CN103797016A - 作为神经元烟碱性乙酰胆碱受体配体的1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷类 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及与神经元烟碱性乙酰胆碱受体结合并调节其活性的化合物、制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗广泛多种的病况和障碍(包括炎性疾病以及与中枢神经***(CNS)机能障碍有关的疾病)的方法。
Description
发明领域
本发明涉及与神经元烟碱性乙酰胆碱受体结合并调节其活性的化合物、制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗广泛多种的病况和障碍(包括与中枢神经***(CNS)机能障碍有关的病况和障碍)的方法。
发明背景
靶向神经元烟碱性受体(NNRs)(也被称为烟碱性乙酰胆碱受体(nAChRs))的化合物的治疗可能性已是多篇综述的主题。例如,参见Arneric等人,Biochem.Pharmacol.74:1092(2007),Breining等人,Ann.Rep.Med.Chem.40:3(2005),Hogg和Bertrand,Curr.Drug Targets:CNS Neurol.Disord.3:123(2004),Suto和Zacharias,Expert Opin.Ther.Targets8:61(2004),Dani等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.14:1837(2004),Bencherif和Schmitt,Curr.Drug Targets:CNS Neurol.Disord.1:349(2002),Yang等人,Acta Pharmacol.Sin.30(6):740-751(2009)。已提出NNR配体作为治疗的适应症的种类包括认知障碍,包括阿尔茨海默病、注意缺陷障碍和精神***症(Biton等人,Neuropsychopharm.32:1(2007),Boess等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.321:716(2007),Hajos等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.312:1213(2005),Newhouse等人,Curr.Opin.Pharmacol.4:36(2004),Levin和Rezvani,Curr.Drug Targets:CNS Neurol.Disord.1:423(2002),Graham等人,Curr.Drug Targets:CNS Neurol.Disord.1:387(2002),Ripoll等人,Curr.Med.Res.Opin.20(7):1057(2004),和McEvoy和Allen,Curr.Drug Targets:CNS Neurol.Disord.1:433(2002));疼痛和炎症(Decker等人,Curr.Top.Med.Chem.4(3):369(2004),Vincler,Expert Opin.Invest.Drugs14(10):1191(2005),Jain,Curr.Opin.Inv.Drugs5:76(2004),Miao等人,Neuroscience123:777(2004));抑郁和焦虑(Shytle等人,Mol.Psychiatry7:525(2002),Damaj等人,Mol.Pharmacol.66:675(2004),Shytle等人,Depress.Anxiety16:89(2002));神经变性(O’Neill等人,Curr.Drug Targets:CNS Neurol.Disord.1:399(2002),Takata等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.306:772(2003),Marrero等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.309:16(2004));帕金森病(Bordia等人,J Pharmacol.Exp.Ther.327:239(2008),Jonnala和Buccafusco,J.Neurosci.Res.66:565(2001));成瘾(Dwoskin和Crooks,Biochem.Pharmacol.63:89(2002),Coe等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.15(22):4889(2005));肥胖(Li等人,Curr.Top.Med.Chem.3:899(2003));以及图雷特综合征(Sacco等人,J.Psychopharmacol.18(4):457(2004),Young等人,Clin.Ther.23(4):532(2001))。
在中枢和外周神经***中都存在nAChR亚型的不均匀分布。例如,α4β2、含α6、α7和α3β2亚型主要在脊椎动物脑中,而α3β4亚型主要在自主神经节中,且α1β1δγ和α1β1δε亚型主要在神经肌肉连接中(参见Dwoskin等人,Exp.Opin.Ther.Patents10:1561(2000)和Holliday等人J.Med.Chem.40(26),4169(1997))。选择性靶向CNS主要亚型的化合物在治疗各种CNS障碍中具有潜在功效。然而,一些烟碱化合物的局限在于它们缺乏相对于位于肌肉和神经节中的受体而言优先靶向CNS受体所需要的选择性。这样的药物通常与各种不期望的副作用相关。因此,需要具有用于预防或治疗各种病况或障碍的化合物、组合物和方法,其中所述化合物显示出引发有利作用的足够高程度的nAChR亚型特异性,而不会显著地影响具有诱导不期望副作用的潜能的那些受体亚型,包括例如在心血管和骨骼肌部位的可察觉的活性。
