CN103860470A - 一种口服高密度脂蛋白脂质体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种口服高密度脂蛋白脂质体的制备方法。口服高密度脂蛋白的处方组成（按1000ml计算）为：高密度脂蛋白溶液20~400ml、山梨醇20~150g、β-环糊精 2~50g、PEG（2000-8000）2~50g、磷酸氢二钠（12水）2~15g、磷酸二氢钠（2水）0.2~2g、聚乙烯醇2~60克、大豆磷脂15~90g、维生素E 2~20g、胆固醇0.5~20g、乙醇适量。所制备的口服高密度脂蛋白脂质体具有如下的特点：可以耐受常规湿热灭菌，也可以在pH小于2的强酸性环境中维持2～5小时以上的稳定性，同时对于稀释处理也不敏感，较常规脂质体的稳定性有极大的提高。
Description
技术领域
本发明属于心血管***药物制剂，本发明提供了一种口服高密度脂蛋白口服液的制备方法。
背景技术
高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）具有抗动脉粥样硬化的作用，血浆高密度脂蛋白、胆固醇浓度是冠心病的危险因素。因此，有关HDL的研究日益成为人们关注的一个热点。
高密度脂蛋白为血清蛋白之一。亦称为a1脂蛋白。比较富含磷脂质，在血清中的含量约为300mg/dl。其蛋白质部分， A-Ⅰ约为75%， A-Ⅱ约为20%。由于可输出胆固醇促进胆固醇的代谢，所以现在作为动脉硬化预防因子而受到重视。高密度脂蛋白运载周围组织中的胆固醇，再转化为胆汁酸或直接通过胆汁从肠道排出，动脉造影证明高密度脂蛋白胆固醇含量与动脉管腔狭窄程度呈显著的负相关。所以高密度脂蛋白是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，是冠心病的保护因子。俗称“血管清道夫”。
2002年33卷《中国医药工业杂志》报道了由魏舒等的研究《人血高密度脂蛋白制备新工艺》的文章。目前高密度脂蛋白主要作为一个生理指标应用在临床上，鲜有高密度脂蛋白的分离技术及产品的研究。迫切需要有很好的高密度脂蛋白的产能及产业技术研究，将其应用在临床上，有效的缓解因为生理“三高”及心血管***方面的疾病和痛苦。
发明内容
本发明将被称为“人工细胞”的脂质体技术与高密度脂蛋白相结合，将脂质体的生理调节功能及高密度脂蛋白的转运功能很好的发挥出来，开发成疗效明确的减肥控脂产品——口服高密度脂蛋白脂质体。
在 《稳定化的脂质体（200510092604.4）》、发明专利的基础上，开展了方法学的研究。制备的口服高密度脂蛋白脂质体因为具有广谱pH稳定性，在稀释与不稀释的情况下，在pH2~8的缓冲液体系37℃ 3小时的保温培育，保持分散体系的稳定。对高密度脂蛋白最终以脂质体形式被吸收并以磷脂双分子膜的形式融合，确保了良好的药理疗效。
实施方式
一、乙醇溶液的组成（按制备1000ml计算）
| 成分名称 | 用量 | 备注 |
| 磷脂 | 20~100克 | 天然磷脂或修饰磷脂，饲料级以上 |
| 维生素E | 3~30克 | 生化试剂 |
| 胆固醇 | 1~30克 | 生化试剂 |
| 乙醇 | 30~250 ml | 分析纯 |
二、缓冲液的组成（按制备1000ml计算）
| 成分名称 | 用量 | 备注 |
| 磷酸氢二钠 | 2~30克 | 分析纯 |
| 磷酸二氢钠 | 0.2~10克 | 分析纯 |
| 山梨醇 | 5~250克 | 生化试剂 |
| β-环糊精 | 5~100克 | 药用原料 |
| 乳糖 | 1~40克 | 生化试剂 |
| 高密度脂蛋白溶液 | 10~100ml | 0.9%~5.1%的蛋白含量 |
| 纯化水 | 适量 | 纯化水及以上规格的水 |
三、聚乙烯醇（PVA）溶液
| 成分名称 | 用量 | 备注 |
| PEG（2000-8000） | 3~80克 | 分子量1000-400000 |
| 聚乙烯醇 | 2~60克 | 药典标准 |
| 纯化水 | 500ml | 纯化水及以上规格的水 |
四、口服高密度脂蛋白脂质体的制备过程。
（1）对所有的材料按照质量标准进行检验，均应符合质量标准。
