清中表现出了非常低的磷酸盐吸附作用。这里所述的本发明的磷酸盐吸附剂(实施例1)是可用于肠胃外，尤其是静脉内给药的的稳定的水分散体。
医学用途
本发明所要解决的对象，通过提供一种用于治疗的本发明的磷酸盐吸附剂或本发明的药物组合物。
本发明所要解决的对象，通过提供一种用于预防和/或治疗高磷酸盐血症的本发明的磷酸盐吸附剂或本发明的药物组合物。
“本发明的磷酸盐吸附剂”为上述的磷酸盐吸附剂，以及采用上述的本发明的方法获得的磷酸盐吸附剂。
本发明的磷酸盐吸附剂或本发明的药物组合物优选以(适宜)口服和/或静脉内给药的剂量形式提供。
本发明的磷酸盐吸附剂或本发明的药物组合物优选作为
-从液体如血液透析过的液体、全血或血浆，或食物中选择性除去或消除无机磷酸盐，
-降低血清磷酸盐水平，
-从唾液中清除磷酸盐，
-维持生理性(血清)磷酸盐水平
这些治疗所需要的药物。这些是患有肾功能受损/慢性肾脏疾病的需要或不需要血液透析的病人。
使用基于氧化铁晶体的磷酸盐结合剂对患有肾功能受损的病人有几个好处。基于铁的治疗高磷酸盐血症的药物造价很低，并且似乎没有副作用的发生。由于相当大量的铁在血液透析治疗中会被消除，血液透析的病人一般需要铁的补充疗法。因此，潜在的胃肠吸收的少量铁不属于不必要的副作用。恰恰相反的，相对于那些服用其他磷酸盐结合剂的因而会带来一些跟铝、钙或镧系元素相关的风险的病人群体，前述情况会给这些病人带来治疗上的好处。
作为其中一种实现形式，本发明的磷酸盐吸附剂或本发明的药物组合物优选作为
-短期降低磷酸盐血清水平，
尤其通过肠胃外给药，更尤其是静脉内给药。
作为其中一种实现形式，本发明的磷酸盐吸附剂或本发明的药物组合物优选用于人和/或动物的治疗。
以果聚糖作为药剂辅料(iii)的配方
本发明更进一步提供包含活性剂和药剂辅料的药物组合物，所述药剂辅料选自果聚糖，如菊糖，和***胶，或它们的混合物，以及适宜的一种或多种增效的药剂辅料。
所述药物组合物优选包含果聚糖(尤其是菊糖)和***胶的混合物。
优选为医学配方。
本发明的详细说明
本发明的本质在于磷酸盐吸附剂，以及利用其产品来提高血清磷酸盐水平，所述产品为基于反尖晶石型氧化铁纳米颗粒的磷酸盐吸附剂，其与磷酸盐在胃肠道中不可逆地结合，以此确保安全地消除磷酸盐。本发明的本质更进一步包括以适宜的制药配方和剂量方式的可口服的药物产品，其具有包含反尖晶石型氧化铁纳米颗粒的活性剂。
本发明的本质更进一步在于所述新颖的反尖晶石型的磷酸盐吸附剂由含有磁铁矿组分的磁赤铁矿组成，所述磁赤铁矿中亚铁离子的比例理想地少于20％，以及包含少于20％的非反尖晶石型氧化铁(所述亚铁离子与全铁的摩尔比例的表达相当于给出了质量百分比，因为亚铁离子比铁离子多出一个电子，这相对于总质量来说可以忽略)。本发明更进一步的体现在于还包括所述磷酸盐吸附剂的活性剂由晶体大小小于20nm的反尖晶石型氧化铁单晶体组成，所述晶体大小优选2～20nm，更优选2～5nm。最初的在碱性水溶液中的结晶作用发生在需要从中获得反尖晶石型氧化铁单晶体的脂肪族的和/或环形的单糖和/或双糖(如果糖、甘露糖)和/或糖醇(如甘露醇、山梨醇)的溶液中。
本发明的本质更进一步在于所述磷酸盐吸附剂的铁含量为该磷酸盐吸附剂总质量的大约3～50％质量比。所述铁含量依从所述磷酸盐吸附剂不同的要求或需要而不同。一方面，还需要最小量的稳定的辅料以实现最佳的储存稳定性，磷酸盐吸附剂从其表面释放铁，防止其在肠道凝聚，以及防止铁在生物***内引起的毒性。另一方面，有必要降低药物负担，根据临床理论，所述活性组分(即铁含量)的最小值在总吸附剂药物的3％以下是不利的。
本发明的另一个实现形式为，需要通过在供热过程中添加氧化剂和/或引入室内空气或纯氧气来控制初始用于生产的磁铁矿氧化作用，以保持亚铁离子的比例在20％(质量/全铁质量)以下。所述磷酸盐吸附剂在体内的生理溶液或胃肠道溶液以及胃肠道的所有组成中的作用原理，是基于磷酸盐与所述稳定的基础包衣的替换。所述基础包衣要确保所述反尖晶石型氧化铁晶体在上述溶液中暂时稳定，使所述吸附剂的表面积最大化，至少为200m2每克铁。(含有5g/cm3比例的少量磁铁矿的磁赤铁矿的密度为，以10nm的晶体直径为计算基准，每克全体有233m2的表面积。相应地，以3nm的晶体直径为准，每克铁的总表面积增加至560m2)。
本发明所述的非常细小的反尖晶石型氧化铁晶体用于治疗异常升高的磷酸盐血清水平的磷酸盐吸附剂，所述晶体通过从亚铁离子和铁离子盐的沉淀反应获得，所述沉淀反应发生在添加了碱的含有单体或二聚体的包衣原料的水介质中。所述沉淀物构成磁铁矿晶体。磁铁矿晶体因额外的氧化作用转变为磁赤铁矿晶体。与所述步骤相比，专利WO 2006/000547 A2、WO 2008/071747Al和US 7,767,851 B2所公开的氧化铁唯一地制备自氯化铁，该氯化铁会生成氢氧化铁或氧氢氧化铁，而非磁铁矿或磁赤铁矿。