发明概述
本发明包括以高亲和力结合NNRs,优选α7亚型的化合物。本发明还涉及由这些化合物制备的药学上可接受的盐。
本发明包括式I的化合物,或其药学上可接受的盐:
其中:
R1和R2各自单独地是H、C1-6烷基、芳基或芳基取代的C1-6烷基或
R1和R2与它们所连接的碳原子结合形成5元或6元碳环,该碳环是芳族的或非芳族的。
本发明包括药物组合物,其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的药物组合物可以用于治疗或预防广泛多种的病况或障碍,特别是那些由烟碱性乙酰胆碱受体介导的障碍,更特别是由α7亚型介导的那些,更特别是与年龄有关的记忆缺损(AAMI)、轻度认知缺损(MCI)、年龄相关的认知减退(ARCD)、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默病、非痴呆型认知缺损(CIND)、Lewy小体痴呆、HIV-痴呆、AIDS痴呆复合征血管性痴呆、唐氏(Down)综合征、头部创伤、创伤性脑损伤(TBI)、拳击员痴呆、克-雅二氏(Creutzfeld-Jacob)病和朊病毒病、中风、中枢缺血、外周缺血、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、诵读困难、精神***症、精神***症样精神障碍、情感***性精神障碍、精神***症中的认知功能障碍、精神***症中的认知缺陷、帕金森综合征(包括帕金森病)、脑炎后帕金森病、Gaum帕金森痴呆、帕金森型额颞痴呆症(FTDP)、皮克(Pick)病、尼曼-皮克二氏(Niemann-Pick)病、亨廷顿病、亨廷顿舞蹈病、运动失调、左旋多巴诱导的运动障碍、迟发性运动障碍、痉挛性张力障碍、运动障碍、多动症、特发性震颤、进行性核上麻痹、进行性核上轻瘫、腿多动综合征、克-雅二氏(Creutzfeld-Jakob)病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)、运动神经元病(MND)、多***萎缩症(MSA)、皮质基底性变性、格-巴二氏(Guillain-Barré)综合征(GBS)和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、癫痫、常染色体显性遗传夜间发作性额叶癫痫、躁狂症、焦虑症、抑郁症、月经前烦躁不安、惊恐障碍、食欲亢进、食欲减退、发作性睡病、白天睡眠过多、双相性精神障碍、广泛性焦虑症、强迫症、愤怒性情感爆发、品行障碍、对立违抗性障碍、图雷特(Tourette)综合征、孤独症、药物和酒精成瘾、烟草成瘾、强迫性暴食和性功能障碍。因此,本发明包括在有需要的哺乳动物中治疗这类障碍、延缓其发作或减缓其发展的方法。所述方法包括对受试者给予治疗有效量的本发明的化合物(包括其盐)或包含该化合物的药物组合物。
附图简述
图1和2示例了如通过卵清蛋白诱导的过敏性哮喘模型证实的,本发明化合物在提供气道高反应性的显著减轻中的作用,所述卵清蛋白诱导的过敏性哮喘模型是一种广泛应用的再现气道嗜酸性细胞增多症、肺炎和在哮喘和类似病况和障碍例如COPD、鼻炎等中发现的升高的IgE水平的模型。
图1示例了化合物A在卵清蛋白攻击的小鼠中减轻醋甲胆碱(MCh)诱导的支气管收缩。Penh是气道阻力的指数。星号表示与对照组相比P>0.05。
图2提供了Penh的百分比改变的示例。同样,星号表示与对照组相比P>0.05。
发明详述
I.化合物
本发明包括式I的化合物,或其药学上可接受的盐:
其中
R1和R2各自单独地是H、C1-6烷基、芳基或芳基取代的C1-6烷基或
R1和R2与它们所连接的碳原子结合形成5元或6元碳环,该碳环是芳族的或非芳族的。
在一个实施方案中,是化合物,该化合物选自:
5-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-甲基-7H-异唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮;
或其药学上可接受的盐。
本发明的一个方面包括药物组合物,其包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的一个方面包括治疗或预防由神经元烟碱性受体介导的疾病或病况的方法,其包括给予本发明的化合物。在一个实施方案中,所述神经元烟碱性受体具有α7亚型。在另一个实施方案中,所述疾病或病况是与年龄有关的记忆缺损(AAMI)、轻度认知缺损(MCI)、年龄相关的认知减退(ARCD)、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默病、非痴呆型认知缺损(CIND)、Lewy小体痴呆、HIV-痴呆、AIDS痴呆复合征、血管性痴呆、唐氏综合征、头部创伤、创伤性脑损伤(TBI)、拳击员痴呆、克-雅二氏病和朊病毒病、中风、中枢缺血、外周缺血、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、诵读困难、精神***症、精神***症样精神障碍、情感***性精神障碍、精神***症中的认知功能障碍、精神***症中的认知缺陷、帕金森综合征(包括帕金森病)、脑炎后帕金森病、Gaum帕金森痴呆、帕金森型额颞痴呆症(FTDP)、皮克病、尼曼-皮克二氏病、亨廷顿病、亨廷顿舞蹈病、运动失调、左旋多巴诱导的运动障碍、迟发性运动障碍、痉挛性张力障碍、运动障碍、多动症、特发性震颤、进行性核上麻痹、进行性核上轻瘫、腿多动综合征、克-雅二氏病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)、运动神经元病(MND)、多***萎缩症(MSA)、皮质基底性变性、格-巴二氏综合征(GBS)和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、癫痫、常染色体显性遗传夜间发作性额叶癫痫、躁狂症、焦虑症、抑郁症、月经前烦躁不安、惊恐障碍、食欲亢进、食欲减退、发作性睡病、白天睡眠过多、双相性精神障碍、广泛性焦虑症、强迫症、愤怒性情感爆发、品行障碍、对立违抗性障碍、图雷特综合征、孤独症、药物和酒精成瘾、烟草成瘾、强迫性暴食和性功能障碍。
