CN103804386A - 4,5-二羟基-3-h-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

4,5-二羟基-3-h-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

本发明公开了一种4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物及其合成方法和应用，其合成方法包括：溶剂存在下，在碱性化合物催化下，将取代或未取代的不饱和腈基乙酸乙酯和靛红衍生物进行反应，反应产物经后处理得到4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物。该方法具有反应时间灵活，收率较高，操作简便等优点，适用范围广，适宜于工业化生产。本发明4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物可作为抗菌剂。

Description

4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及杂环化合物的合成领域，具体涉及一种4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
呋喃及其衍生物是一类重要的杂环化合物，广泛的存在于天然产物里，并且有着重要的生物活性。很多呋喃衍生物有抗真菌、杀虫等生理作用；越来越多的呋喃衍生物在治疗创伤性和缺血性中枢神经***治疗（CNS）的损伤及动脉硬化、肝病、脑血管等疾病的中非常有用。因此，合成呋喃衍生物有着广阔的应用前景。
同时，吲哚也是一类非常重要的杂环化合物，其同系物或衍生物广泛地存在于自然界中，在医药、农药、染料和精细化工等方面具有广泛的应用价值。含吲哚结构的化合物往往具有抗细菌和抗真菌的作用，很多天然生物碱和医药相关的化合物都具有吲哚螺环结构。
在靛红上构造一个呋喃杂环，形成螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物，并研究它们的活性的文献报道并不多。
目前，合成螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的主要文献如下：
1.2002年，Nair等报道了在SnCl4催化下，靛红与烯丙基硅烷发生[3+2]环加成反应，合成了螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物。（Nair,V;Rajesh,C;Dhanya,R;Rath,N.P.Tetrahedron Lett.2002,43,5349.）
Figure BDA0000459850840000011
2.2005年，Alcaide等以靛红与炔丙基溴为原料，通过一系列反应，合成了螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物。（Alcaide,B;Almendros,P;Rodr1guez-Acebes,R.Chem.Eur.J.2005,11,5708.）
Figure BDA0000459850840000012
这些方法有以下不足，（1）底物，如烯丙基硅烷、炔丙基溴，价格比较贵，不易获得；（2）反应适用范围不广，步骤也比较复杂；（3）没有研究该类化合物的活性。
因此，需要开发一种新的螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物及其新的合成方法，并研究它们的抗真菌活性。
发明内容
本发明提供了一种抗真菌性能良好的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物。
一种4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物，为式Ⅰ所示结构的化合物：
Figure BDA0000459850840000021
其中，R1选自氢、甲基，三氟甲基、氯或溴。
本发明还提供了上述4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的合成方法，原料易得、操作简便、对环境友好。
4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
溶剂存在下，在碱性化合物催化下，将靛红衍生物与取代或未取代不饱和的腈基乙酸乙酯进行反应，反应产物经后处理得到4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物；
所述的取代或未取代不饱和的腈基乙酸乙酯的结构式如下：
其中，R1选自氢、甲基，三氟甲基、氯、溴。
所述的靛红衍生物的结构式如下：
Figure BDA0000459850840000023
所述的溶剂选用水、甲苯、三氯甲烷中的一种。这些溶剂对原料有很好的溶解性。
所述的碱性化合物选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂中的一种。这些碱性化合物的作用机制相同，第一、夺去靛红衍生物中羟基上的质子，形成氧负离子，从而发生第一步麦克加成反应。第二、分子内再进行麦克加成反应。
反应温度优选为0℃～25℃，反应时间优选为5-15小时。
所述的后处理可采用合成领域常用的后处理方法，如萃取分离后采用重结晶或柱层析进行提纯，后处理可包括：加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，除去溶剂后用有机溶剂重结晶。有机溶剂可选用乙酸乙酯、石油醚中的一种或者两种。
或者，后处理方法还可以是：用乙酸乙酯萃取，干燥后，减压除去溶剂，再经柱层析。柱层析的淋洗液可以选用石油醚和乙酸乙酯的混合液。
本发明最后提供了所述4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物在作为抗真菌剂中的应用。经试验证明，4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物对水稻纹枯病菌、苦瓜枯萎病菌、番茄早疫病菌、苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌五种真菌有一定的抑制作用。
以溶剂存在条件为例，本发明各种原料间的反应方程式如下：
反应式1
Figure BDA0000459850840000031
其中，R1选自氢、甲基，三氟甲基、氯、溴。
本发明中反应原料取代或未取代的不饱和腈基乙酸乙酯和靛红衍生物的用量并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行反应，也可以是其中一种化合物过量进行反应。
本发明中反应溶剂、催化剂的用量并没有严格的限定，可根据反应原料的用量调整：反应原料较多增加反应溶剂和催化剂的用量，反应原料较少减少反应溶剂和催化剂的用量。
本发明具有如下优点：
本发明4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的合成方法，其技术关键是取代或未取代的不饱和腈基乙酸乙酯和靛红衍生物为原料，选用廉价的反应溶剂，选用合适的碱性化合物作为催化剂，一锅法直接合成4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物；具有反应时间灵活，收率较高，溶剂廉价易得，操作简便，适用范围广等众多优点，适宜于工业化生产。
本发明的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物对水稻纹枯病菌、苦瓜枯萎病菌、番茄早疫病菌、苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌五种真菌均有一定的抑制作用，可作为抗菌剂使用。
具体实施方式
实施例1
在100mL反应瓶中放入靛红衍生物（结构式如1）(5.2g,0.02mol),不饱和腈基乙酸乙酯（结构式如2a）(4.0g,0.02mol)，氢氧化锂(0.092g,0.004mol),40mL甲苯。反应混合物在0度搅拌10小时，接着减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3a的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物3a(7.7g,产率83%)。
反应方程式如下：
Figure BDA0000459850840000041
将上述得到的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物3a的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.52–7.44(m,2H),7.44–7.36(m,4H),7.19(t,J=7.3Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.04(s,1H),4.43–4.29(m,2H),4.18–4.09(m,1H),3.90–3.78(m,2H),3.22(s,3H),2.84–2.61(m,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),1.03(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.4,169.7,164.9,144.9,133.5,131.0,129.5,128.4,127.1,126.6,124.3,123.2,115.5,108.6,84.9,83.5,63.7,61.3,60.9,50.6,33.7,26.4,14.0,13.8;ESI-HRMS calcd for C26H26N2O6+Na485.1683,found485.1669.表明得到的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物具有结构式3a所示的结构。
实施例2
在100mL反应瓶中放入靛红衍生物（结构式如1）(5.2g,0.02mol),不饱和腈基乙酸乙酯（结构式如2a）(4.0g,0.02mol)，氢氧化锂(0.092g,0.004mol),40mL水。反应混合物在25度搅拌10小时，接着加入乙酸乙酯萃取，干燥，减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3a的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物3a(6.5g,产率70%)。
反应方程式如下：
Figure BDA0000459850840000051
将上述得到的5-氯-4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物3a的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，结果同实施例1。表明得到的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物具有结构式3a所示的结构。
实施例3
在100mL反应瓶中放入靛红衍生物（结构式如1）(5.2g,0.02mol),不饱和腈基乙酸乙酯（结构式如2a）(4.0g,0.02mol)，氢氧化锂(0.092g,0.004mol),40mL甲苯。反应混合物在25度搅拌5小时，接着减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3a的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物3a(7.4g,产率80%)。
反应方程式如下：
将上述得到的5-氯-4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物3a的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，结果同实施例1。表明得到的5-氯-4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物具有结构式3a所示的结构。
实施例4
在100mL反应瓶中放入靛红衍生物（结构式如1）(5.2g,0.02mol),不饱和腈基乙酸乙酯（结构式如2b）(4.3g,0.02mol)，氢氧化锂(0.092g,0.0040mol),40mL甲苯。反应混合物在0度搅拌10小时，接着减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3b的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物3b(7.5g,产率79%)。反应方程式如下：
Figure BDA0000459850840000061
将上述得到的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物3b的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=6.9Hz,1H),7.44–7.33(m,3H),7.23–7.15(m,3H),6.83(d,J=7.8Hz,1H),6.00(s,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),4.17–4.08(m,1H),3.93–3.77(m,2H),3.22(s,3H),2.86–2.60(m,2H),2.37(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),1.03(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.4,169.7,165.0,144.9,139.3,130.9,130.4,129.1,127.1,126.5,124.3,123.2,115.6,108.5,85.0,83.5,63.6,61.3,60.9,50.5,33.7,26.3,21.3,14.0,13.8;ESI-HRMS calcd for C27H28N2O6+Na499.1845,found499.1813.表明得到的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物具有结构式3b所示的结构。
实施例5
在100mL反应瓶中放入靛红衍生物（结构式如1）(5.2g,0.02mol),不饱和腈基乙酸乙酯（结构式如2c）(4.7g,0.02mol)，氢氧化锂(0.092g,0.0040mol),40mL甲苯。反应混合物在0度搅拌10小时，接着减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3c的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物3c(8.7g,产率87%)。
反应方程式如下：
Figure BDA0000459850840000062
将上述得到的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物3c的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=7.2Hz,1H),7.49–7.33(m,5H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),6.01(s,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),4.16–4.05(m,1H),3.92–3.80(m,2H),3.22(s,3H),2.87–2.58(m,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H),1.03(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.3,169.7,164.8,144.9,135.4,132.1,131.1,128.7,128.0,127.1,124.1,123.2,115.3,108.6,84.1,83.6,63.8,61.0,61.0,50.6,33.7,26.4,14.0,13.8;ESI-HRMS calcd for C26H25ClN2O6+Na519.1293,found519.1282;表明得到的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物具有结构式3c所示的结构。
实施例6
在100mL反应瓶中放入靛红衍生物（结构式如1）(5.2g,0.02mol),不饱和腈基乙酸乙酯（结构式如2d）(5.5g,0.02mol)，氢氧化锂(0.092g,0.0040mol),40mL甲苯。反应混合物在0度搅拌10小时，接着减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3d的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物3d(8.4g,产率78%)。
反应方程式如下：
Figure BDA0000459850840000071
将上述得到的5-氯-4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物3d的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=7.4Hz,1H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.45–7.32(m,3H),7.19(t,J=7.6Hz,1H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),5.99(s,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),4.16–4.05(m,1H),3.91–3.73(m,2H),3.22(s,3H),2.86–2.58(m,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H),1.02(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.2,169.6,164.7,144.9,132.6,131.6,131.1,128.3,127.1,124.0,123.7,123.2,115.3,108.7,84.2,83.6,63.8,61.0,50.6,33.7,29.7,26.4,14.0,13.9;ESI-HRMS calcd for C26H25BrN2O6+Na563.0788,found563.0725.表明得到的5-氯-4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物具有结构式3d所示的结构。
实施例7
在100mL反应瓶中放入靛红衍生物（结构式如1）(5.2g,0.02mol),不饱和腈基乙酸乙酯（结构式如2e）(5.4g,0.02mol)，氢氧化锂(0.092g,0.0040mol),40mL甲苯。反应混合物在0度搅拌10小时，接着减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1）的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如3e的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物3e(7.5g,产率71%)。
反应方程式如下：
Figure BDA0000459850840000081
将上述得到的5-溴-4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物3e的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=7.4Hz,1H),7.71–7.58(m,5H),7.43(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),6.10(s,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),4.14–4.11(m,1H),3.89–3.83(m,2H),3.23(s,3H),2.84–2.66(m,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.03(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.2,169.6,164.7,144.9,137.6,131.7,131.1,127.1,125.4,125.4,124.7,123.9,123.3,122.9,115.2,108.7,83.9,83.7,63.9,61.0,61.0,50.7,33.6,26.4,14.0,13.8;ESI-HRMS calcd for C27H25F3N2O6+Na553.1557,found553.1518。表明得到的5-溴-4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物具有结构式3e所示的结构。
实施例8：部分样品的抗菌性能评价
1.抗真菌活性测定过程：含有不同化合物的培养基制备:将合成的不同化合物分别溶于丙酮，配成不同浓度的母液。分别吸取1mL母液与9mL MEA培养基（20g麦芽，20g蔗糖，1g蛋白胨，1L水，18g琼脂）于无菌试管中，充分振摇后倒入无菌培养皿中，使培养基中化合物的最终质量浓度分别为100，50,10和1μg/mL，以等量丙酮作为空白对照。将活化的植物致病真菌用无菌打孔器打成直径为5mm的菌块，置于上述培养基，每处理重复3次，在28℃恒温下，培养3～7天后，采用十字交叉法测量供试菌菌落直径。按如下公式计算抑制率:抑制率=(对照菌落直径－处理菌落直径)/(对照菌落直径－5mm)×100%。
2.抗菌性能
由表1知道，所有化合物3a-3e对水稻纹枯病菌、苦瓜枯萎病菌、番茄早疫病菌、苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌五种真菌都有抑制活性，特别是对苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌抑制率很好。
表1.同种浓度（浓度为50μg/mL）下不同化合物对5种植物致病真菌的抑制作用
Figure BDA0000459850840000091
接着，以苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌两种菌为主，把所有化合物配制成不同浓度来做，并且得出了IC50（最小抑制浓度）值。表2中两个IC50值小于100，其中3e及3b表现非常好。
表2.2种植物致病真菌的具体抑制效果
Figure BDA0000459850840000092
以上实验证明，4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物对水稻纹枯病菌、苦瓜枯萎病菌、番茄早疫病菌、苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌五种真菌有一定的抑制作用。

Claims (7)

1.一种4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物，为式Ⅰ所示结构的化合物：
Figure FDA0000459850830000011
其中，R1选自氢、甲基，三氟甲基、氯或溴。
2.权利要求1所述的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
溶剂存在下，在碱性化合物催化下，将靛红衍生物与取代或未取代不饱和的腈基乙酸乙酯进行反应，反应产物经后处理得到4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物；
所述的靛红衍生物的结构式如下：
Figure FDA0000459850830000012
所述的取代或未取代不饱和的腈基乙酸乙酯的结构式如下：
Figure FDA0000459850830000013
其中，R1选自氢、甲基，三氟甲基、氯、溴。
3.根据权利要求2所述的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为水、甲苯、三氯甲烷中的一种。
4.根据权利要求2所述的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的碱性化合物选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂中的一种。
5.根据权利要求2所述的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的合成方法，其特征在于，反应温度为0℃～25℃，反应时间为5-15小时。
6.根据权利要求3所述的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述的后处理包括：减压除去溶剂，再经柱层析。
7.权利要求1所述的4,5-二羟基-3-H-螺[呋喃-2,3’-吲哚]-2’-酮衍生物在作为抗菌剂中的应用。
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