（2）配制乙醇溶液。
（2.1） 按处方量分别称量维生素E、胆固醇、磷脂于同一容器中。
（2.2） 量取处方量的95%乙醇或无水乙醇，并倒入2.1的容器中。
（2.3） 在20~80℃水浴条件下，搅拌容器中的混合物，使其溶解成透明均一的溶液。
（2.4） 用0.22微米的除菌滤膜或滤器过滤2.3的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml，滤过液密封待用应在8小时内使用完毕。
（3）配制缓冲液。
（3.1 ）依次称取处方量的磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、山梨醇、β-环糊精、乳糖于同一容器中。
（3.2 ）加入0.9%~5.1%的蛋白含量的高密度脂蛋白溶液，量取处方量的水，并倒入3.1所述的容器中，室温或在20~80℃水浴条件下，搅拌使其充分溶解成为透明均一的溶液。
（3.3） 用0.22微米的除菌滤膜（滤器）过滤3.2的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml。滤过液密封待用，应在8小时内使用完毕。
（3.4）制备聚乙烯醇溶液。取纯化水，配制PEG（2000-8000）、聚乙烯醇溶液500ml。室温或在20~80℃水浴条件下搅拌使其溶解彻底的无色透明溶液。
（4）注入法口服高密度脂质体。
（4.1） 将缓冲液3.3倒入密封的脂质体制备容器中，40-80℃水浴条件下开启搅拌，转速控制为50~1000rpm，缓冲液应充分搅拌但不造成液体飞溅。
（4.2） 通过恒流泵或人工缓慢将乙醇溶液注入到搅拌着的缓冲液中。整个加注醇溶液的时间控制为30~150分钟。乙醇溶液注入结束后，继续搅拌20-50分钟。
（4.3） 维持温度不变，向4.2制备的高密度脂蛋白脂质体中补充3.4的聚乙烯醇溶液至1000ml。补充完毕后继续搅拌15~30分钟。用薄膜过滤法作灭菌前脂质体口服乳细菌计数检测，应小于100CFU/1ml。
（4.4） 将4.3的口服高密度脂蛋白脂质体用0.22微米的除菌过滤器（膜）进行除菌过滤，后于100~121℃温度下，进行30分钟湿热灭菌处理。分散体系保持稳定。
（4.5 ）灭菌后的口服高密度脂蛋白脂质体用薄膜过滤法作细菌计数检测，应无细菌生长。
实施实例
【实施实例1】注入法制备口服高密度脂蛋白脂质体。
（1）配制乙醇溶液。
（1.1） 按处方量，分别称量维生素E 15ml、胆固醇5g、磷脂25g于同一容器中。
（1.2 ）量取处方量的95%乙醇或无水乙醇60ml，并倒入2.1的容器中。
（1.3 ）在20~80℃水浴条件下，搅拌容器中的混合物，使其溶解成透明均一的溶液。
（1.4） 用0.22微米的除菌滤膜或滤器过滤1.3的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml，滤过液密封待用应在8小时内使用完毕。
（2）配制缓冲液。
（2.1） 依次称取处方量的磷酸氢二钠8g、磷酸二氢钠1.2g、山梨醇30g、β-环糊精20g、乳糖14g于同一容器中。
（2.2）加入0.9%~5.1%的蛋白含量的高密度脂蛋白溶液50ml，量取处方量的水，并倒入3.1所述的容器中，室温或在20-80℃水浴条件下，搅拌使其充分溶解成为透明均一的溶液。
（2.3） 用0.22微米的除菌滤膜（滤器）过滤2.2的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml。滤过液密封待用，应在8小时内使用完毕。
（2.4）制备聚乙烯醇溶液。取纯化水，配制PEG（2000-8000）、聚乙烯醇溶液500ml。室温或在20~80℃水浴条件下搅拌使其溶解彻底的无色透明溶液。
（3）注入法口服高密度脂质体的制备。
（3.1 ）将缓冲液2.3倒入密封的脂质体制备容器中，40~80℃水浴条件下开启搅拌，转速控制为50~1000rpm，缓冲液应充分搅拌但不造成液体飞溅。
（3.2） 通过恒流泵或人工缓慢将乙醇溶液注入到搅拌着的缓冲液中。整个加注醇溶液的时间控制为30~150分钟。乙醇溶液注入结束后，继续搅拌20-50分钟。