本发明的一个方面包括本发明的化合物在制备用于治疗或预防由神经元烟碱性受体介导的疾病或病况的药物中的应用,其包括给予本发明的化合物。在一个实施方案中,所述神经元烟碱性受体具有α7亚型。在另一个实施方案中,所述疾病或病况是与年龄有关的记忆缺损(AAMI)、轻度认知缺损(MCI)、年龄相关的认知减退(ARCD)、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默病、非痴呆型认知缺损(CIND)、Lewy小体痴呆、HIV-痴呆、AIDS痴呆复合征、血管性痴呆、唐氏综合征、头部创伤、创伤性脑损伤(TBI)、拳击员痴呆、克-雅二氏病和朊病毒病、中风、中枢缺血、外周缺血、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、诵读困难、精神***症、精神***症样精神障碍、情感***性精神障碍、精神***症中的认知功能障碍、精神***症中的认知缺陷、帕金森综合征(包括帕金森病)、脑炎后帕金森病、Gaum帕金森痴呆、帕金森型额颞痴呆症(FTDP)、皮克病、尼曼-皮克二氏病、亨廷顿病、亨廷顿舞蹈病、运动失调、左旋多巴诱导的运动障碍、迟发性运动障碍、痉挛性张力障碍、运动障碍、多动症、特发性震颤、进行性核上麻痹、进行性核上轻瘫、腿多动综合征、克-雅二氏病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)、运动神经元病(MND)、多***萎缩症(MSA)、皮质基底性变性、格-巴二氏综合征(GBS)和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、癫痫、常染色体显性遗传夜间发作性额叶癫痫、躁狂症、焦虑症、抑郁症、月经前烦躁不安、惊恐障碍、食欲亢进、食欲减退、发作性睡病、白天睡眠过多、双相性精神障碍、广泛性焦虑症、强迫症、愤怒性情感爆发、品行障碍、对立违抗性障碍、图雷特综合征、孤独症、药物和酒精成瘾、烟草成瘾、强迫性暴食和性功能障碍。
本发明的一个方面包括作为活性治疗物质使用的本发明的化合物。因此,一个方面包括本发明的化合物,其用于治疗或预防由神经元烟碱性受体介导的疾病或病况,包括给予本发明的化合物。在一个实施方案中,所述神经元烟碱性受体具有α7亚型。在另一个实施方案中,所述疾病或病况是与年龄有关的记忆缺损(AAMI)、轻度认知缺损(MCI)、年龄相关的认知减退(ARCD)、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默病、非痴呆型认知缺损(CIND)、Lewy小体痴呆、HIV-痴呆、AIDS痴呆复合征、血管性痴呆、唐氏综合征(Down syndrome)、头部创伤、创伤性脑损伤(TBI)、拳击员痴呆、克-雅二氏病和朊病毒病、中风、中枢缺血、外周缺血、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、诵读困难、精神***症、精神***症样精神障碍、情感***性精神障碍、精神***症中的认知功能障碍、精神***症中的认知缺陷、帕金森综合征(包括帕金森病)、脑炎后帕金森病、Gaum帕金森痴呆、帕金森型额颞痴呆症(FTDP)、皮克病、尼曼-皮克二氏病、亨廷顿病、亨廷顿舞蹈病、运动失调、左旋多巴诱导的运动障碍、迟发性运动障碍、痉挛性张力障碍、运动障碍、多动症、特发性震颤、进行性核上麻痹、进行性核上轻瘫、腿多动综合征、克-雅二氏病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)、运动神经元病(MND)、多***萎缩症(MSA)、皮质基底性变性、格-巴二氏综合征(GBS)和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、癫痫、常染色体显性遗传夜间发作性额叶癫痫、躁狂症、焦虑症、抑郁症、月经前烦躁不安、惊恐障碍、食欲亢进、食欲减退、发作性睡病、白天睡眠过多、双相性精神障碍、广泛性焦虑症、强迫症、愤怒性情感爆发、品行障碍、对立违抗性障碍、图雷特综合征、孤独症、药物和酒精成瘾、烟草成瘾、强迫性暴食和性功能障碍。
本发明的范围包括所有方面和实施方案的组合。
以下定义旨在用于澄清而非限制所定义的术语。如果本文中所用的具体术语没有被具体定义,则这种术语不应被视为不明确的。而是,术语在其可接受的含义的范围内使用。
如在本说明书通篇使用的,优选的原子例如碳原子的数目,将通过例如短语“Cx-y烷基”来表示,所述短语“Cx-y烷基”指含有所指定数目的碳原子的如本文中定义的烷基。类似的术语也将适用于其他优选的术语和范围。因此,例如,C1-6烷基代表包含一至六个碳原子的直链或支链烃。
如本文中使用的术语“烷基”是指直链或支链烃,其可任选地被取代,允许多个取代度。如本文中使用的“烷基”的实例包括,但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基和正戊基。
如本文中使用的术语“环烷基”指完全饱和的任选被取代的单环、双环或桥环烃环,允许多个取代度。示例性的如本文中使用的“环烷基”基团包括,但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
本文使用的术语“杂环”或“杂环基”指任选被取代的单环或多环的环***,其任选地含有一个或多个不饱和度,还含有一个或多个杂原子,其可任选地被取代,允许多个取代度。示例性的杂原子包括氮、氧或硫原子,包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地,所述环是3~12元,优选3~8元,是完全饱和的或具有一个或多个不饱和度。这样的环可以任选地与一个或多个其他杂环或环烷基环稠合。如本文中使用的“杂环”基团的实例包括,但不限于四氢呋喃、吡喃、四氢吡喃、1,4-二烷、1,3-二烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、四氢噻喃和四氢噻吩。
