CN1038450A - 取代的5-嘧啶甲酰胺类衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了缓解白血病或抑制肿瘤生长的通式(I)的取代的5-嘧啶甲酰胺类(式中，R1为氢或糖基；R3和R4为氢，或者R3和R4之一为氟，另一为氢)，本发明还公开了通式(I)的化合物与通式(II)的化合物(式中R1、R3、R4如上所定义)或其药用加成盐混合物，化合物I和化合物II以一定的比例存在，使混合物显示出抗白血病和抗肿瘤活性。

Description

本申请是1985年4月22日递交的美国专利申请No725，736的部分继续申请。
本发明涉及新的取代的5-嘧啶甲酰胺类和其核苷类。更具体地说，本发明涉及具有抗白血病和抗肿瘤活性的取代的N-苯基-5-嘧啶甲酰胺衍生物和取代的N-氟代苯基-5-嘧啶甲酰胺衍生物。本发明还涉及含此类衍生物作为治疗有效组份的药物组合物以及用这类衍生物缓解哺乳动物白血病和抑制哺乳动物肿瘤生长的方法。
上述美国专利申请No725，736公开了一类具有抗白血病和抗肿瘤活性的5-嘧啶甲酰胺化合物，该申请公开的化合物具有下列通式：
式中，
R1为氢或选自呋喃糖基、吡喃糖基、吡喃葡萄糖基、吡喃半乳糖基的糖基，它们的脱氧衍生物，或每个烷氧基和烷基含2至12个碳原子的羟基烷氧基烷基或多羟基烷基。
R2为氢或具有1至4个碳原子的烷氧基。
美国专利申请No725，736公开了优选的N-苯基-取代的5-嘧啶甲酰胺类和N-氟代苯基-取代的5-嘧啶甲酰胺类衍生物，这些衍生物同样显示出抗白血病和抗肿瘤活性。这些化合物（为方便起见，本文称为“3，4-二氢”或“二氢”化合物）具有下列通式：
Figure 88103648X_IMG5
式中，R1为氢或上述糖基;R3和R4是氢，或者是R3和R4之一为氟，另一为氢。
“3，4-二氢”的表示方法是指嘧啶环上的3位和4位是饱和的以及1位和2位之间为双键。
原来认为按美国专利申请No725，736所述方法制备的化合物具有上述3，4-二氢结构。但进一步研究后发现，按上述申请的实施例1和3所述方法制备的化合物实际上是含约75%（摩尔）公开的3，4-二氢化合物和约25%摩尔进一步还原的“1，2，3，4-四氢”或“四氢”化合物的混合物。“1，2，3，4-四氢”的表示方法是指嘧啶环上1，2，3，和4位是饱和的。这些化合物具有下列通式：
Figure 88103648X_IMG6
式中R1、R3、和R4如上所定义。
通常认为，四氢化合物是在用阮内镍还原生成二氢化合物期间，二氢化合物过还原而生成的。在美国专利申请No725，736的实施例1和3所制备3，4-二氢-4-羟基-6-氧代-N-苯基-5-嘧啶甲酰胺和N-（2-氟代苯基）-3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺的合成反应中，发现有生成四氢化合物的迹象。美国专利申请No725，736中实施例1所生成的产物具有与纯的3，4-二氢化合物的NMR谱不相一致的NMR谱，它在4.48δ还有另一个峰，根据二氢化合物的结构，这是难以解释的。另外，该产物的质谱图除在231m/e处有一预期的二氢化合物的峰外，在233m/e处还有一个难以解释的峰。同样，上述申请中实施例3所生成的产物也具有与纯的3，4-二氢化合物的NMR谱不相一致的NMR谱，它在4.55δ还有另一个峰，根据二氢化合物的结构，这也是难以解释的。另外，该产物的质谱图除在249m/e处有一个预期的二氢化合物的峰外，在251m/e处也有一个不能解释的峰。
为了证实实施例3产物的结构，在冰醋酸中用过乙酸对该产物进行他细的控制氧化。得到的产物没有氧化前在251m/e处具有的质谱峰。对该氧化产物的分析与二氢化合物一致。筛选后发现，由此制得的纯N-氟代苯基二氢化合物基本上不具有活性。因此，认为，按美国专利申请No725，736中实施例3所述方法制得的活性产物实际上是二氢化合物与四氢化合物的混合物，而后者提供了混合物所特有的抗白血病和抗肿瘤活性。
同样，认为，本申请中实施例1、2或3所制得的活性产物也是二氢化合物和四氢化合物的混合物，而后者提供了混合物所特有的抗白血病和抗肿瘤活性。
因此，本发明涉及以前误称为3，4-二氢化合物的N-苯基-5-嘧啶甲酰胺类和N-（氟代苯基）-5-嘧啶甲酰胺类，现认为这些化合物是相应的四氢化合物。本发明还涉及以一定的比例存在的二氢化合物和四氢化合物的混合物，该比例应使混合物显示出抗白血病和肮肿瘤活性。
本发明的新的取代的5-嘧啶甲酰胺类具有下列通式（Ⅰ）：
式中，R1为氢或上述糖基;R3和R4是氢，或者R3和R4之一为氟，另一为氢。
本发明还涉及所述的1，2，3，4-四氢化合物与相应的具有通式（Ⅱ）的3，4-二氢化合物的混合物和其药用加成盐，
Figure 88103648X_IMG8
式中，R1、R3、R4如上所定义，该混合物各组份按一定的比例存在，该比例应能使混合物显示出抗白血病和抗肿瘤活性。通式Ⅰ的四氢化合物，以及含至少约5%（摩尔），最好约25%（摩尔）四氢化合物和其相应的二氢化合物或通式（Ⅱ）的二氢化合物的药用加成盐的混合物在（美国）国家癌症研究所试验议定书3 LE31中显示出抗腹腔（i.p）内植入的L1210白血病，详情将在下文进一步描述。
本发明的四氢化合物不形成加成盐，但二氢化合物（可以是混合形式的）可与各种药用有机和无机成盐剂形成加成盐。这些加成盐通常是晶态固体，难溶于极性溶剂（如水、甲醇和乙醇）和非极性有机溶剂（如二***、苯、甲苯等）。它们稍溶于诸如二甲基甲酰胺和二甲亚砜之类的质子惰性溶剂。
而当R1为糖基时，它可为呋喃糖基（如呋喃核糖苷）、吡喃糖基（如阿糖吡喃糖基、吡喃葡萄糖基、吡喃半乳糖基）、它们的脱氧衍生物，或其脂肪族类似物（如在每个烷氧基和烷基中含2-12个碳原子的羟基烷氧基烷基或多羟基烷基，例如2-羟基乙氧基甲基或2，3-二羟基丙基）。这里用的“糖基”一词，是指那些形成嘧啶核苷类或假核苷类的环态的和非环状的基团，例如上文规定的含环状和非环状基团的那些物质。
本发明的N-苯基-5-嘧啶-甲酰胺类和N-（氟代苯基-5-嘧啶甲酰胺类既能以上述通式（2）的形式存在，也能以其任一互变异构形式存在。为了便于理解，以本发明的化合物在这里只以上述通式的形式加以说明，但这应理解为包含其互变异构体或互变异构体的混合物。
用阮内镍还原相应的取代的2-硫代-5-嘧啶-甲酰胺类（按照共同未决美国专利申请No699，776（1985年2月8日递交，5933    KON1    A）所描述的方法制备）可制得取代的5-嘧啶-甲酰胺类。具体地说，用阮内镍还原相应的N-苯基-N（2-氟代苯基）-和N-（4-氟代苯基）-取代的2-硫代-5-嘧啶甲酰胺类可分别制得苯基或氟代苯基取代的5-嘧啶甲酰胺类。
本发明的化合物属于细胞毒药剂，可导致血液恶性肿瘤如白血病的缓解，并抑制固体或非固体肿瘤的生长。这些化合物既可单独使用，也可与其它为此目的有效的化疗药合并使用。这里的“缓解”与“抑制”是指与未经治疗的病程相比，能阻止或延缓恶性肿瘤或其它病症的发展。
新的取代5-嘧啶甲酰胺类对小鼠的用药剂量约为10-200毫克/千克体重，最好是约25-100毫克/千克体重，对缓解白血病有效。Freireich，E.J.等在发表在Cancer    Chemogherapy，Reg，50，No.4，219-244，（1966年5月上的“抗癌药剂对小鼠、大鼠、仓鼠、狗、猴和人的毒性的定量比较”一文中描述了其它大小与种类的哺乳动物的剂量的互相关系。
为了达到最佳的治疗反应，剂量水平当然可加以调整。例如可将每日服用剂量分成几次服用，或根据治疗情况的变化，剂量可按比例减少。
本活性化合物适合于非肠道给药、静脉注射或口服。本活性化合物可制成水溶液或水分散液，并且宜于混入表面活性剂，如羟丙基纤维素。也可在甘油、液态聚乙二醇及其混合物和油类中制成分散液。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以抑制微生物的生长。
适合注射用的药物形式包括无菌水溶液或无菌水分散液，和为临时制备无菌注射液或分散液用的无菌粉剂。这种应用形式须经灭菌，并必须有足够的流动性以保持灌注性能。该形式在制备和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物如细菌和真菌污染。
载体可为溶剂或分散介质，包括如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙烯醇和液态聚乙烯醇等）及其合适的混合物和植物油。借助诸如卵磷脂之类的涂层、分散体所需的颗粒直径的保持以及借助表面活性剂可以保持流动性。可用不同的抗细菌和抗真菌药剂，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来阻止微生物的作用。许多情况下在剂型中最好含等渗剂，如蔗糖或氯化钠等，在注射配方中掺入延迟吸收剂，如单硬脂酸铝与明胶，可延长注射剂的吸收作用。
无菌注射液的制备方法是将活性化合物与适合的溶剂混合，混入上列其它各种组份，必要时再进行过滤灭菌。一般说来，分散液的制法是将灭菌的活性组份与含分散剂及其它必要组份的无菌载体混合。另一方面，当用无菌粉剂来制备无菌注射液时，则所需组份的无菌过滤液须真空干燥或冷冻干燥后，得到含活性组份及其它必要组份的粉剂。
本文所用的“药物学可接受（药用）的，实质上无毒的载体或赋形剂”包括溶剂、分散剂、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂等。用作药物活性物质的载体或赋形剂的这些介质或试剂是本行业熟知的。除与活性组份不相容或有毒的载体或赋形剂外，一般的普通介质或试剂都可以用于本发明治疗配方中。在治疗用的组合物中也可加入辅助活性组份。
为了易于给药和保持剂量均一性，本发明的组合物配制成单位剂形更为有利。这里所用的单位剂形是指物质上连续的单位，用作对所治疗的哺乳类动物的单位剂量。每一单位内含有预定量的活性物质（这一预定量是根据所需产生的治疗效果计算出来的）和所需药用载体。单位剂形的规格直接取决于下列因素：（a）活性物质的特性及预期达到的特定疗效，b）为治疗在疾病条件下活体的病症而又无严重的细胞毒付反应所配制的活性物质在其技术上的固有局限性。
采用例如日剂量给药5至10天，或更长时间，可达到用本发明的5-嘧啶甲酰胺类缓解白血病和抑制肿瘤生长的效果，也可采用多倍剂量或任何所需周期的剂量。治疗活性组份的给药量应足以帮助缓解白血病和抑制肿瘤的进一步生长，同时不致于有严重的细胞毒性的副作用。
为了有助于进一步说明本发明，将提供附图，其中：
图1是按下述实施例1所述方法制备的化合物的混合物的NMR谱图;
图2是按下述实施例1所述方法制备的化合物的混合物的质谱图;
图3是下述对比例A的纯3，4-二氢化合物的NMR谱图;
图4是按下述实施例2所述方法制备的化合物的混合物的NMR谱图;
图5是下述实施例2的混合物的质谱图;
图6是下述对比例B的纯3，4-二氢化合物的NMR谱图;
图7是下述对比例B的纯3，4-二氢化合物的质谱图;
图8是下述实施例3的混合物的NMR谱图;
图9是下述实施例3的混合物的质谱图。
优选的取代5-嘧啶-甲酰胺类是N-苯基-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺、N-（4-氟代苯基-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺和N-（2-氟代苯基）-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺以及含上述化合物和其3，4-二氢对应物的混合物。本发明将通过下列说明这些化合物的制备以及测试这些化合物的具体实施例作详细的说明。
实施例1
N-苯基-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺和N-苯基-3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺的混合物的制备。