（3.3） 维持温度不变，向3.2制备的高密度脂质体中补充2.4的聚乙烯醇溶液至1000ml。补充完毕后继续搅拌15-30分钟。用薄膜过滤法作灭菌前脂质体口服乳细菌计数检测，应小于100CFU/1ml。
（3.4）将3.3的口服高密度脂蛋白脂质体用0.22微米的除菌过滤器（膜）进行除菌过滤，后于100~121℃温度下，进行30分钟湿热灭菌处理。分散体系保持稳定。
（3.5） 灭菌后的口服高密度脂蛋白脂质体用薄膜过滤法作细菌计数检测，应无细菌生长。
【实施实例2】匀浆法制备口服高密度脂蛋白脂质体。
（1）配制乙醇溶液。
（1.1） 按处方量，分别称量维生素E 18ml、胆固醇7g、磷脂35g于同一容器中。
（1.2） 量取处方量的95%乙醇或无水乙醇70ml，并倒入2.1的容器中。
（1.3） 在20~80℃水浴条件下，搅拌容器中的混合物，使其溶解成透明均一的溶液。
（1.4） 用0.22微米的除菌滤膜或滤器过滤1.3的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml，滤过液密封待用应在8小时内使用完毕。
（2）配制缓冲液。
（2.1） 依次称取处方量的磷酸氢二钠9g、磷酸二氢钠1.2g、山梨醇36g、β-环糊精27g、乳糖18g于同一容器中。
（2.2）加入0.9%~5.1%的蛋白含量的高密度脂蛋白溶液60ml，量取处方量的水，并倒入3.1所述的容器中，室温或在20-80℃水浴条件下，搅拌使其充分溶解成为透明均一的溶液。
（2.3） 用0.22微米的除菌滤膜（滤器）过滤2.2的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml。滤过液密封待用，应在8小时内使用完毕。
（2.4）制备聚乙烯醇溶液。取纯化水，配制PEG（2000-8000）、聚乙烯醇溶液500ml。室温或在20~80℃水浴条件下搅拌使其溶解彻底的无色透明溶液。
（3）匀浆法口服高密度脂质体的制备。
（3.1） 将缓冲液2.3倒入密封的脂质体制备容器中，40~80℃水浴条件下开启匀浆，控制匀浆的频率为50~1000Hz，使缓冲液匀浆充分但不造成液体飞溅。
（3.2） 通过恒流泵或人工缓慢将乙醇溶液注入到匀浆着的缓冲液中。整个加注醇溶液的时间控制为30~150分钟。乙醇溶液注入结束后，继续匀浆20~50分钟。
（3.3） 维持温度不变，向3.2制备的高密度脂质体中补充2.4的聚乙烯醇溶液至1000ml。补充完毕后继续搅拌10~20分钟。用薄膜过滤法作灭菌前脂质体口服乳细菌计数检测，应小于100CFU/1ml。
（3.4） 将3.3的口服高密度脂蛋白脂质体用0.22微米的除菌过滤器（膜）进行除菌过滤，后于100~121℃温度下，进行30分钟湿热灭菌处理。分散体系保持稳定。
（3.5） 灭菌后的口服高密度脂蛋白脂质体用薄膜过滤法作细菌计数检测，应无细菌生长。
【实施实例3】薄膜分散法制备口服高密度脂蛋白脂质体。
（1）配制乙醇溶液。
（1.1） 按处方量，分别称量维生素E 25ml、胆固醇5g、磷脂35g于同一容器中。
（1.2） 量取处方量的95%乙醇或无水乙醇70ml，并倒入2.1的容器中。
（1.3 ）在20~80℃水浴条件下，搅拌容器中的混合物，使其溶解成透明均一的溶液。
（1.4） 用0.22微米的除菌滤膜或滤器过滤1.3的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml，滤过液密封待用应在8小时内使用完毕。
（2）配制缓冲液。
（2.1） 依次称取处方量的磷酸氢二钠18g、磷酸二氢钠1.2g、山梨醇38g、β-环糊精20g、乳糖19g于同一容器中。
（2.2）加入0.9%~5.1%的蛋白含量的高密度脂蛋白溶液50ml，量取处方量的水，并倒入3.1所述的容器中，室温或在20-80℃水浴条件下，搅拌使其充分溶解成为透明均一的溶液。
（2.3） 用0.22微米的除菌滤膜（滤器）过滤2.2的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml。滤过液密封待用，应在8小时内使用完毕。