如本文中使用的术语“芳基”指单个苯环或稠合的苯环***,其可任选地被取代,允许多个取代度。所使用的“芳基”基团的实例包括,但不限于苯基、2-萘基、1-萘基、蒽和菲。优选的芳基环具有五个至十个成员。
如本文中使用的涵盖在术语“芳基”内的稠合的苯环***包括稠合的多环烃,即其中具有小于最大数目的非累积双键的环烃、例如其中饱和的烃环(环烷基,例如环戊基环)与芳族环(芳基,例如苯环)稠合,形成例如,例如茚满基和苊基(acenaphthalenyl)等基团,以及还包括这样的基团如作为非限制性实例的二氢化萘和四氢化萘。
如本文中使用的术语“杂芳基”指单环的五至七元芳香环,或包含2个这样的芳香环的稠合的双环芳香环***,其可任选地被取代,允许多个取代度。优选地,这样的环包含五个至十个成员。这些杂芳基环包含一个或多个氮、硫和/或氧原子,其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是可允许的杂原子取代。如本文中使用的“杂芳基”基团的实例包括,但不限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、***、四唑、噻唑、唑、异唑、二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并呋喃、苯并唑、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶和吡唑并嘧啶。
如本文中使用的多个取代度包括被一个或多个下述基团取代:烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、-NRaC(=O)Rb、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-O(CRaRb)1-6C(=O)Ra、-O(CRaRb)dNRbC(=O)Ra、-O(CRaRb)1-6NRbSO2Ra、-OC(=O)NRaRb、-NRaC(=O)ORb、-SO2Ra、-SO2NRaRb或-NR2SO2R3;其中Ra和Rb各自单独地为氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或芳基烷基,或Ra和Rb可以与它们连接的原子结合形成3元至10元环。因此,作为一个实例,Cy可以是吡啶基,其可以首先被卤素例如F取代,其次被烷氧基例如-OCH3取代。
如本文中使用的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文中使用的术语“卤代烷基”指被至少一个卤素取代的如本文中定义的烷基。如本文中使用的支链的或直链的“卤代烷基”的实例包括,但不限于独立地被一个或多个卤素例如氟、氯、溴和碘取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应当解释为包括这样的取代基,如全氟烷基例如-CF3。
如本文中使用的术语“烷氧基”指基团-ORa,其中Ra为如本文中定义的烷基。同样,术语“烷硫基”指基团-SRa,其中Ra为如本文中定义的烷基。
如本文中使用的术语“芳氧基”指基团-ORa,其中Ra为如本文中定义的芳基。同样,术语“芳硫基”指基团-SRa,其中Ra为如本文中定义的芳基。
如本文中使用的“氨基”指基团-NRaRb,其中Ra和Rb各自为氢。另外,“被取代的氨基”指基团-NRaRb,其中Ra和Rb各自单独地为烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。如本文中使用的,当Ra或Rb不为氢时,这样的基团可以称为“被取代的氨基”,或者例如如果Ra为H并且Rb为烷基,则称其为“烷基氨基”。
如本文中使用的术语“药学上可接受的”指与制剂的其他成分相容且对药物组合物的接受者而言无害的载体、稀释剂、赋形剂或本发明化合物的盐形式。
如本文中使用的术语“药物组合物”指任选与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的本发明化合物。药物组合物优选显示对环境条件的一定的稳定性,以便使得它们适合于制备和商业化目的。
如本文中使用的术语“有效量”、“治疗量”或“有效剂量”指足以引起期望的药理效果或治疗效果,由此导致对障碍的有效治疗的本发明化合物的量。障碍的治疗可以表现为延缓或防止该障碍的发生或进展,以及与该障碍相关的症状的发生或进展。障碍的治疗还可以表现为症状减少或消除、障碍的进程的逆转以及任何其他促成患者健康的贡献。
有效剂量可以变化,取决于多种因素例如患者的情况、病症症状的严重性和其中给药药物组合物的方式。典型地,对于给药有效剂量,化合物可以以少于5mg/kg患者体重的量给药。所述化合物可以以少于约1mg/kg患者重体重到少于约100μg/kg患者体重,进一步为约1μg/kg到少于100μg/kg患者体重的量给药。前述有效剂量典型地表示可以在24小时期间给药的以单剂量或者以一种或多种剂量给予的量。
本发明的化合物可以通过多种方法,包括充分建立的合成方法制备。如下给出了示例性的一般合成方法,然后在工作实施例中制备了本发明的特定化合物。
在如下所述的实施例中,如果按照合成化学的一般原理是必需的,采用敏感基团或反应基团的保护基。根据有机合成的标准方法操作保护基(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)Protecting Groups inOrganic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,将关于保护基的内容通过引用并入本文作为参考)。这些基团在化合物合成的合适阶段使用本领域技术人员显而易见的方法来除去。过程以及反应条件和它们执行的顺序的选择将与本发明的化合物的制备一致。
