CN103845279B - 一种斑蝥酸钠缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种斑蝥酸钠缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂是以斑蝥酸钠为活性成分，由斑蝥酸钠、缓释骨架材料、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂制备得到，各组分的重量组成为：斑蝥酸钠0.5%～5%、缓释剂15%～50%、填充剂10%～80%、崩解剂0%～10%、粘合剂5%～12%、润滑剂0.5%～5%；其制备方法为：1）取配方量斑蝥酸钠及缓释剂、填充剂、崩解剂，过筛，混合均匀，加粘合剂，湿法制成软材；2）将湿颗粒干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀；3）制成所需斑蝥酸钠缓释制剂。与现有技术相比：本发明的缓释制剂能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效抗肿瘤维持时间、降低副作用，使用安全，疗效优于普通的制剂。

Description

一种斑蝥酸钠缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种斑蝥酸钠缓释制剂及其制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

斑蝥酸钠（DisodiumCantharidinate），化学名为：外-2,3-二甲基-7-氧杂-双环（2,2,1）己烷-2,3-二甲酸钠。是斑蝥素的半合成衍生物，可降低肿瘤细胞cAMP磷酸二酯酶活性，提高过氧化氢酶活力。对多种动物肿瘤有抑制作用,对小鼠腹水型肝癌细胞的核酸和蛋白质的合成有抑制作用。本品尚能刺激骨髓造血***，升高白细胞。临床用于原发性肝癌等肿瘤和白细胞低下症，亦可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎病毒携带者。其中斑蝥酸钠注射液、斑蝥酸钠维生素B6注射液收载于国家化学药品地标升国标1册，斑蝥酸钠片收载于国家化学药品地标升国标13册，标准号分别为WS-10001-(HD-0045)-2002、WS-10001-(HD-0046)-2002、WS-10001-(HD-1290)-2002，由贵州神奇集团、贵州柏强制药、陕西步长制药等公司生产。

专利申请CN200510200818.9公开了斑蝥酸钠滴丸及其制备方法，专利申请CN201310123955.1公开了斑蝥酸钠维生素B6滴丸及其制备方法，专利申请CN201310459812.8公开了一种由斑蝥酸钠、盐酸吗啉胍为原料的纳米组合物及其制备方法，此外还有另一衍生物去甲斑蝥酸钠制成的注射剂等专利申请，但尚未见斑蝥酸钠缓释制剂的文献出现。已上市的斑蝥酸钠片规格为0.5mg/片，服用一次剂量最大为10mg/d斑蝥酸钠，因此口服数量多，药效缓慢，且斑蝥酸钠片生物利用度仅为注射的25%左右。斑蝥酸钠注射液规格为2ml：0.1mg，用量为一日1次，每次2～10ml即斑蝥酸钠有效量0.1～0.5mg，以0.9%氯化钠或5%～10%葡萄糖注射液稀释后滴注；注射剂虽然吸收快速，但难以达到缓慢持续维持血药浓度、维持药效的目的。

一般来说，缓释制剂能较长时间使血药浓度维持在一定水平，因此如果新的制剂若能较长时间维持有效血药浓度且提高药物的生物利用度，则更能被很好利用，而目前对于斑蝥酸钠的缓释制剂的相关报道很少。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术现状，提供一种能减少服药次数、维持血药浓度平稳、延长有效抗肿瘤维持时间、降低副作用的斑蝥酸钠缓释制剂及其制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种斑蝥酸钠缓释制剂，是以斑蝥酸钠为活性成分，与缓释材料、赋形剂按处方比例混合制成的制剂；优选缓释片、缓释胶囊。具体如下：

一种斑蝥酸钠缓释制剂，是以斑蝥酸钠为活性成分，由斑蝥酸钠、缓释骨架材料、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂制备得到，其特征是：各组分的重量组成为：斑蝥酸钠0.5%～5%、缓释剂15%～50%、填充剂10%～80%、崩解剂0%～10%、粘合剂5%～12%、润滑剂0.5%～5%。

优选地，前述各组分的重量组成为：斑蝥酸钠0.5%～2%、缓释剂15%～30%、填充剂43%～77%、崩解剂2%～10%、粘合剂5%～10%、润滑剂0.5%～5%。

优选地，前述各组分的重量组成为：斑蝥酸钠2%～5%、缓释剂15%～35%、填充剂33%～74.5%、崩解剂0%～10%、粘合剂8%～12%、润滑剂0.5%～5%。

所述缓释剂为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上的混合；

所述填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、糊精、甘露醇中的一种或一种以上的混合；

所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素纳中的一种或一种以上混合；

所述粘合剂为水、乙醇、淀粉、羟丙甲纤维素、明胶、***胶中的一种或一种以上混合；

所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或一种以上混合。

优选地，所述缓释剂为苏丽斯或羟丙甲纤维素K15M；所述填充剂为微晶纤维素或微晶纤维素与乳糖的组合；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述粘合剂为2%～10%的淀粉水溶液或50%乙醇溶液和羟丙甲纤维素E50的组合；所述润滑剂为微粉硅胶。

更优选地，所述填充剂为微晶纤维素与乳糖质量比为2-4:1的组合；所述粘合剂为50%乙醇溶液和羟丙甲纤维素质量比E50为6-10:1的组合。

本发明还提供了这种斑蝥酸钠缓释制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：

1)、取配方量斑蝥酸钠及缓释剂、填充剂、崩解剂，过筛，混合均匀，加粘合剂，湿法制成软材；

2)、将湿颗粒干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀；

3)、压制成片，包薄膜衣，制成斑蝥酸钠缓释片；或装入胶囊，制成缓释胶囊。

优选地，制备方法包括以下步骤：

1)、取配方量斑蝥酸钠及苏丽斯、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，过筛，混合均匀，所述微晶纤维素、乳糖的质量比为3：1，加粘合剂制备软材，所述粘合剂由50%乙醇溶液中加入羟丙甲纤维素E50制成，其中50%乙醇溶液、羟丙甲纤维素E50的质量比为8:1；

2)、将湿颗粒干燥，整粒，加入配方量微粉硅胶，混合均匀；

3)、压制成片，包薄膜衣，制成斑蝥酸钠缓释片；或装入胶囊，制成缓释胶囊。

与现有技术相比，本发明的斑蝥酸钠缓释制剂是由斑蝥酸钠作为活性成分与缓释材料及其他辅料按处方比例混合制成，该缓释制剂能够延长药物在胃肠道上中部的停留时间，可以一日只服用一次即能达到治疗作用，且降低血药浓度的波动，延长有效血药浓度维持时间，降低斑蝥酸钠对胃肠道的刺激本发明采用的骨架型缓释制剂，成本低、易于控制，适合工业化生产。

具体的实施方式

以下通过实施例和实验例对本发明作进一步的说明。以单位含药量为2mg为例

实施例1：

处方：

斑蝥酸钠2g、微晶纤维素109.5g、乳糖36.5g、羧甲基淀粉纳10g、苏丽斯60g、微粉硅胶2.5g、50%乙醇溶液28.5g、羟丙甲纤维素E503.5g，制成片剂1000片。

制备方法：取斑蝥酸钠及苏丽斯、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，过筛，混合均匀，加粘合剂制备软材，所述粘合剂由配方量50%乙醇溶液中加入羟丙甲纤维素E50制成；将湿颗粒干燥，整粒，加入微粉硅胶，混合均匀，压制成片，包薄膜衣，制成斑蝥酸钠缓释片。用法用量：口服，每日1片。

实施例2：

处方：

斑蝥酸钠2g、微晶纤维素56g、乳糖14g、羧甲基淀粉纳2g、羟丙甲纤维素K15M20g、微粉硅胶1g、8%的淀粉水溶液5g，制成片剂1000片。

制备方法：取斑蝥酸钠与羟丙甲纤维素K15M、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，过筛、混合均匀，加8%的淀粉水溶液制备软材；将湿颗粒干燥，整粒，加入微粉硅胶，混合均匀，压制成片，包薄膜衣，制成斑蝥酸钠缓释片。

实施例3：

处方：

斑蝥酸钠2g、微晶纤维素288g、交联聚维酮24g、乙基纤维素60g、微粉硅胶6g、10%淀粉水溶液20g，制成胶囊1000粒。

制备方法：取斑蝥酸钠与乙基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，过筛、混合均匀，加10%的淀粉水溶液制备软材；将湿颗粒干燥，整粒，加入微粉硅胶，混合均匀；装入胶囊，制成斑蝥酸钠缓释胶囊。用法用量：口服，每日1粒。

实施例4：

处方：

斑蝥酸钠2g、微晶纤维素20g、乳糖9g、交联聚维酮1g、羟丙甲纤维素K15M23.5g、硬脂酸镁1.5g、50%乙醇溶液6g、羟丙甲纤维素E501g，制成片剂1000片。

制备方法：取斑蝥酸钠及羟丙甲纤维素K15M、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮，过筛，混合均匀，加粘合剂制备软材，所述粘合剂由配方量50%乙醇溶液中加入羟丙甲纤维素E50制成；将湿颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，装入胶囊，制成斑蝥酸钠缓释胶囊。

实施例5：低处方量样品

处方：斑蝥酸钠0.3g、微晶纤维素44g、羧甲基淀粉纳2.4g、乙基纤维素15g、微粉硅胶0.6g、50%乙醇溶液3.2g、羟丙甲纤维素0.4g，制成片剂1000片。

制法：按照实施例1的方法压制成1000片。

实施例6：高处方量样品

处方：斑蝥酸钠6g、微晶纤维素105g、羧甲基淀粉纳6g、乙基纤维素22.5g、微粉硅胶1.5g、50%乙醇溶液8g、羟丙甲纤维素1g，制成片剂1000片。

制法：按照实施例1的方法压制成1000片。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

以下通过试验来验证本发明的有益效果：

试验验证1：本发明斑蝥酸钠缓释制剂与现有制剂的体外释放度对比

试验样品：本发明实施例1-6制得的斑蝥酸钠缓释片或胶囊，编号样品1-6；

对比样品：斑蝥酸钠片，贵州神奇药业有限公司生产，0.5mg/片；

试验方法：采用体外释放度测定法，分别以pH1.2、pH6.8和水作为溶出介质，模拟体内胃肠道环境试验，在指定时间点取样，用高效液相色谱仪分别测定上述样品的体外释放度。结果见下表1、2、3。

表1本发明缓释制剂与现有制剂在pH1.2介质中的体外释放度（%）对比

时间（h）	1	2	4	6	8	12
							样品1	23.8	38.5	65.7	76.4	89.1	98.6
样品2	24.2	39.0	66.1	78.3	89.6	99.1
							样品3	23.4	38.2	65.2	74.8	86.3	99.4
样品4	23.1	37.8	64.8	75.6	88.4	98.8
							样品5	19.5	33.6	56.8	67.1	79.2	93.6
样品6	26.6	42.8	71.2	84.2	91.5	99.3
							对比样品	41.2	76.5	92.6	96.3	98.4	99.1

表2本发明缓释制剂与现有制剂在pH6.8介质中的体外释放度（%）对比

时间（h）	1	2	4	6	8	12	18	24
									样品1	7.3	12.9	32.9	53.6	68.4	92.1	99.2	100.1
样品2	7.5	13.1	33.1	53.1	65.7	91.4	98.6	99.8
									样品3	7.6	12.7	32.6	54.5	66.3	91.6	98.4	99.6
样品4	7.8	13.3	34.7	56.6	69.6	92.2	99.3	99.2
									样品5	6.2	10.8	26.8	48.6	79.0	87.8	98.7	98.9
样品6	8.1	18.7	45.3	75.1	82.5	96.5	99.1	99.4
									对比样品	16.3	28.6	74.5	86.3	95.2	98.7	99.2	99.6

表3本发明缓释制剂与现有制剂在水中的体外释放度（%）对比

时间（h）	1	2	4	6	8	12	18	24
									样品1	8.9	15.1	34.2	53.4	72.1	85.8	99.2	100.3
样品2	8.2	14.8	33.7	52.6	71.5	85.3	98.7	99.9
									样品3	9.6	15.6	34.8	53.7	72.6	86.2	99.5	100.1
样品4	9.8	16.2	35.1	53.9	72.8	86.5	99.7	100.1
									样品5	6.3	11.5	27.4	46.5	66.3	78.1	93.5	99.8
样品6	12.1	22.4	40.3	62.8	81.4	92.3	99.5	99.9
									对比样品	38.5	71.6	82.6	91.5	97.8	98.7	99.8	99.8

结果表明：与对比样品相比，在相同的时间内，本发明的斑蝥酸钠缓释制剂（实施例1-4）在各介质中缓慢释放药物，说明本发明的斑蝥酸钠缓释制剂释放平稳持续。另外，采用本发明所述的低组分用量制得的片剂释放缓慢；高组分用量制得的片剂释放较快，进一步考察药代动力学因素。

试验验证2：本发明斑蝥酸钠缓释制剂与现有制剂比格犬体内药代动力学对比

试验样品：本发明实施例1-6制得的斑蝥酸钠缓释片或胶囊，编号样品1-6；

对比样品：斑蝥酸钠片，贵州神奇药业有限公司生产，0.5mg/片；

试验方法：以比格犬为试验对象，分十组，8条/组，分别单剂量口服1片样品1-6、5mg对比样品，于指定时间点取血样，采用液相色谱-质谱联用仪测定血药浓度，结果如下：

