CN103880694B - 一种2‑羟基‑5‑氨基苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑羟基‑5‑氨基苯甲酸的制备方法，以对氨基苯酚为起始原料，在催化载体和固体碱作用下或者对氨基苯酚盐直接在催化载体作用下，通过Kolbe‑Schmitt反应以较高的收率得到目标化合物。本发明路线简短、使用的催化载体改善了传热效果，降低了能耗，提高了收率。此外，催化载体对设备无磨损，提高了安全性，且纯化处理方便，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属有机化合物的合成，主要涉及Kolbe-Schmitt反应催化制备2-羟基-5-氨基苯甲酸的方法。
技术背景
2-羟基-5-氨基苯甲酸(或5-氨基水杨酸)是一种重要的医药和染料中间体，同时它本身也具有药用性，早在1981年已被美国FDA批准为治疗结肠炎的首选药物，药物名称为美沙拉嗪(Mesalazine)。2-羟基-5-氨基苯甲酸由于环上具有氨基、羟基和羧基三个活泼的反应性基团，可以进行多种反应。因此，在染料工业，它可以用来制造多种质量优异的活性染料。
目前文献报道2-羟基-5-氨基苯甲酸的合成主要有以下三种方法：(1)苯胺合成法，该方法以苯胺为起始原料，经重氮化，偶合再还原得到，该路线较长、收率较低。此外，苯胺毒性较大，且易带入成品中，不易精制除去，对环境也有一定的危害性；(2)硝基水杨酸还原法，该方法以水杨酸为起始原料，先经硝酸硝化得到5-硝基水杨酸，然后在酸性条件下用铁粉还原硝基为氨基，经处理后在弱酸性条件下析出2-羟基-5-氨基苯甲酸，该路线总收率大约50％，路线简单，但是在硝化过程中易产生异构体，导致后期纯化困难，由于反应中使用了大量硝酸和铁粉，三废污染较为严重；(3)Kolbe-Schmitt合成法，该法是在高温高压下与二氧化碳反应，生成2-羟基-5-氨基苯甲酸。利用此法，中国医药工业杂志，1997，28(8)，341-342莫芬珠等人报道了以对氨基苯酚为原料，高温高压下与二氧化碳反应，该工艺尽管路线简短、收率高，但是催化剂未知，且后处理繁琐，给生产带来了不便；印度专利IN2004MU01242报道了以对乙酰氨基苯酚为起始原料，在高温高压下，在固体碱与二氧化碳存在下进行羧化反应，此方法反应时间较长，能耗较高，同时气固两相反应接触不好，反应物料容易局部过热炭化；CN102126977发明了一种气相催化羧化法制取5-氨基水杨酸，它是以对乙酰氨基苯酚及碱性化合物体系中通入二氧化碳，但该工艺使用了催化载体，催化载体氧化硅、分子筛、三氧化二铝、石英砂及硅藻土可能对反应釜壁有一定的磨损，对高压反应来说，风险性增大；CN102731334公开了一种制备5-氨基水杨酸的方法：将对氨基苯酚钠溶解在氯化的1-丁基-3-甲基咪唑离子液，然后向离子液通入二氧化碳气体，在压力0.5～3MPa、温度120～200℃下反应，制得5-氨基水杨酸。但是该方法使用离子液体增加了反应成本且对氨基苯酚钠吸湿性太强，不利于大规模生产；最后Asian J.Chem.，2011，23(9)，pp3819-3823报道使用超临界CO2气体制备5-氨基水杨酸的方法，但是该方法需要在高温140℃，高压9.0Mpa，高转速300rpm条件下反应2.5小时。
因此，开发低成本、稳定安全的适合大规模工业化生产的2-羟基-5-氨基苯甲酸工艺路线极具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是寻找一种价格相对便宜、对高压釜壁无机械磨损的催化载体，用于2-羟基-5-氨基苯甲酸的工业化生产。
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的：
在催化载体作用下，对氨基苯酚或其盐与二氧化碳反应，得到2-羟基-5-氨基苯甲酸盐，游离后得到2-羟基-5-氨基苯甲酸化合物，反应物为对氨基苯酚时，需加入固体碱；反应物为对氨基苯酚盐时，其中盐选自钠盐或钾盐，则无需加入固体碱；
以上反应通常在高温高压下进行，反应压力控制在1.0～3.0MPa，优选1.5～2.5MPa；反应温度控制在180～220℃，优选190～200℃；
该方法所述的催化载体选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、硫酸钠、硫酸钾或硫酸镁，优选氯化钠和氯化钾；对氨基苯酚与催化载体用量的摩尔比为1∶1～1∶15，优选1∶1～1∶5；
该方法所述的固体碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠；对氨基苯酚与固体碱用量的摩尔比为1∶1～1∶8，优选1∶1～1∶3。
本发明还提供一种2-羟基-5-氨基苯甲酸化合物的后处理方法，将反应得到的2-羟基-5-氨基苯甲酸化合物，进一步用水溶解，加入一种还原剂搅拌，过滤，滤液加酸调节，析出2-羟基-5-氨基苯甲酸固体。