本发明还提供在制备本发明的化合物中可用作中间体的化合物的合成方法,以及它们的制备方法。
化合物可以根据如下所述方法,使用容易得到的原料和试剂来制备。在这些反应中,可以采用变体,所述变体本身为本领域普通技术人员已知,但是在此没有被详细描述。
除非另有说明,本文中描述的结构也意味着包括差别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。具有本发明结构但是用氘或氚替换氢原子或用13C-或14C-富集的碳替换碳原子的化合物在本发明的范围内。例如,氘已经广泛用于检查生物学活性化合物的药物动力学和代谢。尽管从化学角度来看氘的表现与氢类似,但是在氘-碳键和氢-碳键之间的键能和键长方面存在显著差异。因而,在生物学活性化合物中用氘替换氢可以产生这样的化合物:所述化合物通常保留其生物化学的效能和选择性,但是表现出显著不同的吸收、分布、代谢和/或***(ADME)的特性,与它的不含同位素的对应物相比。因此,氘替换可以导致一些生物学活性化合物的药物功效、安全性和/或耐受性改善。
本发明的化合物可以以超过一种的形式结晶,即称作多晶型现象的特征,且这样的多晶型形式(“多晶型物”)在本发明的范围内。多晶型现象通常可以响应于温度、压力或二者的变化而发生。多晶型现象也可以由结晶过程的变化引起。通过本领域已知的各种物理特征,例如X射线衍射图、溶解度和熔点,可以区分多晶型物。
本文描述的一些化合物含有一个或多个手性中心,或者另外能作为多种立体异构体存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映体或对映体/非对映体富集的混合物。本发明的范围内也包括由本发明的化学式所代表的化合物的单独异构体以及它们的任意的完全平衡或部分平衡的混合物。本发明也包括由上式代表的化合物的单独异构体,其作为与它的其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。
当期望化合物作为单个对映异构体时,这可以通过本领域中已知的立体选择性合成、通过最终产物或任意适宜的中间体的拆分或通过手性色谱的方法获得。最终产物、中间体或原料的拆分可以通过本领域中已知的任何适合的方法来进行。参见,例如,Stereochemistry ofOrganic Compounds(Wiley-Interscience,1994)。
本发明包括本文描述的化合物的盐或溶剂化物,包括其组合,例如盐的溶剂化物。本发明的化合物可以以溶剂化的(例如水合的)以及未溶剂化的形式存在,本发明涵盖所有这样的形式。
典型地,但非绝对地,本发明的盐是药学上可接受的盐。在术语“药学上可接受的盐”中涵盖的盐是指本发明的化合物的无毒盐。
适合的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐;有机酸加成盐,例如醋酸盐、半乳糖二酸盐(galactarate)、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐;与酸性氨基酸形成的盐,例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐;碱金属盐,例如钠盐和钾盐;碱土金属盐,例如镁盐和钙盐;铵盐;有机碱盐,例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N,N′-二苄基乙二胺盐;以及与碱性氨基酸形成的盐,例如赖氨酸盐和精氨酸盐。在一些情况下,所述盐可以是水合物或乙醇溶剂化物。
II.一般合成方法
正如有机合成领域的技术人员所理解的,本发明的化合物可以通过多种方式制备。本发明的一些化合物可以使用方案1中概括的和Roma等人在Bioorg.Med.Chem.8:751-768(2000)中所述的转化制备。因此,使烷基丙二酰氯与3-氨基异唑衍生物(即在4和5位的任一位置或它们两个位置上被适当取代的3-氨基异唑)在适合的碱的存在下(以中和盐酸副产物)反应,得到丙二酰胺(化合物1)。使化合物1与磷酰氯和多磷酸(PPA)反应,提供5-氯-7H-异唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮衍生物(在2和3位的任一位置上或它们两个位置上被取代;化合物2)。然后可以使化合物2与1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷反应,得到本发明的化合物。
方案1
方案1中所示的化学适用于在异唑衍生的部分上使用烷基、芳基和稠合芳基取代基(参见合成实施例1–3)。此外,方案1中所示的一些中间体是可商购的。例如,5-氯-2-甲基-7H-异唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮(化合物2,其中R1=甲基,R2=H)可以购自Aldrich, Enamine等。
正如本领域技术人员可以理解的,一些包含辅助反应性官能团的原料的应用可能需要另外的保护/脱保护步骤,以防止干扰偶合反应。这种保护/脱保护步骤是本领域众所周知的(例如,参见T.W.Green和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,JohnWiley&Sons,纽约(1999))。
正如本领域技术人员可以通过本说明书上下文理解的,选择本发明化合物中环上的取代基的数量和性质,以避免空间不期望的组合。
有机合成领域技术人员可以理解,存在多种生产本发明化合物的方式以及生产用适合于不同应用的放射性同位素标记的本发明化合物的方式。例如,3H-或14C-标记的烷基丙二酰氯可以用作方案1中的原料(用于与适合的3-氨基异唑衍生物偶合)。随后的反应(方案1中)适用于保留这些“标记”,导致形成同位素修饰的化合物,其适用于受体结合和代谢研究或作为可选的治疗化合物。
III.药物组合物