参数	Tmax（h）	Cmax（μg/ml）	T1/2（h）	AUC0-24h(μg.h/ml)
					样品1	4.21±0.13	43.3±3.1	2.27±0.28	365.4±22.3
样品2	4.34±0.05	43.8±2.8	2.32±0.31	342.6±24.6
					样品3	4.12±0.12	44.6±3.2	2.15±0.30	378.2±21.4
样品4	4.27±0.06	45.1±2.1	2.28±0.26	351.7±25.8
					样品5	4.86±0.15	37.5±3.7	2.65±0.33	221.3±23.5
样品6	3.43±0.09	51.4±3.9	1.76±0.27	337.6±20.4
					对比样品	3.02±0.11	56.6±3.6	1.58±0.31	178.5±18.1

比格犬单剂量体内药代动力学对比实验表明，单剂量口服样品1-4的血药浓度达峰时间与对比样品相比延迟，达峰浓度与对比样品相比降低，有显著性差异（P＜0.05），证明本发明的斑蝥酸钠缓释制剂相比已有制剂能缓慢达到有效血药浓度，突释作用降低；清除半衰期相比已有制剂明显延长，AUC高于普通片剂，说明本发明的缓释制剂能够达到长时间维持有效的目的，并提高了生物利用度。

另外，采用本发明所述的低组分用量制得的片剂在血药浓度的达峰时间、浓度方面不理想，达不到药用目的且释放缓慢；高组分用量制得的片剂释放速度较快，突释作用增加，持续释放的优势不太明显，因此，采用本发明所述的用量范围，效果良好。

Claims (8)

1.一种斑蝥酸钠缓释制剂，是以斑蝥酸钠为活性成分，由斑蝥酸钠、缓释骨架材料、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂制备得到，其特征是：各组分的重量组成为：斑蝥酸钠0.5％～2％、缓释骨架材料15％～30％、填充剂43％～77％、崩解剂2％～10％、粘合剂5％～10％、润滑剂0.5％～5％；所述缓释骨架材料为羟丙甲纤维素或乙基纤维素；所述填充剂为微晶纤维素或微晶纤维素与乳糖的组合；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮；所述粘合剂为2％～10％的淀粉水溶液或50％乙醇溶液和羟丙甲纤维素的组合；所述润滑剂为微粉硅胶或硬脂酸镁。

2.一种斑蝥酸钠缓释制剂，是以斑蝥酸钠为活性成分，由斑蝥酸钠、缓释骨架材料、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂制备得到，其特征是：各组分的重量组成为：斑蝥酸钠2％～5％、缓释骨架材料15％～35％、填充剂33％～74.5％、崩解剂0％～10％、粘合剂8％～12％、润滑剂0.5％～5％；所述缓释骨架材料为羟丙甲纤维素或乙基纤维素；所述填充剂为微晶纤维素或微晶纤维素与乳糖的组合；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠或交联聚维酮；所述粘合剂为2％～10％的淀粉水溶液或50％乙醇溶液和羟丙甲纤维素的组合；所述润滑剂为微粉硅胶或硬脂酸镁。

3.根据权利要求1或2所述的斑蝥酸钠缓释制剂，其特征是：所述斑蝥酸钠缓释制剂中单位载药量为0.5mg～5mg。

4.根据权利要求3所述的斑蝥酸钠缓释制剂，其特征是：所述斑蝥酸钠缓释制剂中单位载药量为0.5mg～2mg。

5.如权利要求1或2所述的斑蝥酸钠缓释制剂，其特征是：所述填充剂为微晶纤维素与乳糖质量比为2-4:1的组合；所述粘合剂为50％乙醇溶液和羟丙甲纤维素质量比为6-10:1的组合。

6.如权利要求1或2所述的斑蝥酸钠缓释制剂，其特征是：所述的缓释制剂为缓释片、缓释胶囊。

7.如权利要求6所述的斑蝥酸钠缓释制剂，其特征是：制备方法包括以下步骤：

1)、取配方量斑蝥酸钠及缓释骨架材料、填充剂、崩解剂，过筛，混合均匀，加粘合剂，湿法制成软材；

2)、将湿颗粒干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀；

3)、压制成片，包薄膜衣，制成斑蝥酸钠缓释片；或装入胶囊，制成缓释胶囊。

8.如权利要求7所述的斑蝥酸钠缓释制剂，其特征是：制备方法包括以下步骤：

1)、取配方量斑蝥酸钠及乙基纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，过筛，混合均匀，所述微晶纤维素、乳糖的质量比为3：1，加粘合剂制备软材，所述粘合剂由50％乙醇溶液中加入羟丙甲纤维素E50制成，其中50％乙醇溶液、羟丙甲纤维素E50的质量比为8:1；

2)、将湿颗粒干燥，整粒，加入配方量微粉硅胶，混合均匀；

3)、压制成片，包薄膜衣，制成斑蝥酸钠缓释片；或装入胶囊，制成缓释胶囊。