（2.4）制备聚乙烯醇溶液。取纯化水，配制PEG（2000-8000）、聚乙烯醇溶液500ml。室温或在20~80℃水浴条件下搅拌使其溶解彻底的无色透明溶液。
（3）薄膜分散法口服高密度脂质体的制备。
（3.1） 将乙醇溶液1.4在旋转蒸发装置内蒸发挥干形成磷脂薄膜，温度控制为25-60℃。
（3.2）将缓冲液2.3倒入密封的旋转蒸发装置中，40~80℃水浴条件下开启旋转，转速控制为20~800rpm。使磷脂膜逐渐分散均一。
（3.3） 维持温度不变，向3.2制备的高密度脂质体中补充2.4的聚乙烯醇溶液至1000ml。补充完毕后继续旋转15~40分钟。用薄膜过滤法作灭菌前脂质体口服乳细菌计数检测，应小于100CFU/1ml。
（3.4） 将3.3的口服高密度脂蛋白脂质体用0.22微米的除菌过滤器（膜）进行除菌过滤，后于100~121℃温度下，进行30分钟湿热灭菌处理。分散体系保持稳定。
（3.5） 灭菌后的口服高密度脂蛋白脂质体用薄膜过滤法作细菌计数检测，应无细菌生长。
Claims (2)
1.一种口服高密度脂蛋白口服液的制备方法，其特征在于：口服高密度脂蛋白的处方组成（按1000ml计算）为：高密度脂蛋白溶液20~400ml、山梨醇20~150g、β-环糊精 2~50g、PEG（2000-8000）2~50g、磷酸氢二钠（12水）2~15g、磷酸二氢钠（2水）0.2~2g、大豆磷脂15~90g、维生素E 2~20g、胆固醇0.5~20g、乙醇适量。
2.按权利要求1所述的口服高密度脂蛋白口服液的制备方法，其特征在于其制备工艺为：
（1）对所有的材料按照质量标准进行检验，均应符合质量标准；
（2）配制乙醇溶液；
（2.1） 按处方量分别称量维生素E、胆固醇、磷脂于同一容器中；
（2.2） 量取处方量的95%乙醇或无水乙醇，并倒入2.1的容器中；
（2.3） 在20~80℃水浴条件下，搅拌容器中的混合物，使其溶解成透明均一的溶液；
（2.4） 用0.22微米的除菌滤膜或滤器过滤2.3的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml，滤过液密封待用应在8小时内使用完毕；
（3）配制缓冲液；
（3.1） 依次称取处方量的磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、山梨醇、β-环糊精、乳糖于同一容器中；
（3.2） 加入0.9%~5.1%的蛋白含量的高密度脂蛋白溶液，量取处方量的水，并倒入3.1所述的容器中，室温或在20~80℃水浴条件下，搅拌使其充分溶解成为透明均一的溶液；
（3.3） 用0.22微米的除菌滤膜（滤器）过滤3.2的溶液，并对滤过液进行细菌计数培养，应小于10CFU/10ml；滤过液密封待用，应在8小时内使用完毕；
（3.4）制备聚乙烯醇溶液；取纯化水，配制PEG（2000-8000）、聚乙烯醇溶液500ml；室温或在20~80℃水浴条件下搅拌使其溶解彻底的无色透明溶液；
（4）注入法口服高密度脂质体；
（4.1） 将缓冲液3.3倒入密封的脂质体制备容器中，40~80℃水浴条件下开启搅拌，转速控制为50~1000rpm，缓冲液应充分搅拌但不造成液体飞溅；
（4.2） 通过恒流泵或人工缓慢将乙醇溶液注入到搅拌着的缓冲液中；整个加注醇溶液的时间控制为30~150分钟；乙醇溶液注入结束后，继续搅拌20~50分钟；
（4.3） 维持温度不变，向4.2制备的高密度脂蛋白脂质体中补充3.4的聚乙烯醇溶液至1000ml；补充完毕后继续搅拌15~30分钟；用薄膜过滤法作灭菌前脂质体口服乳细菌计数检测，应小于100CFU/1ml；
（4.4） 将4.3的口服高密度脂蛋白脂质体用0.22微米的除菌过滤器（膜）进行除菌过滤，后于100~121℃温度下，进行30分钟湿热灭菌处理；分散体系保持稳定；
（4.5） 灭菌后的口服高密度脂蛋白脂质体用薄膜过滤法作细菌计数检测，应无细菌生长。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140618 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |