CN103833636B - 一种莫扎伐普坦中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化合物的合成方法,具体地说是2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备方法;该化合物可以作为制备血管加压素V2受体拮抗剂莫扎伐普坦(Mozavaptan)的中间体。该方法以N-乙烯基吡咯烷酮为原料,在光照下重排,然后将氮用对甲苯磺酰基保护,接着与2-丁烯醛反应生成氮保护的2,3,4,5,9,10-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮,在二氧化锰存在下去氢芳香化,最后去保护基团得2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮,由于没有了常规合成方法中的克莱曼缩合或Friedle-Crafts反应,避免了特丁醇钾和三氯化铝,反应条件温和,原料易得,成本降低,更适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体涉及莫扎伐普坦的中间体2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备方法。
背景技术
莫扎伐普坦是一种新型血管加压素V2受体拮抗剂,由日本大冢制药株式会社开发,于2006年在日本上市,用于治疗心衰引起的低钠血症。该药具有尿水***作用,能够提供钠离子浓度,产生有益的血液动力学变化。口服方便,没有药物快速减敏,高钠血症等明显的不良反应。化学名为:5-(二甲氨基)-1-{4-[(2-甲基苯酰)氨基]苯甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂卓,分子式如下:
莫扎伐普坦的合成由文献做了很全面的综述(中国药物化学杂志2011,21(2),130-133),典型的方法是按照下面的反应路线合成:
该合成方法中的克莱曼缩合或Friedle-Crafts反应,采用特丁醇钾和三氯化铝,单步收率低于70%。
特丁醇钾的制备和克莱曼缩合反应需要绝对无水环境,工艺条件苛刻,而Friedle-Crafts反应除了要求反应过程中无水,后处理过程中放出大量氯化氢,对环境造成损害。
发明内容
本发明的目的就是为莫扎伐普坦的主要中间体N-对甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(I)的合成提供一种原料易得,三废少,成本低,反应条件温和的制备方法。本方法没有见公开文献报道。
本发明所述的制备方法如下:
本发明对莫扎伐普坦的N-对甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的构建采用了一种新的方法,第一步反应参考文献方法(DE2013761)以N-乙烯基吡咯烷酮为原料,通过光照重排的方式,在光照下重排得4-氮杂环庚烯酮,然后用对甲基苯磺酰氯对氮进行保护后在二芳基D-脯氨醇衍生物的存在下与2-丁烯醛进行狄尔斯-阿尔德反应增加一个六员环,所得六员环二烯用二氧化锰氧化脱氢法芳香化得N-对甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮,合成工艺路线如下:
上述工艺第一步反应N-乙烯基吡咯烷酮(II)在甲醇中,于40℃用50瓦的低压水银紫外灯光照45小时,减压浓缩后在乙腈中重结晶得4-氮杂环庚烯酮(III),收率80%。
上述工艺第二步4-氮杂环庚烯酮的磺酰化,在二氯甲烷中进行,吡啶作为碱,反应8小时,得到N-对甲苯磺酰-4-氮杂环庚烯酮(IV),收率96%
上述工艺第三步N-对甲苯磺酰基-4-氮杂环庚烯酮与2-丁烯醛进行狄尔斯-阿尔德反应:本反应48小时,生成N-对甲苯磺酰-2,3,4,5,9,10-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(V)。收率71%。
上述工艺第四步N-对甲苯磺酰基-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的氧化脱氢反应:本反应14小时,要经过加热回流反应,得到N-对甲苯磺酰-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(VI),
本反应收率92%。
上述工艺第五步N-对甲苯磺酰-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的去保护反应:本反应采用多聚磷酸去保护基,反应3小时,得到2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(I),收率95%。
上述工艺总收率达到了47%。
本反应的创新点在于:先通过N-乙烯基吡唑酮重排构建七员氮杂环,然后引入六员环,将现有的七员环构建所用的狄克曼反应,付-克酰化反应用重排反应代替,不仅减少反应步骤,而且反应条件温和。
狄尔斯-阿尔德反应催化剂可以为任何伯胺,我们在这里使用(S)-二苯基三甲硅氧甲基吡咯烷,结构如下:
其制备按文献(Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,4719–4721)方法。
具体实施方式:
下列实施例用于进一步叙述本发明,但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在HP1100高效液相色谱仪上测定。
实施例1化合物4-氮杂环庚烯酮的合成