虽然可以给予散装活性化学物形式的本发明的化合物,但是优选地给予药物组合物或制剂形式的化合物。因此,本发明的一个方面包括包含一种或多种式I的化合物和/或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明的另一个方面提供一种制备药物组合物的方法,其包括混合式I的一种或多种化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
其中给予本发明的化合物的方式可以变化。本发明的化合物优选地口服给药。用于口服给药的优选的组合物包括片剂、胶囊、胶囊形片剂、糖浆剂、溶液和混悬剂。本发明的药物组合物可以以改性的释放剂型提供,例如限时释放片剂和胶囊制剂。
药物组合物也可以经由下述注射方法:即,静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、动脉内、鞘内和脑室内而给药。静脉内给药是一种优选的注射方法。用于注射的适合的载体是本领域的技术人员公知的,包括5%葡萄糖溶液、生理盐水和磷酸盐-缓冲盐水。
所述制剂还可以使用其他方式(例如直肠给药)给药。用于直肠给药的制剂例如栓剂是本领域的技术人员熟知的。所述化合物还可以通过下述方法给药:吸入,例如,以气雾剂的形式;局部地,例如洗液的形式;经皮地,例如使用经皮贴剂(例如,通过使用从Novartis和Alza公司市售可获得的技术);经粉末注射;或通过***、舌下或鼻内吸收。
如本文中使用的术语“鼻内递送”或“鼻腔递送”指经由鼻和在鼻内进行药物吸收的方法。如本文中使用的术语“***递送”指经由***(包括颊内、组织)呈递药物用于吸收的方法。术语“舌下递送”指在舌下面递送活性剂。总之,这些都是经粘膜递送方法。
药物可以经由粘膜表面吸收,例如鼻通道和口腔中的那些粘膜表面。经由粘膜表面递送药物可能是有效的,因为它们没有表皮的角质层,这是一种跨皮肤吸收的主要屏障。粘膜表面典型地也富集血液供应,其可以快速***地转运药物,同时避免了首过肝脏代谢的显著降解。
喷雾在嗅觉粘膜上的药物存在三种吸收途径,包括经由嗅神经元、经由支持细胞和毛细血管床周围,和进入脑脊液。药物经由鼻粘膜吸收趋向于很快。
与鼻内给药类似,口服经粘膜吸收一般很快,因为其富集供应粘膜的血管且缺少表皮的角质层。这样的药物转运典型地提供了血液浓度的快速增长,类似地避免了肠肝循环和胃酸的立即破坏或肠壁和肝脏代谢的部分首过效应。
为发生有意义的药物吸收,药物通常需要长时间暴露于口腔粘膜表面。影响药物递送的因素包括味道(其可影响接触时间)和药物离子化。从***或口腔粘膜的药物吸收一般比从舌和牙龈吸收得更多。与***药物递送有关的一个限制是流量低,其通常导致药物生物利用度低。流量低可以多少受到使用如本领域已知的***渗透促进剂的补偿,以提高药物经由粘膜的流量。
在鼻内或***途径的任何一个中,药物吸收可以被延迟或延长,或摄取可以几乎与给药静脉内推注一样快速。因为富集血液供应的高渗透性,舌下途径可以提供快速的作用开始。
对于用于治疗患有吞服片剂、胶囊或其他口服固体困难的患者,或者患有疾病损害肠吸收的患者,鼻内、***和舌下途径可能是优选的。
药物组合物可以配制成单位剂量形式,或者多剂量或亚单位剂量形式。
所述组合物的给药可以是间断地、或以渐变的、连续的、恒定的或控制的速率。药物组合物可以给药至温血动物,例如哺乳动物例如小鼠、大鼠、猫、兔、狗、猪、母牛或猴子;但有利地给药至人类。另外,所给予的药物组合物的每天的时刻和次数可以变化。
本发明的化合物可以用于治疗多种障碍和病况,因而,其可以与用于治疗或预防那些障碍或病况的多种其他适合的治疗剂组合使用。因此,本发明的一个实施方案包括与其他治疗化合物联合给予本发明的化合物。例如,本发明的化合物可以与如下治疗化合物组合使用:其他的NNR配体(例如伐尼克兰)、NNRs的变构调节剂、抗氧化剂(例如自由基清除剂)、抗菌剂(例如青霉素类抗生素)、抗病毒剂(例如核苷类似物,如齐多夫定和阿昔洛韦)、抗凝药(例如华法林)、抗炎剂(例如NSAIDs)、解热药、镇痛药、***(例如在外科手术中使用的***)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐和加兰他敏)、抗精神病药(例如氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平和喹硫平)、免疫抑制剂(例如环孢菌素和甲氨蝶呤)、神经保护剂、甾类(例如甾类激素)、皮质类固醇(例如***、***(predisone)和氢化可的松)、维生素、矿物质、营养制品、抗抑郁药(例如丙米嗪、氟西汀、帕罗西汀、依他普仑、舍曲林、文拉法辛和度洛西汀)、抗焦虑剂(例如阿普***和丁螺环酮)、抗惊厥药(例如苯妥英和加巴喷丁)、血管扩张剂(例如哌唑嗪和西地那非)、情绪稳定剂(例如丙戊酸盐或酯和阿立哌唑)、抗癌药(例如抗增殖药)、抗高血压药(例如阿替洛尔、可乐定、氨氯地平、维拉帕米和奥美沙坦)、缓泻药、多库酯钠胶囊剂、利尿药(例如呋塞米)、解痉药(例如双环维林)、抗运动障碍剂和抗溃疡药(例如艾美拉唑)。这样的药物活性剂的组合可以一起给药或单独给药,并且,当单独给药时,给药可以同时进行或以任何顺序依次进行。化合物或试剂的量以及给药的相对时机将经过选择,以便获得所需的治疗效果。本发明的化合物与其他治疗剂的组合给药可以通过以下形式的同时给药来组合:(1)包括两种化合物的单一药物组合物;或(2)单独的药物组合物,其各自包含所述化合物中的一种。或者,所述组合可以顺序方式分开给药,其中,先给予一种治疗剂,然后给予另一种治疗剂。这样的顺序给药在时间上可以间隔较近或较远。
本发明的另一个方面包括联合治疗,其包括向受试者给予治疗或预防有效量的本发明的化合物和一种或多种其他疗法,包括化疗、放疗、基因疗法或免疫疗法。
IV.方法/应用