往400毫升浓氨水和400毫升水的混合物中加入13.2克N-苯基-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-2-硫代-5-嘧啶甲酰胺原料（按上述共同未决美国专利申请N.699，766的实施例1中所述的制备类似化合物相同的方法制备）。将50克阮内镍浆加入此悬浮液中。悬浮液在搅拌下回流4小时。冷却，用稀盐酸处理由产物和无机物组成的固体。过滤混合物，用2N的氢氧化钠溶液萃取所得的固体，然后过滤。用稀盐酸酸化滤液，所得沉淀再溶于氢氧化铵水溶液中，用活性炭和硅藻土纯化，用稀酸使之再沉淀。收集固体，水洗并干燥。
得到5.8克熔点为200-208℃的产物。该产物的NMR谱图示于附图1中，其质谱图显示的主要峰在231m/e和233m/e，指明这是四氢和二氢化合物的混合物。该产物含39%（重量）N-苯基-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺和61%（重量）N-苯基-3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺。
至今，还未能制得纯1，2，3，4-四氢化合物，该化合物仅以上述与其3，4-二氢对应物的混合物以及类似反应产物的形式存在。
对比例A
N-苯基-3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺的制备
控制氧化实施例1的混合物所含的1，2，3，4-四氢化合物来制备纯的N-苯基-3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺，其具体步骤如下：
将混合物（2.8克）悬浮在25毫升冰醋酸中，加入10毫升40%过氧乙酸的醋酸溶液。悬浮液缓慢温热10分钟。在大部分固体溶解后，趁热过滤反应混合物，将清液冷却过夜，结晶出黄色固体。收集晶体，相继用很少量的乙酸和乙醇洗涤，干燥（熔点：248℃，分解;产率：51%，1.4克）。NMR谱在4.48δ处没有峰;在8.35δ的峰和芳族多重峰的比为1∶5，这表明不存在四氢化合物。
实施例2
N-（2-氟代苯基）-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺和N（2-氟代苯基）-3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺的混合物的制备
往200毫升浓氨水和200毫升水中加入7.2克N-（2-氟代苯基）-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-2-硫代-5-嘧啶甲酰胺原料（按上述共同未决美国专利申请N.699，776的实施例1中所述的制备类似化合物相同的方法制备）。将26克阮内镍浆加入此溶液中。将悬浮液缓慢加热（至80-90℃）6小时并冷却。加入浓盐酸直至反应混合物完全酸化且阮内镍开始溶解。在无氢进一步放出时，收集固体，用水和乙醇洗涤滤饼，然后再悬浮于50毫升乙醇中，将悬浮液加热接近沸腾，收集固体，用很少量的乙醇和***洗涤，然后干燥。
得到4.2克没有准确熔点的灰色炖粉末，在240℃或更高的温度下分解。该产物的NMR谱图和质谱图分别示于附图4和附图5中。产物含约30%（重量）的N-（2-氟苯基）-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺和约70%（重量）N-（2-氟代苯基）-3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺。