所述反尖晶石型氧化铁的制备要求亚铁离子与铁离子的紧密反应。只有亚铁离子的碱性化反应并不产出反尖晶石型氧化铁。这同样适用于只向铁离子加入碱的反应。若铁离子与亚铁离子的摩尔比例在0.4以下，或者在0.7以上，加入磁铁矿或磁赤铁矿会形成其他类型的氧化铁。
本发明的其中一个实现形式是纳米颗粒分散体的制备，该分散体来自在含作为反应基质和基础包衣原料的单糖和双糖和/或糖醇的水性的碱性沉淀中的反尖晶石型氧化铁，所得到的晶粒大小小于20nm，优选2～20nm，更优选2～5nm。所述相当少量且稳定的氧化铁在治疗患有肾功能受损的病人的高磷酸盐水平时，为磷酸盐的吸附作用提供了大面积的表面积。出人意料地，通过上述方法生产的反尖晶石型氧化铁晶体与其他已有的基于氢氧化铁的磷酸盐结合剂(对比例1和2)相比较，具有非常高的磷酸盐吸附作用(实施例1、2、3)。
本发明的其中一个实现形式是所述基于尖晶石的磷酸盐吸附剂通过亚铁离子和铁离子混合物的碱性化来制备。所述用于作为初始反应混合物的碱性化的碱为氢氧化钠。也可以用KOH。氢氧化铵也可以用于此目的(如对比例3所示)。但是，这需要小心除去对哺乳动物有毒性的铵离子。
本发明的另外一个实现形式是基于反尖晶石型氧化铁的磷酸盐吸附剂的制备需要冷却条件。通过实施例1和实施例1B的对比可清楚知道，它们的差别在于实施例1的制备过程进行了冷却。实施例1的磷酸盐的吸附作用强于实施例1B的。不过，实施例1B的磷酸盐吸附作用还是高于其他已有的(已获得专利的)氧化铁依赖的磷酸盐吸附剂(对比例1和2)。
本发明的另外一个实现形式是在所述氧化铁晶体的形成过程中存在糖类基质。理想地，所述糖类基质由如甘露糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、鼠李糖、半乳糖的单糖或双糖，以及/或者如甘露醇或山梨醇的糖醇组成。这些糖类基质在结晶作用形成的晶体周围形成一层包衣，用于阻止晶体在水分散剂中聚集。不过，所述包衣可被磷酸盐替换。通过对比例3和4可清晰地看到降低的磷酸盐吸附作用。作为对比例3，柠檬酸盐分子与氧化铁表面通过两个络合的羧基形成强结合，并且，由于所述晶体表面具有低的磷酸盐结合力(对比例3)，所述柠檬酸盐只与非常少量的磷酸盐替换。对比例4有类似的情况，其羧基葡聚糖包衣的羧基与氧化铁核心存在强的相互作用。上述实施例说明了如果所述包衣与核心的结合太强，则会导致磷酸盐的吸附作用变弱。所述氧化铁晶体表面的包衣采用羧基葡聚糖作为包衣原料，同样预防了磷酸盐离子与包衣原料的替换，如对比例4，市售的磁铁矿-磁赤铁矿物质和的对比所示。
本发明的另外一个实现形式是加入适宜的辅料，有助于产品通过干燥形成优质的粉末，以及确保其在液体或其他胃肠道成分内实现最佳的混合。实施例1～5描述了结合了菊糖和***胶的药用制剂具有特别高的磷酸盐吸附作用，如实施例1、1b、5a和5g所示。实施例1和2的磷酸盐吸附作用的对比揭示了菊糖和***胶的结合作为药剂辅料特别具有效果，与实施例1对比，只使用菊糖的实施例2的磷酸盐的吸附作用较弱。
本发明的另外一个实现形式是通过对所释放的游离的铁离子的处理，来提高磷酸盐吸附作用的比例。铁的螯合物或如柠檬酸铁或氯化铁的铁盐对磷酸盐吸附剂有很大的影响。对比例8和9的对比证明了强的磷酸盐吸附作用同样有铁摄入量的大约10％的游离的铁离子释放。与从柠檬酸铁螯合物中释放的铁离子相比，结晶的氢氧化铁(对比例1和2)有最少的铁释放量，但表现出非常弱的磷酸盐吸附作用。在同等条件下，磁铁矿-磁赤铁矿的氧化铁晶体通过对铁的强结合力，表现出对铁释放的充分稳定的约束(实施例1)。
本发明的另外一个实现形式是加入增效的组分，如抗坏血酸。
本发明的另外一个实现形式是通过加入温和的酸化剂，如抗坏血酸，以降低氧化铁核心的分解效应，提高生物相容性，从而来提高磷酸盐吸附作用。如实施例7A、7B和7C的对比所示，抗坏血酸的加入显著地加强了磷酸盐的吸附作用，伴随游离的铁离子释放量的小范围增加，该增加的释放量还远低于所述柠檬酸铁螯合物的释放量。另一方面，使用盐酸酸化对游离铁离子的释放量没有影响，却增强了磷酸盐吸附作用，但该磷酸盐吸附作用的增强量不高于抗坏血酸带来的总效果，采用抗坏血酸温和地降低所述氧化铁核心的分解作用，更有效于通过前述方法合成磁铁矿-磁赤铁矿纳米颗粒来提高磷酸盐的结合性能。
本发明的另外一个实现形式是使用胶凝强度为100～300的水溶性明胶凝胶。使用明胶作为药物载体，使药品在最终的应用方式有进行预分散，以及能在内脏和肠道内缓释。胶状、胶帽或糖豆作为最终的药物应用方式可增加病人在日常的药物摄入的顺应性。更进一步地，明胶作为药物载体增加了对磷酸盐的吸附作用，如实施例7d所示。
本发明还包括选择性地生产没有基础包衣(ii)的反尖晶石型氧化铁晶体。根据所述方法(见实施例6)制备的磷酸盐吸附剂与同样的具有包衣组分(ii)的磷酸盐吸附剂相比，具有较低的磷酸盐吸附作用；然而，所述无包衣的吸附剂的磷酸盐结合力高于所述已有的氢氧化铁依赖的磷酸盐吸附剂(见对比例1和2)。