本发明的化合物可用于预防或治疗各种病况或障碍,对于此病况或障碍,其他类型的烟碱化合物已被提出或者显示可用作治疗剂,所述病况或障碍例如CNS障碍、炎症、与细菌和/或病毒感染有关的炎症反应、疼痛、糖尿病、代谢综合征、自身免疫性障碍、皮肤病学病症、成瘾、肥胖或者本文进一步详述的其他障碍。所述化合物还可在受体结合研究中用作诊断剂(体外和体内)。这样的治疗方法和其他教导描述于例如本文前面列出的参考文献中,包括Williams等人,DrugNews Perspec.7(4):205(1994),Arneric等人,CNS Drug Rev.1(1):1-26(1995),Arneric等人,Exp.Opin.Invest.Drugs5(1):79-100(1996),Yang等人,Acta Pharmacol.Sin.30(6):740-751(2009),Bencherif等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.279:1413(1996),Lippiello等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.279:1422(1996),Damaj等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.291:390(1999);Chiari等人,Anesthesiology91:1447(1999),Lavand’homme和Eisenbach,Anesthesiology91:1455(1999),Holladay等人,J.Med.Chem.40(28):4169-94(1997),Bannon等人,Science279:77(1998),PCT WO94/08992,PCT WO96/31475,PCTWO96/40682,和Bencherif等人的美国专利US5,583,140,Dull等人的美国专利US5,597,919,Smith等人的美国专利US5,604,231和Cosford等人的美国专利US5,852,041。
CNS障碍
所述化合物和它们的药物组合物可用于治疗或预防多种CNS障碍,包括神经变性障碍、神经精神障碍、神经病学障碍和成瘾。该化合物及其药物组合物可用于治疗或预防年龄相关的和其他的认知缺陷和功能障碍;注意性障碍和痴呆,包括归因于感染因子或代谢紊乱的那些;提供神经保护作用;治疗惊厥和多发性脑梗死;治疗心境障碍、强迫症和成瘾行为;提供镇痛;控制炎症,例如由细胞因子和核因子κB介导的炎症;治疗炎性障碍;提供疼痛缓解;以及治疗感染,作为抗感染剂用于治疗细菌、真菌和病毒感染。在本发明的化合物和药物组合物可用于治疗和预防的障碍、疾病和病症中有:与年龄有关的记忆缺损(AAMI)、轻度认知缺损(MCI)、年龄相关的认知减退(ARCD)、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默病、非痴呆型认知缺损(CIND)、Lewy小体痴呆、HIV-痴呆、AIDS痴呆复合征、血管性痴呆、唐氏综合征、头部创伤、创伤性脑损伤(TBI)、拳击员痴呆、克-雅二氏病和朊病毒病、中风、中枢缺血、外周缺血、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、诵读困难、精神***症、精神***症样精神障碍、情感***性精神障碍、精神***症中的认知功能障碍、精神***症中的认知缺陷、帕金森综合征(包括帕金森病)、脑炎后帕金森病、Gaum帕金森痴呆、帕金森型额颞痴呆症(FTDP)、皮克病、尼曼-皮克二氏病、亨廷顿病、亨廷顿舞蹈病、运动障碍、左旋多巴诱导的运动障碍、迟发性运动障碍、痉挛性张力障碍、多动症、进行性核上麻痹、进行性核上轻瘫、腿多动综合征、克-雅二氏病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)、运动神经元病(MND)、多***萎缩症(MSA)、皮质基底性变性、格-巴二氏综合征(GBS)和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、癫痫、常染色体显性遗传夜间发作性额叶癫痫、躁狂症、焦虑症、抑郁症、月经前烦躁不安、惊恐障碍、食欲亢进、食欲减退、发作性睡病、白天睡眠过多、双相性精神障碍、广泛性焦虑症、强迫症、愤怒性情感爆发、品行障碍、对立违抗性障碍、图雷特综合征、孤独症、药物和酒精成瘾、烟草成瘾、强迫性暴食和性功能障碍。
认知缺损或功能障碍可能与精神疾病或病况有关,例如精神***症和其他精神障碍,包括但不限于精神障碍、精神***症样精神障碍、情感***性精神障碍、妄想症、短时精神障碍、感应性精神障碍和归因于一般医学病症的精神障碍、痴呆和其他认知障碍,包括但不限于轻度认知缺损、早老性痴呆、阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、年龄相关的记忆缺损、Lewy小体痴呆、血管性痴呆、AIDS痴呆复合征、诵读困难、帕金森综合征包括帕金森病、帕金森病的认知缺损和痴呆、多发性硬化的认知缺损、由创伤性脑损伤引起的认知缺损、归因于其他一般医学病症的痴呆、焦虑障碍、包括但不限于无广场恐怖症的惊恐性障碍、伴有广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐性障碍史的广场恐怖症、特异恐怖症、社交恐怖症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑障碍和归因于一般医学病症的广泛性焦虑障碍、心境障碍包括但不限于严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍、双相性抑郁症、双相性躁狂症、双相性I型精神障碍、狂躁相关抑郁症、抑郁或混合发作、双相性II型精神障碍、循环性情感障碍和归因于一般医学病症的心境障碍、睡眠障碍包括但不限于睡眠障碍、原发性失眠、原发性嗜睡、发作性睡病、深眠状态障碍、恶梦障碍、夜惊症和梦游症、精神发育迟滞、学习障碍、运动技能障碍、交流障碍、综合性精神发育障碍、注意力缺陷和破坏性行为障碍、注意缺陷障碍、注意力缺陷伴多动障碍、婴儿、儿童或成人喂养和进食障碍、抽动障碍、***障碍、物质相关障碍包括但不限于物质依赖、物质滥用、物质中毒、物质戒断、酒精相关障碍、***或***样相关障碍、咖啡因相关障碍、***相关障碍、***相关障碍、迷幻剂相关障碍、吸入剂相关障碍、烟碱相关障碍、阿片相关障碍、苯环利定或苯环利定样相关障碍、以及镇静药、催眠药或抗焦虑药相关障碍、人格障碍包括但不限于强迫性人格障碍和冲动控制障碍。认知行为可以通过确证的认知量评分表,例如,阿尔茨海默氏病评估评分表(ADAS-cog)的认知亚评分表来评价。本发明的化合物在改善认知方面的有效性的一个测量可以包括根据这种评分表测量患者的变化程度。