这些化合物确定的结构可根据图4的NMR谱图和图5的质谱图来解释。参照图4，该NMR谱图显示出N-（2-氟代苯基）-3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺结构理论上所存在的所有氢的共振峰。值得注意的是在8.32δ处的单个尖峰，它表示在嘧啶环2位上的氢，和在4.5δ处的多重宽峰，它表示在嘧啶环2位上的2个氢。这两组峰同时出现说明存在两种化合物即3，4-二氢和1，2，3，4-四氢结构的混合物是正确的。在6.95-7.75δ处的多重峰结构是取代有甲酰胺环上芳族氢原子所产生的。这些复杂的峰具体形态表示出氟取代基的位置。在图4中，氟在环的2位（相比之下，图8中的氟在环的4位）。
图5所示的质谱证实了NMR数据所测得的结构。主要的特征是化合物的两个“母体”（M）峰（249和251m/e）和由于质子化作用所产生的它们的M+1等效值（250和252m/e）。在离解图中，最强的峰是111m/e，这是由于2-氟苯胺基的质子化作用产生的，这是二氢和四氢组份所共有的。在139和141m/e处还有嘧啶甲酰基的峰。
对比例B
N-（2-氟代苯基）-3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺
控制氧化实施例2的混合物所含的1，2，3，4-四氢化合物制备纯的N-2-氟代苯基-3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺，其具体步骤如下：
将10克混合物悬浮在25毫升冰醋酸中，小心加入9毫升40%过氧乙酸的醋酸溶液。混合物缓慢温热0.5小时。往温热的溶液中再加入冰醋酸直到固体基本上溶解，同时还进行温热。趁热过滤该溶液，然后冷却1小时，收集形成的固体。获得6.2克浅黄色的微结晶固体，该固体无准确的熔点，在约230℃熔融时分解。
图6所示的核磁振（NMR）谱图中没中出现在4.55δ处的峰和其它次峰，图7所示的质谱图中也没有出现在251m/e处的峰，这表示已除去了1，2，3，4-四氢化合物。
实施例3
N-（4-氟代苯基）-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺和N-（4-氟代苯基）-3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺的混合物
往200毫升浓氨水和200毫升水的混合物中加入7.2gN-（4-氟代苯基）-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-2-硫代-5-嘧啶甲酰胺原料（按上述共同未决美国专利申请N.699，776的实施例1所述的制备类似化合物相同的方法制备）。将26克阮内镍加入此悬浮液中。将悬浮液缓慢加热（至80-90℃）6小时，冷却，加入浓盐酸直到反应混合物完全酸化且阮内镍开始溶解。在没有氢进一步放出后，收集固体，用水和乙醇洗涤滤饼，将固体重新悬浮于50毫升乙醇中。然后将悬浮液加热接近沸腾。收集固体，用很少量的乙醇和***洗涤，干燥。得到4.2克无准确熔点的灰色粉末，在240℃或更高的温度下分解。该产物的NMR谱图和质谱图分别示于图8和图9。该谱图与N-（4-氟代苯基）-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺和N-（4-氟代苯基）-3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺的混合物相一致。
具体地说，图8的NMR谱图在8.32δ和4.5δ处有两个峰，这分别代表3，4-二氢化合物中嘧啶环上2位的单个氢和1，2，3，4，-四氢化合物中嘧啶环上2位的两个氢。因为这两种结构不能在同一分子中同时出现，这表明是这些化合物的混合物。图9的质谱图也支持该结论。在质谱图中，清楚地显示出两个母体M峰，一个是3，4-二氢化合物的峰（249m/e），另一个是1，2，3，4-四氢化合物的峰（251m/e）。
实施例1、实施例2和对比例B以及实施例3的化合物与类似的取代的5-嘧啶甲酰胺在缓解腹腔（i.p）内植入淋巴白血病L1210中抗白血病活性的比较