此外，为确保所述吸附剂具有最佳的磷酸盐结合力，所述铁依赖的磷酸盐吸附剂必须使其从晶体释放的铁保持高度稳定的最小化。属于反尖晶石型的磁铁矿容易氧化，因此稳定性较差。如果没有控制氧化作用，磁铁矿将会在储存的过程中自发地发生氧化作用，伴随亚铁离子和铁离子的释放，这种制剂用于病人时可能会引起不必要的副作用。因此很有必要以及优选预先控制氧化作用，清除所有因氧化而释放的铁离子。氧化作用的诱导可通过在水溶液中加入过氧化氢作为氧化剂，或者在水溶液中引入室内空气或纯氧气。氧化作用释放的铁离子优选通过更进一步的步骤(见步骤(5))来进行分离和清楚，所述步骤通过用磁铁从磁性的分散体沉淀中分离铁离子，并且回收上清液。此外，这些反应产物可通过透析、超滤或渗滤进行清除。
综上所述，铁离子可作为金属依赖的磷酸盐吸附剂的基础，如柠檬酸铁形式的具有高的磷结合力。以药品级的柠檬酸铁作为口服的磷结合药物以治疗升高的血清磷酸盐水平已在Kwok(人名)等人的专利US 7,767,851 B2中主张。然而，这种高度溶解的铁盐或其螯合物，如柠檬酸铁，有一个主要的缺点，就是游离铁离子的释放，如对比例8和9所示，因铁的毒性带来同上的生化的氧胁迫的风险。此外，对抗高磷酸盐血症的病人几乎是终身治疗的，这会因肠道对游离的铁离子的重吸收而带来全身性铁超载的风险，这在柠檬酸铁的使用中已经提及过(Heinrich,1987)。这些风险和利益的权衡限制了上述铁化合物作为磷酸盐吸附剂。
与其他相对比，本发明的磷酸盐吸附剂没有表现出上述不利的游离铁的释放(请参见实施例)，这使其适合用于治疗高磷酸盐血症，并且适合长期使用。
纯的磁铁矿相对于全铁含有30％(摩尔比例)的亚铁离子。(用相对于全铁的摩尔比表达亚铁离子的比例相当于给出了亚铁离子的质量百分比，因为亚铁离子比铁离子多了一个电子，这相对于总质量来说可以忽略。)本发明的另一个本质在于基于反尖晶石型氧化铁的磷酸盐吸附剂含有比例少于20％全铁的氧化亚铁，优选少于15％，更优选少于10％，更可优选少于5％或少于3％。
附图说明
结合以下的附图和实施例对本发明作更详细的描述，但这并不是对本发明的限制。对在此引用的参考资料进行归总。所述附图展示了：
图1产品实施例的透射电镜图像
(A)，(C)实施例1
(B)，(D)对比例3
所述实施例1(A)的透射电镜图像示出了作为纤细的高密度电子云形式的相当小的晶体。单个晶体因太小而不能在此分辨。这里只有少量利用所述生产程序所形成的纤细的较大的晶体积累。相比之下，所述对比例3(B)的透射电镜图像示出了明显的较大的晶体，以及没有细小晶体的云集。实施例1(C)的电子衍射花样虽然弱，但清晰地符合磁铁矿和磁赤铁矿的典型模式。对比例3的电子衍射花样由于较大的晶体显得非常明显，这也符合磁铁矿和磁赤铁矿的典型模式。
图2磷酸盐吸附剂以及本发明的磷酸盐吸附剂的铁释放与现有的磷酸盐吸附剂的对比。
具体实施方式
分析方法和测定体内的磷酸盐的结合。
测定水溶液中的磷酸盐结合力。
检测pH3、5.5和8的磷酸钠水溶液中的磷酸盐吸附剂。用磷酸二氢钠(S0751，Sigma-Aldrich，慕尼黑，德国)制备40mM的磷酸盐溶液(溶液A)。通过添加氢氧化钠或盐酸来调节pH。
以溶液A为水介质，根据下述的实施例和对比例，制备铁浓度为0.1M的铁依赖的磷酸盐吸附剂溶液(溶液B)。10ml每份的溶液B在37℃的水浴中轻柔地摇动2h。孵育后，所述样品离心10min(RCF：2700)。其上清液用30kD的离心过滤器再次过滤。滤液中的磷酸盐组分通过HPLC(ICS-3000,Dionex)测定，使用IonPac AS14A 4x250mm的色谱柱，流量比例为1ml/min，洗脱液为8mM碳酸钠/1mM碳酸氢钠，进样体积为0.02ml。
测定胃肠道模拟成分中的磷酸盐结合力。
Nutricomp的中链甘油三酯(B.Braun(公司名)，梅尔松根，德国)作为标准食物悬浮液来模拟胃内容物。根据商品说明书，100ml的食物悬浮液包含86.6mg磷。经过正常的消化，大部分从食物中摄入的磷酸盐会从无机磷酸盐化合物中释放出碱性磷酸盐，并由十二指肠全部吸收。因此首要的是合适的能与足够的释放出的磷酸盐结合的磷酸盐吸附剂其pH大于7。为了模拟所述胃肠道环境，本实验所述的Nutricomp的中链甘油三酯悬浮液用碳酸钠来碱化。Nutricomp的中链甘油三酯的pH建议以1M的碳酸钠溶液(Natrium CarbonatDecahydrat,Sigma-Aldrich No.71538)调整至7.54。Nutricomp的中链甘油三酯包含无机磷酸盐化合物形式的磷。下述实验中，碱性磷酸盐的添加不通过从所述化合物中释放磷酸盐，而是通过提供Nutricomp的中链甘油三酯的磷酸盐。400ml Nutricomp的中链甘油三酯溶液样品需要补充溶解在6ml 0.9％的氯化钠溶液中的1.62g的磷酸二氢钠(S0751,Sigma-Aldrich,慕尼黑，德国)。14ml 1M的碳酸钠溶液(Sigma-Aldrich,No.71538)用于pH的调整。所述最终的混合物下称食物悬浮液A。依据所述产品和下述的对比例，每份所述铁依赖的磷酸盐吸附剂需要加入15ml所述的食物悬浮液A。所添加的铁其浓度为0.1M(孵育混合物B)。10ml每份的所述孵育混合物B在37℃的水浴中轻柔地摇动2h。孵育后，孵育混合物B离心10min(RCF 2700)。其上清液用30kD的离心过滤器再次过滤。滤液中的磷酸盐组分通过HPLC(ICS-3000,Dionex)测定，使用IonPac AS14A 4x250mm的色谱柱，流量比例为1ml/min，洗脱液为8mM碳酸钠/1mM碳酸氢钠，进样体积为0.02ml。