N-乙烯基吡咯烷酮(30g,0.27mol)在1600mL甲醇中于40℃用50瓦的低压水银紫外灯光照45小时,减压浓缩后在乙腈中重结晶得4-氮杂环庚烯酮24g,收率80%。熔点:74-76℃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.90(d,J=10.9Hz,1H),5.14(d,J=10.9Hz,1H),2.99-2.90(m,4H),2.00(s,1H),1.96-1.86(m,2H)。
实施例2N-对甲苯磺酰-4-氮杂环庚烯酮的制备
在500mL单口圆底烧瓶中加入4-氮杂环庚烯酮24g(0.216mol),二氯甲烷125ml,吡啶125ml,和4-二甲胺基吡啶0.3g,然后加入对甲苯磺酰氯41.18g(0.216mol),该混合液在室温条件下搅拌8小时。然后加入100mL1N盐酸,二氯甲烷提取(50mL×3),合并有机相,用无水Na2SO4干燥,过滤后滤液减压浓缩,得白色固体55.0g(0.207mol),收率96%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(dd,J=7.5,1.5Hz,2H),7.40(dd,J=7.5,1.5Hz,2H),6.92(d,J=10.9Hz,1H),5.14(d,J=10.9Hz,1H),3.16(m,2H),2.94(m,2H),2.34(s,3H),1.96-1.86(m,2H)。
实施例3N-对甲苯磺酰基-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备
在50mL圆底单口烧瓶中加入N-对甲苯磺酰基-4-氮杂环庚烯酮(2.65g,10mmol),2-丁烯醛(700mg,1.0mmol),(S)-二苯基三甲硅氧甲基吡咯烷(50mg),氯仿(15ml),对硝基苯甲酸(50mg),室温反应48小时后用柱层析分离得产物2.25g(7.1mmol),收率71%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(dd,J=7.5,1.5Hz,2H),7.40(dd,J=7.5,1.5Hz,2H),6.81(dd,J=6.2,1.0Hz,1H),5.90-5.80(m,2H),3.30-2.92(m,5H),2.40-2.33(m,2H),2.33(s,3H),1.97-1.86(m,2H)。
实施例4N-对甲苯磺酰-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备
N-对甲苯磺酰基-2,3,4,5,10,11-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(476mg,1.5mmol),二氧化锰(1.5g)和甲苯(10ml)在单口烧瓶中加热回流20小时,冷却后,减压浓缩,浓缩物经柱层析分离得主产物为白色固体粉末435mg(1.38mmol),收率92%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71-7.69(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.41-7.38(m,4H),6.85-6.68(m,2H),3.87-3.84(m,2H),2.59-2.55(m,2H),2.42-2.38(m,3H),1.97-1.93(m,2H)。
实施例52,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的制备
将3g多聚磷酸预热到80-100℃后加入N-对甲苯磺酰-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(315mg,1.0mmol),然后维持90-100℃搅拌3小时,将反应液倒入冰水中,用氢氧化钠水溶液中和至pH8-9,用二氯甲烷提取,硫酸镁干燥,抽滤、浓缩,浓缩液经柱层析纯化,用石油醚:乙酸乙酯(3:1)洗脱,浓缩后得淡黄色固体153mg,(0.95mmol),收率95%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71-7.69(m,1H),7.53-7.46(m,1H),6.75-6.61(m,2H),5.58-5.54(t,1H),3.87-3.84(m,2H),2.59-2.55(m,2H),1.97-1.93(m,2H)。
Claims (2)
1.一种如结构式I的莫扎伐普坦中间体2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮制备方法,其特征在于:N-对甲苯磺酰-2,3,4,5,9,10-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(V)在二氧化锰存在下芳香化得到N-对甲苯磺酰-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(VI);由N-对甲苯磺酰-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(VI)在多聚磷酸存在下去保护得2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮
2.根据权利要求1所述的的制备方法,其特征在于:N-乙烯基吡咯烷酮(II)为原料,在光照下重排得4-氮杂环庚烯酮(III),用对甲苯磺酰氯酰化得N-对甲苯磺酰-4-氮杂环庚烯酮(IV);N-对甲苯磺酰-4-氮杂环庚烯酮(IV)在二芳基D-脯氨醇衍生物的存在下与2-丁烯醛反应生成N-对甲苯磺酰-2,3,4,5,9,10-六氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(V);所述二芳基D-脯氨醇衍生物为(S)-二苯基三甲硅氧甲基吡咯烷,结构如下:
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