根据美国国家癌症研究所试验议定书3LE31（NEC议定书1.100，癌症化疗报告第3部分第3卷第二期，1972年9月），对实施例1、实施例2和对比例B、和实施例3的试验化合物的样品以及其它类似结构的取代的5-嘧啶甲酰胺类的试样进行体内试验，以测定这些化合物对腹腔内植入的L1210白血病（J，Nat′l，Cancer Inst.13（5）∶1328，1953）的作用。每项试验包括向6只DBA/2小鼠植入白血病细胞，每次实验用一种性别的动物，雄性小鼠体重最小为18克、雄性小鼠体重最小为17克，全部试验动物的体重变化范围在3克之内。试验化合物在肿瘤植入一天之后，在0.1毫升剂量的稀释的腹水液（每剂量105个细胞）中用腹腔注射法给药，每日给药，连续9天。
在30天的试验期间，每天称重试验动物并记录残存者。治疗动物与对照动物生存时间的比值（T/C）以百分率的形式求出。
按每个试验化合物所得到的结果，以不同的剂量标准进行上述试验。在3    LE31试验***中，业已统计出初始T/C值应至少等于125%，才能显示试验化合物的活性。重复的T/C等于或大于125%，有必要进一步加以研究。重复的T/C值达到150%或更高时，就认为有明显的活性。
实施例1、实施例2和对比例B、实施例3的化合物以及类似法制得的2-氯代苯基、3-氟代苯基或2，4-二氟苯基取代的类似化合物（对比例C-E）的试验结果概括在表Ⅰ中。在3    LE31试验***条件下，实施例1和实施例2的化合物在50毫克/千克这样低的剂量下显示出抗白血病活性（T/C%＞125%），而对比化合物却没有一个显示出活性。
Figure 88103648X_IMG10
Figure 88103648X_IMG11
除了3    LE31试验之外，实施例2的混合物还根据美国国家癌症研究所3    PS31议定书（腹腔内植入P388白血病）和3MBG5（肾下包膜人类乳腺癌MX-1异种皮移植）进行试验如下：
实施例2的混合物对缓解腹腔内植入的
P388白血病的抗白血病活性
根据美国国家癌症研究所试验议定书3PS31（癌症化疗报告第三部分第3卷第二期，1972年9月）对实施例3的试验混合物进行体内试验以测定其对腹腔内植入的P388白血病（美国病理杂志33卷3其，603页，1957）的疗效。每项试验包括在6只DBA/2小鼠中植入白血病细胞，每次实验用一种性别的动物，雄性小鼠体重最小为18克，雌性小鼠体重最小为17克，全部试验动物体重的变化范围在3克内。试验化合物在肿瘤植入一天之后，在0.1毫升剂量的稀释腹水液（每剂量106个细胞）中用腹腔内注射法每日给药，连续5天。
在30天的试验期内，每天称重试验动物并记录生存者。治疗动物与对照动物存活时间的比值（T/C）以百分率的形式求出。
以不同的剂量标准来进行上述试验。在3    PS31试验***中，初始T/C值必须至少等于或大于120%，才能说明化合物有中等活性。重复的T/C达到175%或更高，就认为具有明显的活性。实施例2的混合物显示下列活性：
表Ⅱ
实施例2的混合物对缓解腹腔内植入的
P388白血病的活性
剂量（毫克/千克）    T/C%    T/C%（重复）
400    -    -
200    188    171
100    158    144
50    124    134
25    128    127
实施例2的混合物在剂量低达25毫克/千克时显示出抗白血病的活性（T/C%＞120%）。
实施例2的混合物对缓解肾下包膜人类
乳腺癌MX-1    异种皮移植中的比较试验
根据美国国家癌症研究所议定书3MBG5（癌症化疗报告第3部分第三卷第2期，1972年9月），对实施例3的试验化合物进行体内试验以测定其对肾下包膜为类乳腺癌（1974年将未经化疗的29岁妇女的原发性乳腺肿瘤进行的外科移植）的作用。每次试验均涉及在无胸腺瑞士鼠或无胸腺随意饲养的小鼠的肾包膜下植入肿瘤碎片。每个试验组有6只小鼠，每个对照组有12只小鼠，每次实验用一种性别的动物。雄性小鼠体重最小为18克，雄性小鼠体重最小为17克，全部试验动物体重变化范围在4克之内。试验化合物在肿瘤植入一天之后，以腹腔注射给药，每四天重复一次，共注射3次。