对磷酸盐吸附剂测试过程中游离铁离子的测定
磷酸盐吸附剂的测试滤液中的总铁含量，通过利用盐酸羟胺试剂将所有铁离子转变为亚铁离子来进行测定。用Thermoscientific Genesys 6(设备型号)分光光度计测定有色的正交邻二氮菲亚铁复合物在510nm的吸光度。
对比例1
依据专利WO 2006/000547 A2的产品实施例3，制备氢氧化铁依赖的磷酸盐吸附剂。所述方法所描述的铁依赖的磷酸盐吸附剂产品具有最佳的磷酸盐结合力。
制备溶解在78g双蒸水中的52g十水碳酸钠(Sigma-Aldrich,No.71538)溶液(溶液1)。制备第二个溶解在16g双蒸水中的38g九水硝酸铁(Sigma-Aldrich,No.31233)溶液(溶液2)。溶液2在强搅拌下在超过30min的时间内逐滴加入到溶液1中。反应终溶液(溶液3)继续在室温下搅拌60min，然后用透析袋(Spectra Par透析袋，RC膜，12-14kD截留)透析出水分。这个过程反复地进行水交换，持续到过滤溶液的电导率小于0.5Ms/cm。从滞留物中取出100ml，再添加6g的玉米淀粉(Sigma-Aldrich,No.S 4126)和6g的蔗糖(SigmaAldrich,No.S7903)。红棕色的浑浊分散体在60℃下用旋转蒸发器浓缩至60ml，然后在60℃的干燥箱中干燥过夜。最终的红棕色粉末用研钵和研杵研磨成优质粉末。最后的粉末的铁含量为276mg/g。
对比例2
依据专利WO 2008/071747的产品实施例2，制备氢氧化铁依赖的磷酸盐吸附剂。
制备溶解在50g双蒸水中的15g十水碳酸钠(Sigma-Aldrich,No.71538)溶液(溶液1)。制备第二个溶解在22.5g双蒸水中的13.5g九水硝酸铁(Sigma-Aldrich,No.31233)溶液(溶液2)。在20g双蒸水中加入3.68g马铃薯淀粉(Sigma-Aldrich,No.S 5241)以制备悬浮液3。溶液1和2在强搅拌下持续地混合，并且两种溶液在室温下以2ml/min的流量同时地转移到反应器中。最终的红棕色的浑浊分散体在25℃下再搅拌一小时，然后通过甲级595滤纸(Schleicher-Schull)过滤滤液。所述滤纸的滞留物在以90g双蒸水洗涤所述滤纸的时候重悬。所述过滤和重悬步骤重复两次。所述重悬液再次过滤，把所述红棕色的干燥的滞留物从滤纸上卸下，再以7.5g的双蒸水、3.7g蔗糖以及12g乙醇(纯品级)在室温下搅拌1h重悬。所述最终的悬浮液用旋转蒸发器浓缩至10ml，然后在60℃的干燥箱中干燥过夜。最终的红棕色粉末通过研钵和研杵的研磨获得，得到铁含量为186mg/g的干物质。
对比例3
根据Sahoo(人名)发表的信息(Sahoo et al.2005)，制备具有柠檬酸复合包衣的反尖晶石型氧化铁分散体。
制备溶解在40ml去氧双蒸水中的1.72g四水氯化亚铁(Sigma-Aldrich,No.44939)溶液(溶液A)。制备第二个溶解在40ml去氧双蒸水中的4.7g六水氯化铁(Sigma-Aldrich,No.31232)溶液(溶液B)。溶液A和B在氩气氛围中边搅拌边加热至80℃(溶液C)。在此温度下，溶液C在氩气氛围中迅速加入10ml 28％的氢氧化铵溶液(溶液D)。溶液D在80℃的氩气氛围中搅拌30min，然后迅速加入溶解在4ml双蒸水的2g柠檬酸(Sigma-Aldrich,No.251275)。最终得到的黑棕色的悬浮液在开放式容器中搅拌90min，使其从95℃冷却至室温。冷却至室温后，所述分散体通过磁铁(1特斯拉)分离，并且然后用透析袋(Spectra Par透析袋，RC膜，12-14kD截留)透析出3l双蒸水。水分交换直至过滤溶液的电导率小于0.5Ms/cm。所述最终的分散体用旋转蒸发器浓缩至30ml，然后加入3g菊糖，在室温下再搅拌30min。所得的悬浮液在60℃下干燥过夜。最终的干物质通过研钵和研杵的研磨获得。最后的粉末的铁含量为376mg/g干物质，含有相对全铁3.76％的亚铁离子。
对比例4
市售的纳米颗粒磁铁矿-磁赤铁矿氧化铁晶体胶质分散体 具有改性葡萄聚糖包衣，在pH8的磷酸盐溶液中测试其磷酸盐结合力。具有羧甲基葡萄聚糖包衣，其溶液的铁含量为0.54M。具有羧基葡萄聚糖包衣，其溶液的铁含量为0.5M。结合力实验中的孵育浓度与上述实验相同。