该方法所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、连二亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫化钠、硫酸亚铁或氯化亚锡，优选连二亚硫酸钠；
该方法所述的滤液加酸调节，最好pH调节至1.0～6.0，其中酸为硫酸、盐酸或硝酸，优选盐酸。
本发明提供优选的技术方案如下：
一种2-羟基-5-氨基苯甲酸的制备方法，在催化载体(如：NaCl、KCl等盐)和固体碱(如：Na2CO3、K2CO3等碱)作用下，对氨基苯酚在高温高压下(如：1.0～3.0MPa，180～220℃)与二氧化碳反应，反应结束后，用水溶解体系，加入一种还原剂(如：连二亚硫酸钠)搅拌，过滤，滤液用酸调节pH1.0～6.0，析出2-羟基-5-氨基苯甲酸固体。
2-羟基-5-氨基苯甲酸固体选择性的进一步用水打浆得到更高纯度的纯品，符合EP或USP标准。
本发明的反应式如下：
本方法制备2-羟基-5-氨基苯甲酸有如下优点：
1、反应物料、催化载体和固体碱等原料简单易得、且***格低廉；
2、一步反应、生产周期短、后处理操作方便、适合工业化放大生产；
3、收率高、HPLC纯度好(99.0％以上)，且易精制；
4、催化载体降低了对高压设备的磨损，提高了安全性。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例只是说明本发明，而并非以任何方式限制本发明。
实施例1：在高压釜中加入16g对氨基苯酚、43g NaCl、47g Na2CO3，加料完毕后，用二氧化碳气体置换反应釜三次，然后冲压至1.0MPa，缓慢升温至200℃，在此温度下反应6小时。待反应结束后，降温冷却至50℃时，泄压打开反应釜，往反应釜内加入200mL连二亚硫酸钠溶液，再搅拌1～2小时，滤除不溶物，滤液用盐酸调节pH至1.0～6.0，析出固体，过滤，得灰色固体粗品。将此粗品在水中打浆，得到类白色固体，收率90％，纯度99.1％；熔点：279-281℃(dec)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.12(s，1H，ArH)，6.86-6.83(m，1H，ArH)，6.68(d，1H，J＝8.8Hz，ArH).
实施例2：在高压釜中加入16g对氨基苯酚、11g KCl、20g K2CO3，加料完毕后，用二氧化碳气体置换反应釜三次，然后冲压至3.0MPa，缓慢升温至180℃，在此温度下反应6小时。待反应结束后，降温冷却至50℃时，泄压打开反应釜，往反应釜内加入200mL连二亚硫酸钠溶液，再搅拌1～2小时，滤除不溶物，滤液用酸调节pH至1.0～6.0，析出固体，过滤，得灰色固体粗品。将此粗品在水中打浆，得到类白色固体，收率88％，纯度99.3％。
实施例3：在高压釜中加入16g对氨基苯酚、163g KCl、162g K2CO3，加料完毕后，用二氧化碳气体置换反应釜三次，然后冲压至1.5MPa，缓慢升温至220℃，在此温度下反应6小时。待反应结束后，降温冷却至50℃时，泄压打开反应釜，往反应釜内加入200mL连二亚硫酸钠溶液，再搅拌1～2小时，滤除不溶物，滤液用酸调节pH至1.0～6.0，析出固体，过滤，得灰色固体粗品。将此粗品在水中打浆，得到类白色固体，收率86％，纯度99.5％。
实施例4：在高压釜中加入16g对氨基苯酚，9g氢氧化钾溶液，反应完毕后将水溶液蒸出，再加入11g KCl搅拌混匀，加料完毕后，用二氧化碳气体置换反应釜三次，然后冲压至2.5MPa，缓慢升温至190℃，在此温度下反应6小时。待反应结束后，降温冷却至50℃时，泄压打开反应釜，往反应釜内加入200mL连二亚硫酸钠溶液，再搅拌1～2小时，滤除不溶物，滤液用酸调节pH至1.0～6.0，析出固体，过滤，得灰色固体粗品。将此粗品在水中打浆，得到类白色固体，收率89％，纯度99.2％。
实施例5：在高压釜中加入16g对氨基苯酚，6g氢氧化钠溶液，反应完毕后将水溶液蒸出，再加入164g KCl搅拌混匀，加料完毕后，用二氧化碳气体置换反应釜三次，然后冲压至1.8MPa，缓慢升温至200℃，在此温度下反应6小时。待反应结束后，降温冷却至50℃时，泄压打开反应釜，往反应釜内加入200mL连二亚硫酸钠溶液，再搅拌1～2小时，滤除不溶物，滤液用酸调节pH至1.0～6.0，析出固体，过滤，得灰色固体粗品。将此粗品在水中打浆，得到类白色固体，收率85％，纯度99.6％。
实施例6：在高压釜中加入16g对氨基苯酚、88g KCl、32g甲醇钠，加料完毕后，用二氧化碳气体置换反应釜三次，然后冲压至2.0MPa，缓慢升温至195℃，在此温度下反应6小时。待反应结束后，降温冷却至50℃时，泄压打开反应釜，往反应釜内加入200mL连二亚硫酸钠溶液，再搅拌1～2小时，滤除不溶物，滤液用酸调节pH至1.0～6.0，析出固体，过滤，得灰色固体粗品。将此粗品在水中打浆，得到类白色固体，收率86％，纯度99.5％。
实施例7：在高压釜中加入16g对氨基苯酚、63g硫酸钠、16g甲醇钠，加料完毕后，用二氧化碳气体置换反应釜三次，然后冲压至3.0MPa，缓慢升温至180℃，在此温度下反应6小时。待反应结束后，降温冷却至50℃时，泄压打开反应釜，往反应釜内加入200mL连二亚硫酸钠溶液，再搅拌1～2小时，滤除不溶物，滤液用硫酸调节pH至1.0～6.0，析出固体，过滤，得灰色固体粗品。将此粗品在水中打浆，得到类白色固体，收率86％，纯度99.4％。
实施例8：在高压釜中加入16g对氨基苯酚、312g硫酸钠、8g甲醇钠，加料完毕后，用二氧化碳气体置换反应釜三次，然后冲压至1.8MPa，缓慢升温至200℃，在此温度下反应6小时。待反应结束后，降温冷却至50℃时，泄压打开反应釜，往反应釜内加入200mL连二亚硫酸钠溶液，再搅拌1～2小时，滤除不溶物，滤液用酸调节pH至1.0～6.0，析出固体，过滤，得灰色固体粗品。将此粗品在水中打浆，得到类白色固体，收率87％，纯度99.6％。
综上所述，本发明的2-羟基-5-氨基苯甲酸具有工艺简单，操作方便，生产效率高，应用前景广等特点，适应于工业化生产。
Claims (16)
1.一种2-羟基-5-氨基苯甲酸的制备方法，其特征在于，在催化载体作用下，对氨基苯酚或其盐与二氧化碳反应，得到2-羟基-5-氨基苯甲酸盐，游离后得到2-羟基-5-氨基苯甲酸化合物；
所述的催化载体选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、硫酸钠、硫酸钾或硫酸镁。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应物为对氨基苯酚时，需加入固体碱；反应物为对氨基苯酚盐时，其中盐选自钠盐或钾盐，则无需加入固体碱。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应在高温高压下进行，反应压力为1.0～3.0MPa，反应温度控制在180～220℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：将反应得到的2-羟基-5-氨基苯甲酸盐，用水溶解，加入一种还原剂搅拌，过滤，滤液加酸调节，析出2-羟基-5-氨基苯甲酸固体。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的催化载体选自氯化钠和氯化钾。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的固体碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的对氨基苯酚与催化载体用量的摩尔比为1:1～1:15。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的对氨基苯酚与固体碱的投料的摩尔比为1:1～1:8。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的反应在高温高压下进行，反应压力为1.5～2.5MPa。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的反应在高温高压下进行，反应温度控制在190～200℃。
11.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、连二亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫化钠、硫酸亚铁或氯化亚锡。
12.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述滤液加酸调节，调节至1.0-6.0，其中酸为硫酸、盐酸或硝酸。
13.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的对氨基苯酚与催化载体用量的摩尔比为1:1～1:5。
14.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的对氨基苯酚与固体碱的投料的摩尔比为1:1～1:3。
15.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述滤液加酸调节，调节至1.0-6.0，其中酸为盐酸。
16.一种2-羟基-5-氨基苯甲酸的制备方法，其特征在于，在催化载体和固体碱作用下，对氨基苯酚在1.0～3.0MPa，180～220℃下与二氧化碳反应，反应结束后，用水溶解体系，加入还原剂搅拌，过滤，滤液用酸调节，析出2-羟基-5-氨基苯甲酸固体，选择性将该固体用水打浆得到纯品,
所述的催化载体选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、硫酸钠、硫酸钾或硫酸镁。
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