在11天的试验期间，每于称重试验动物并记录死亡数。治疗动物与对照动物的平均肿瘤重量变化的比值以百分率（T/C）的形式求出。
上述试验所用剂量不同，业已测出初始T/C值应至少小于或等于20%，才能说明化合物有中等活性。重复的T/C值要小于或等于10%，认为具有显著活性。实施例2的化合物显示出下列活性：
实施例2的混合物对缓解肾下包膜人类乳腺癌MX-1异种皮移植的活性
剂量（毫克/千克）    T/C%    T/C%（重复）
800    -    -
400    -    58
200    33    51
100    55    67
业已发现实施例2的化合物在3MBG5***中没有活性。
综上所述，可以看到本发明提供的一类新的5-嘧啶甲酰胺是有实质性的胞毒活性并能缓解和/或抑制人类白血病和肿瘤的发展。很明显，可以对本发明的治疗上有活性的化合物的制备和应用的方法作多种变动，这些都落在本发明的范围内。

Claims (9)

1、制备通式(I)的取代的5-嘧啶甲酰胺类的方法，
式中，R1是氢或选自呋喃糖基、吡喃糖基、吡喃葡萄糖基或吡喃半乳糖基的糖基，它们的脱氧衍生物，或每个烷氧基和烷基部分含2至12个碳原子的羟基烷氧基烷基和多羟基烷基；R3或R4为氢，或者R3和R4之一为氟，另一为氢，该方法包括用阮内镍还原相应的取代的2-硫代-5-嘧啶甲酰胺类。
2、权利要求1所述的方法，该方法包括用阮内镍还原相应的N-苯基-、N-（2-氟代苯基）-和N-（4-氟代苯基）-取代的-2-硫代-5-嘧啶甲酰胺类，从而制得苯基取代的或氟代苯基取代的5-嘧啶甲酰胺类。
3、权利要求2所述的方法，该方法制得的化合物的分别为N-苯基-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺、N-（2-氟代苯基）-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺和N（4-氟代苯基）-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺。
4、取代的5-嘧啶甲酰胺的混合物，该混合物含通式Ⅰ化合物和与之相混合的相应的通式（Ⅱ）的化合物或其药用盐，
Figure 88103648X_IMG3
式中，R1、R3和R4如上所定义，其中化合物Ⅰ和化合物Ⅱ以一定的比例存在使用混合物显示出抗白血病或抗肿瘤活性。
5、权利要求4的混合物，其中化合物Ⅰ的含量至少为5摩尔%。
6、权利要求4的混合物，其中化合物Ⅰ是N-苯基-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺、N-（2-氟代苯基）-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺和N-（4-氟代苯基-1，2，3，4-四氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶-甲酰胺，化合物Ⅱ是N-苯基-3，4-二氢-6-羟基-氧代-5-嘧啶甲酰胺、N-（2-氟代苯基）-3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺和N-（4-氟代苯基）-3，4-二氢-6-羟基-4-氧代-5-嘧啶甲酰胺。
7、制备缓解白血病或抑制肿瘤生长的药物组合物的方法，该方法包括将有效量的权利要求1制得的化合物与药用的基本上无毒的载体或赋形剂相混合。
8、制备缓解白血病或抑制肿瘤生长的药物组合物的方法，该方法包括将有效量的权利要求3制得的化合物与药用的基本上无毒的载体或赋形剂相混合。
9、制备缓解白血病或抑制肿瘤生长的药物组合物的方法，该方法包括将有效量的权利要求4的混合物与药用的基本上无毒的载体或赋形剂相混合。
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