对比例5
依据专利WO 2006/000547 A2的产品实施例3，制备氢氧化铁依赖的磷酸盐吸附剂。所述方法所描述的铁依赖的磷酸盐吸附剂产品具有最佳的磷酸盐结合力。但是，与WO2006/000547 A2所述的方法相比，这里使用菊糖和***胶替代淀粉。
制备溶解在78g双蒸水中的52g十水碳酸钠(Sigma-Aldrich,No.71538)溶液(溶液1)。制备第二个溶解在16g双蒸水中的38g九水硝酸铁((Sigma-Aldrich,No.31233)溶液(溶液2)。溶液2在强搅拌下在超过30min的时间内逐滴加入到溶液1中。反应终溶液(溶液3)继续在室温下搅拌60min，然后用透析袋(Spectra Par透析袋，RC膜，12-14kD截留)透析出水分。这个过程反复地进行水交换，持续到过滤溶液的电导率小于0.5Ms/cm。从滞留物中取出100ml，再添加3g的菊糖(Sigma-Aldrich 12255，菊苣)、3g的***胶(AcaciabaumReagentGrade,Sigma G9752)和6g的蔗糖(Sigma-Aldrich,No.S 7903)。红棕色的浑浊分散体在60℃下用旋转蒸发器浓缩至60ml，然后在60℃的干燥箱中干燥过夜。最终的红棕色粉末用研钵和研杵研磨，出产的优质粉末具有276mg/g的铁含量。
对比例6
依据实施例5的专利WO 2007/095871 A2(Horak)，在甘露糖溶液中以一步法合成磁铁矿-磁赤铁矿氧化铁纳米颗粒沉淀。
10ml的50wt％D-甘露糖(Sigma-Aldrich,No.63582)边搅拌边与10ml含有1.51g六水氯化铁(SigmaAldrich,No.31232)和0.64g四水氯化亚铁(Sigma-Aldrich,No.44939)的水溶液混合。7.5％的氢氧化铵水溶液边温和地搅拌边缓慢地加入(2ml/min)，直至pH达到12，这需要加入16ml所述氢氧化铵。所述混合物加热至60℃并维持15min。冷却至室温后，所述混合物以860W的超声波处理2min(Sonorex Typ RK 156BH，德国班德利股份有限公司，柏林)。所获得的分散体在透析袋中去除水分(12-14kD截留，再生纤维素，Spectra Por)，透析24h，期间换水(2l)五次。通过蒸发减少体积，最后在60℃干燥过夜。所获得的粉末的铁含量为470mg每克干物质，含有相对全铁质量1.7％的亚铁离子。
对比例7
在Nutricomp的测试中，磷酸盐与以司拉维姆碳酸盐作为活性药物物质的批准药物的结合，与铁依赖的磷酸盐吸附剂的作用机理完全相同。司拉维姆碳酸盐的绝对摄入量为197mg。因此烯丙基胺单元：PO4的摩尔比例为1：0.16。
对比例8
根据实施例1，Kwok等人的专利US 7,767,851 B2，制备柠檬酸亚铁的可溶形式，作为磷酸盐口服结合药物(当前处于临床三期试验)。
室温下，5M的氢氧化钠缓慢地加入(10ml每分钟)到27.3ml含1.85M六水氯化铁(Sigma-Aldrich,No.31232)的溶液中，直至pH到达7(需要11ml 5M的氢氧化钠)。所述混合物以860W的超声波处理2min(Sonorex Typ RK 156BH，德国班德利股份有限公司，柏林)以打破聚集。所述混合物再用折叠的纤维素滤纸(-Faltenfilter，纤维素)过滤。所述滤液在1500rcf离心10min，用水重分散后再离心，重分散和离心再重复3次。弃去所述上清，分析剩下的沉淀的铁含量。加入5％柠檬酸(质量/体积)以获得铁离子：柠檬酸盐的摩尔比例为1：1，所述混合物在温和的搅拌下加热至80℃。进一步地后续加入柠檬酸，直到获得pH为8的澄清的深棕色溶液。所述步骤需要每天在80℃下搅拌8h，然后在室温下静置过夜，如此持续48小时。所述分散体以1500rcf离心15min。所述上清与5倍体积的乙醇混合，温和搅拌后形成乳白色沉淀。所述悬浮液以1500rcf离心10min。丢弃所述上清，重悬浮所述沉淀，以乙醇离心两次。所述沉淀在60℃干燥过夜最终干物质用研钵和研杵研磨成优质粉末。在实施例1、Kwok等人的专利7,767,851B2中，没有提及进一步的筛滤。
以所述方法得到的优质粉末含铁量为226mg/g，以及相对全铁质量3.79％的亚铁离子。
对比例9
为获得市售的柠檬酸铁的更好的溶解形式，30g一水三元柠檬酸铁(Fluka44941)溶解在90℃的200ml的双蒸水中。冷却至室温后再加入150ml纯乙醇。所得悬浮液以1500rcf离心10min。取出上清，所述沉淀用100ml乙醇重悬，搅拌5min后再次离心。所述沉淀自然干燥。
以所述方法得到的优质粉末含铁量为218mg/g，以及相对全铁质量5.3％的亚铁离子。
实施例1
从含碱的亚铁离子和铁离子溶液中沉淀以制备基于磁铁矿-磁赤铁矿的磷酸盐吸附剂。
制备溶解在预冷至4℃的50ml双蒸水中的7.55g六水氯化铁(Sigma-Aldrich,No.31232)溶液(溶液A)。制备第二个溶解在溶液A中的3.2g四水氯化亚铁(Sigma-Aldrich,No.44939)溶液(溶液B)。制备第三个在预冷至4℃双蒸水中的25gD-甘露糖(SigmaAldrich,No.63582)溶液(溶液C)。溶液B和C混合并搅拌2min(溶液D)。溶液D加入100ml 1.5M的NaOH(预冷至4℃)，所得混合物在4℃下搅拌5min，直至得到均匀的胶质(大约5min)。所述胶质接着加热至60℃，并在60℃下搅拌15min。随后，所述溶液搅拌15min冷却至室温，然后用超滤法(10kD,范围,中空纤维,聚醚砜树脂)浓缩至100ml。所述溶液在透析袋(12-14kD截留，再生纤维素，Spectra Por)中用2公升的双蒸水分5次过滤，直至滤液中不再检测到有铁或氯。透析液与25ml溶解了0.1g甘露糖、3g***胶(Acaciabaurn Reagent Grade,SigmaG9752)和3g菊糖(Sigma Aldrich12255,菊苣)的双蒸水混合后，得到总量为200ml的胶质溶液。所述分散体搅拌3min后加入100％乙醇至1l。所述步骤沉淀的纳米颗粒，以800rcf离心分离。所述沉淀60℃干燥过夜。所得干物质通过研钵和研杵的研磨获得。
以所述方法得到的优质粉末含铁量为157mg/g，以及相对全铁质量2.04％的亚铁离子。
实施例1B
实施例1B的产品与实施例1的产品的区别在于所述独立步骤没有使用预冷的溶液，除此之外，其余步骤相同。根据实施例1B，所用于生产的磷酸盐吸附剂的所有步骤都在室温下实施。所述根据实施例1B制备的氧化铁粉末的全铁含量为250mg，以及相对全铁质量5.28％的亚铁离子(质量/质量)。
实施例2
从含碱的亚铁离子和铁离子溶液中沉淀以制备基于磁铁矿-磁赤铁矿的磷酸盐吸附剂。制备溶解在预冷至4℃的25ml 0.4M的盐酸中的7.2g六水氯化铁(Sigma-Aldrich,No.31232)和10gD-甘露糖(SigmaAldrich,No.63582)溶液(溶液A)。在溶液A中加入3.5g四水氯化亚铁(Sigma-Aldrich,No.44939)得到溶液B。溶液B在4℃下搅拌5min。快速加入80ml1.5M的盐酸到溶液B中(溶液C)。溶液C在4℃下搅拌直至得到黑棕色的悬浮液。接着，溶液C加热至60℃，并在该温度下继续搅拌30min。加入3g菊糖(Sigma Aldrich12255,菊苣)到所述分散体中，再搅拌3min。所述分散体远离电炉，并在室温下搅拌，直至冷却至室温。所述分散体以1500rcf离心10min。所述沉淀用5倍体积的3％的菊糖溶液分散并再次以前述条件离心。该步骤重复5次。最后的沉淀通过离心后在60℃干燥过夜获得。所得颗粒通过研钵和研杵的研磨获得。
以所述方法得到的优质粉末含铁量为307mg/g，以及相对全铁质量9.57％的亚铁离子。
实施例3
从含碱的亚铁离子和铁离子溶液中沉淀以制备基于磁铁矿-磁赤铁矿的磷酸盐吸附剂。制备溶解在预冷至4℃的25ml 0.4M的盐酸中的7.2g六水氯化铁(Sigma-Aldrich,No.31232)溶液(溶液A)。在溶液A中加入3.5g四水氯化亚铁(Sigma-Aldrich,No.44939)得到溶液B。溶液B在4℃下搅拌5min。10g甘露醇(Sigma-Aldrich,No.M 4125)溶解在80ml1.5M的氢氧化钠溶液中(溶液C)。溶液B快速加入到溶液C中，所述混合液在4℃下搅拌直至得到黑棕色的悬浮液。该悬浮液加入3g马铃薯淀粉(Sigma-Aldrich,No.S4251)，边搅拌边加热至60℃。该悬浮液在60℃下加入5ml 30％的过氧化氢，每加入1-ml的量搅拌1min。最后一次加入完毕后的五分钟后，用Quantofix Peroxid 100试验(Merck KdA)作为缺失的过氧化物酶。加入3g菊糖(Sigma Aldrich12255,菊苣)到所述悬浮液中，所得悬浮液不进一步加热继续搅拌，直至冷却至室温(大约20min)。冷却后，加入3g羧甲基纤维素(Sigma-Aldrich,No.C9481,美国药典等级)。所得悬浮液离心(1500rcf，10min)。所述沉淀用5倍体积的2％的蔗糖溶液重悬浮并离心。该步骤重复四次。最后的沉淀在60℃的烤箱中干燥过夜。所得颗粒通过研钵和研杵的研磨获得。
以所述方法得到的氧化铁粉末含铁量为298.03mg/g，以及相对全铁质量11.1％的亚铁离子(质量/质量)。
实施例4
从含碱的亚铁离子和铁离子溶液中沉淀以制备基于磁铁矿-磁赤铁矿的磷酸盐吸附剂。制备溶解在预冷至4℃的25ml 0.4M的盐酸中的7.2g六水氯化铁(Sigma-Aldrich,No.31232)溶液(溶液A)。在溶液A中加入3.5g四水氯化亚铁(Sigma-Aldrich,No.44939)得到溶液B。10g蔗糖(Sigma-Aldrich,No.S0389)溶解在80ml 1.5M的氢氧化钠溶液中(溶液C)。溶液B快速加入到溶液C中，所述混合液在4℃下搅拌直至得到黑棕色的悬浮液。该悬浮液加入3g马铃薯淀粉(Sigma-Aldrich,No.S4251)，边搅拌边加热至60℃。该悬浮液在60℃下加入5ml 30％的过氧化氢，每加入1-ml的量搅拌1min。最后一次加入完毕后的五分钟后，用Quantofix Peroxid 100试验(Merck KdA)作为缺失的过氧化物酶。加入3g菊糖(SigmaAldrich12255,菊苣)到所述悬浮液中，所得悬浮液不进一步加热继续搅拌，直至冷却至室温(大约20min)。冷却后，加入3g羧甲基纤维素(Sigma-Aldrich,No.C9481,美国药典等级)。所得悬浮液离心(1500rcf，10min)。所述沉淀用5倍体积的2％的蔗糖溶液重悬浮并离心。该步骤重复四次。最后的沉淀在60℃的烤箱中干燥过夜。所得颗粒通过研钵和研杵的研磨获得。
以所述方法得到的氧化铁粉末含铁量为353.51mg/g，以及相对全铁质量4.73％的亚铁离子(质量/质量)。
实施例5
采用实施例1的生产程序，测试所述磷酸盐吸附剂的基础包衣和第二辅料的不同组合。
在所有情况下，制备溶解在50ml 0.4M的盐酸中的14.4g六水氯化铁(Sigma-Aldrich,No.31232)和7g的四水氯化亚铁(Sigma-Aldrich,No.44939)溶液，连同如下表“基础包衣”列所列的基础包衣原料(溶液A)。溶液A中快速加入80ml预冷的1.5M的氢氧化钠溶液，并搅拌5min。所得悬浮液分别加入如下表“辅料”列所列的辅料。所得悬浮液在冰水浴中搅拌30min。其后，所述悬浮液中加入2ml 15％的过氧化氢。所得分散体加热至65℃，并在此温度下搅拌15min。冷却至室温后，所得悬浮液离心(1500rcf，10min)，丢弃上清，沉淀在60℃干燥过夜。
实施例6
从含碱的亚铁离子和铁离子溶液中沉淀以制备基于磁铁矿-磁赤铁矿的磷酸盐吸附剂。制备溶解在预冷至4℃的25ml 0.4M的盐酸中的7.2g六水氯化铁(Sigma-Aldrich,No.31232)溶液(溶液A)。在溶液A中加入3.5g四水氯化亚铁(Sigma-Aldrich,No.44939)得到溶液B。溶液B加入70ml 1.5M的氢氧化钠溶液(冷却至4℃)，所述混合液在4℃下搅拌直至得到黑棕色的悬浮液。所述黑棕色悬浮液中加入2ml 30％的过氧化氢，所得悬浮液加热至75℃，并在此温度下在空气中自由暴露10min。冷却至室温后，该悬浮液用QuantofixPeroxid 100试验(Merck KdA)作为缺失的过氧化物酶。
通过所述步骤获得的悬浮液相继地加入3g马铃薯淀粉(Sigma-Aldrich,No.S4251)和3g***胶(金合欢树，试药纯级，Sigma G9752)，每加入一种物质，加入15ml1.5M的NaOH静置5min。此外，粉末状的4g的菊糖、3g的菊糖(Sigma Aldrich12255,菊苣)和0.1g的羧甲基纤维素纳相继地加入，每加入一种物质，搅拌5min。所述悬浮液在700rcf下离心15min，丢弃上清；所述沉淀用30ml 2％的蔗糖溶液重悬浮并离心，该步骤重复5次。
所述沉淀在60℃的烤箱中干燥过夜。所得颗粒通过研钵和研杵的研磨获得。
加入3g菊糖到所述悬浮液中，所得悬浮液不进一步加热继续搅拌，直至冷却至室温(大约20min)。冷却后，加入3g羧甲基纤维素(Sigma-Aldrich,No.C9481,美国药典等级)。所得悬浮液离心(1500rcf，10min)。该步骤重复四次。
最后所得到的氧化铁粉末含铁量为207mg/g，以及相对全铁质量3.13％的亚铁离子(质量/质量)。
实施例7
制备溶解在预冷至4℃的25ml双蒸水中的7.55g六水氯化铁(Sigma-Aldrich,No.31232)溶液(溶液A)。在溶液A中的3.2g四水氯化亚铁(Sigma-Aldrich,No.44939)制得溶液B。在冷却至4℃的100ml 1.5M的NaOH中溶解15gD-甘露醇(SigmaAldrich,No.M 4125)得溶液C。溶液B边搅拌边倾注到溶液C中。所述混合物在4℃下搅拌，直至黑棕色的沉淀物形成。7.5g菊糖(Sigma Aldrich12255,菊苣)加入所述混合物中，在4℃下进一步搅拌15min。在所述混合物中加入3ml 30％的过氧化氢后加热至60℃，并在该温度下进一步搅拌15min。冷却至室温后，该悬浮液用Quantofix Peroxid 100试验(Merck KdA)作为缺失的过氧化物酶。所获得的胶质用纤维素袋(3.5kD截留，Spectra Por透析袋，RC膜)透析水分，所述悬浮液在此温度下在空气中自由暴露10min。离心所述滞留物(1500rcf，10min)。移除所述沉淀，上清加入3g***胶。冻干所获得的分散体。
最后所得到的氧化铁粉末含铁量为211mg/g，以及相对全铁质量0.89％的亚铁离子(质量/质量)。
进行两个磷酸盐结合实验；实施例7A使用上述所得粉末，实施例7B加入抗坏血酸到最后的粉末中。
为了测试抗坏血酸对磷酸盐吸附剂功效的影响，在200mg Nutricomp的底物中加入抗坏血酸并研磨，与Nutricomp中链甘油三酯结合用于实验(实施例7b)。
实施例7c中，孵育的Nutricomp中链甘油三酯物质的pH用HCL调整，而不是抗坏血酸。
实施例7d中，测试了混合了明胶凝胶的混合物对磷酸盐吸附剂功效的影响。
实施例8
胎牛血清中的磷酸盐吸附剂。
实施例1中的含0.06mmol铁的吸附剂溶解到10ml胎牛血清中。作为对比，使用Feraheme进行同样的实验，即以羧甲基葡萄聚糖稳定的氧化铁。所述样品在37℃孵育两小时，然后用30kD截留的离心过滤器离心。滤液中，按照之前的例子测定磷酸盐含量。
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Claims (8)
1.磷酸盐吸附剂，由以下组分组成:
(i)氧化铁核心，所述氧化铁核心由含有磁铁矿组分的磁赤铁矿组成，所述磁赤铁矿含有少于20％亚铁离子和少于20％的非反尖晶石型氧化铁，
(ii)选自a)单糖或(b)糖醇的包衣，其中所述单糖为甘露糖，所述糖醇为甘露醇，和
(iii)选自多聚糖的药剂辅料，所述多聚糖选自菊糖和***胶的组合、菊糖和淀粉和羧甲基纤维素的组合、菊糖和***胶和淀粉和羧甲基纤维素的组合，
所述磷酸盐吸附剂形成纳米颗粒，该纳米颗粒所具有的氧化铁核心的颗粒大小小于20nm，
其中，含铁量为所述磷酸盐吸附剂总质量的3～50％质量比；
所述磷酸盐吸附剂由以下步骤制备而成：
(1)制备亚铁铁盐和铁盐的水溶液，其中，亚铁离子和铁离子的摩尔比例为0.4～0.7；
(2)制备选自以下化合物的水溶液：(a)单糖或(b)糖醇，其中所述单糖为甘露糖，所述糖醇为甘露醇，其中，所述化合物摩尔过量于铁；
(3)混合溶液(1)和(2)，加入碱，以在pH 7～13中并且在0～20℃的处理温度获得悬浮液；所述碱选自NaOH、KOH或氢氧化铵，或它们的混合物；
(4)在25～90℃的条件下通过在所述悬浮液中添加氧化剂以发生氧化作用；
(5)以离心、透析、磁性分离和/或超滤分离游离的亚铁离子和/或铁离子；及
(6)添加选自多聚糖的药剂辅料，所述多聚糖选自：菊糖和***胶的组合、菊糖和淀粉和羧甲基纤维素的组合、菊糖和***胶和淀粉和羧甲基纤维素的组合；
其中，所述磷酸盐吸附剂为不聚合的单体晶体。
2.如权利要求1所述的磷酸盐吸附剂，其特征在于：包衣(ii)在所述氧化铁核心(i)的氧化铁晶体表面存在摩尔过量的可用的结合位点。
3.磷酸盐吸附剂的制备方法，由以下步骤组成：
(1)制备亚铁铁盐和铁盐的水溶液，其中，亚铁离子和铁离子的摩尔比例为0.4～0.7；
(2)制备选自以下化合物的水溶液：(a)单糖或(b)糖醇，其中所述单糖为甘露糖，所述糖醇为甘露醇，其中，所述化合物摩尔过量于铁；
(3)混合溶液(1)和(2)，加入碱，以在pH 7～13中并且在0～20℃的处理温度获得悬浮液；所述碱选自NaOH、KOH或氢氧化铵，或它们的混合物；
(4)在25～90℃的条件下通过在所述悬浮液中添加氧化剂以发生氧化作用；
(5)以离心、透析、磁性分离和/或超滤分离游离的亚铁离子和/或铁离子；及
(6)添加选自多聚糖的药剂辅料，所述多聚糖选自：菊糖和***胶的组合、菊糖和淀粉和羧甲基纤维素的组合、菊糖和***胶和淀粉和羧甲基纤维素的组合。
4.磷酸盐吸附剂的制备方法，由以下步骤组成：
(1)制备亚铁铁盐和铁盐的水溶液，其中，亚铁离子和铁离子的摩尔比例为0.4～0.7；
(2)制备选自以下化合物的水溶液：(a)单糖或(b)糖醇，其中所述单糖为甘露糖，所述糖醇为甘露醇，其中，所述化合物摩尔过量于铁；
(3)混合溶液(1)和(2)，加入碱，以在pH 7～13中并且在0～20℃的处理温度获得悬浮液；所述碱选自NaOH、KOH或氢氧化铵，或它们的混合物；
(4)在25～90℃的条件下通过在所述悬浮液中添加氧化剂以发生氧化作用；
(5)以离心、透析、磁性分离和/或超滤分离游离的亚铁离子和/或铁离子；及
(6)添加选自多聚糖的药剂辅料，所述多聚糖选自：菊糖和***胶的组合、菊糖和淀粉和羧甲基纤维素的组合、菊糖和***胶和淀粉和羧甲基纤维素的组合；
(7)利用真空冷冻干燥和/或加热干燥来干燥所得的分散体。
5.磷酸盐吸附剂，通过如权利要求3或4所述的方法来获得。
6.药物组合物，包含：
如权利要求1或5所述的磷酸盐吸附剂。
7.药物组合物，用于预防和/或治疗高磷酸盐血症，所述药物组合物包含如权利要求1或5所述的磷酸盐吸附剂。
8.如权利要求1或5所述的磷酸盐吸附剂，用作药物。
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