关于强迫行为和成瘾行为,本发明的化合物可以用作下述疾病的疗法:烟碱成瘾和其他大脑奖赏障碍,例如物质滥用包括酒精成瘾、违禁药物和处方药物成瘾、进食障碍(包括肥胖)和行为成瘾,例如赌博,或其他相似的成瘾行为表现。
上述的病况和障碍在例如以下文献中进一步被详细讨论:the American Psychiatric Association:Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders,第4版,Text Revision,华盛顿特区,American Psychiatric Association,2000。还可请参考该手册关于与物质使用、滥用和依赖有关的症状和诊断特征的更详细描述。
优选地,进行疾病、障碍和病症的治疗或预防,而无明显的不良副作用,包括例如血压和心率的显著升高,对胃肠道的显著的负面影响,以及对骨骼肌的显著影响。
本发明的化合物,当以有效量被使用时,被认为调节含α7的NNRs的活性,而与人神经节所特有的烟碱性亚型无明显的相互作用,如通过在肾上腺嗜铬组织内缺乏引发烟碱功能的能力所证实的,或与骨骼肌所特有的烟碱性亚型无明显的相互作用,如进一步通过在表达肌肉型烟碱性受体的细胞制备物中内缺乏引发烟碱功能的能力所证实的。因此,这些化合物被认为能够治疗或预防疾病、障碍和病症,而不引发与在神经节和神经肌肉部位处的显著的副作用有关的活性。因此,化合物的给药被认为提供了治疗窗,在该治疗窗内,提供了对一些疾病、障碍和病症的治疗,并且避免了一些副作用。也就是说,有效剂量的化合物被认为足以为疾病、障碍或病症提供所期望的效果,但是被认为不足以(即,不在足够高的水平上)提供不期望的副作用。
因此,本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在治疗中,例如如上所述治疗中的应用。
在本发明的另一个方面,提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗CNS障碍、例如上文所述的障碍、疾病或病况的药物中的应用。
炎症
已知神经***(主要通过迷走神经)通过抑制巨噬细胞肿瘤坏死因子(TNF)的释放来调节先天性免疫应答的强度。这种生理机制称为“胆碱能抗炎途径”(参见例如,Tracey,“The Inflammatory Reflex,”Nature420:853-9(2002))。过量的炎症和肿瘤坏死因子合成引起许多疾病的发病甚至死亡。
可通过给予本文描述的化合物治疗或预防的炎性病况包括,但不限于II型糖尿病、类风湿性关节炎、哮喘、银屑病、慢性阻塞性肺疾病、炎性疾病或慢性和急性炎症、溃疡性结肠炎、***性红斑狼疮、克罗恩病、炎性肠病、自身免疫疾病、痛风、强直性脊柱炎、移植排斥、牛皮癣关节炎、动脉粥样硬化、术后梗阻、隐窝炎、结节病、过敏性肺炎、纤维肌痛、多发性硬化、神经变性、中风、胰腺炎、脓毒症、肌萎缩侧索硬化、桥本甲状腺炎、艾迪生病、I型糖尿病、皮肌炎、舍格伦综合征、重症肌无力、格雷夫斯病、乳糜泻或口炎性腹泻、眼色素层炎、内毒素血症、痛风、急性假痛风、急性痛风性关节炎、关节炎、同种异体移植物排斥、慢性移植物排斥、单核吞噬细胞依赖性肺损伤、特发性肺纤维化、成人呼吸窘迫综合征、镰状细胞疾病中的急性胸综合征、肠易激综合征、溃疡、急性胆管炎、口疮性口炎、恶病质、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、血栓形成和移植物抗宿主反应。
与细菌和/或病毒感染有关的炎症应答
许多细菌和/或病毒感染与通过毒素形成、身体对细菌或病毒和/或毒素的天然应答所引起的副作用有关。如上文讨论的,身体对感染的应答通常包括产生显著量的TNF和/或其他细胞因子。这些细胞因子的过度表达可导致严重损伤,例如败血症性休克(当细菌是脓毒症时)、内毒素性休克、尿脓毒症、病毒性肺炎和中毒性休克综合征。
细胞因子表达是由NNRs介导的,并且可通过给予这些受体的激动剂或部分激动剂来抑制。因此,本文描述的那些化合物(其为这些受体的激动剂或部分激动剂)可用于使与细菌感染以及病毒和真菌感染有关的炎症反应最小化。这样的细菌感染的实例包括炭疽、肉毒中毒和败血症。这些化合物中的一些还具有抗微生物性质。
这些化合物还可以用作与现有用于控制细菌、病毒和真菌感染的治疗剂,例如抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂相组合的辅助疗法。抗毒素还可用于结合由传染原产生的毒素,并使该结合的毒素通过身体而不产生炎症反应。抗毒素的实例公开在例如Bundle等人的美国专利No.6,310,043中。有效对抗细菌和其他毒素的其他试剂可能是有效的,并且它们的治疗作用可通过与本文所述化合物共同给药来补充。
新生血管形成
α7NNR与新生血管形成相关。例如,通过给予α7NNR拮抗剂(或一定剂量的部分激动剂)抑制新生血管形成可以治疗或预防特征在于不期望的新生血管形成或血管发生的病症。这种病症可以包括特征在于炎症性血管发生和/或局部缺血诱发的血管发生的那些病症。还可以通过给予本文所述的那些作为α7NNR拮抗剂或部分激动剂其作用的化合物抑制与肿瘤生长相关的新生血管形成。
α7NNR-特异性活性的特异性拮抗作用减少了对炎症、局部缺血和瘤形成的生产血管应答。有关用于评价本文所述化合物的适合动物模型***的指导原则可以在例如Heeschen,C.等人“A novelangiogenic pathway mediated by non-neuronal nicotinic acetylcholinereceptors,”J.Clin.Invest.110(4):527-36(2002)中找到。
可以使用本文所述化合物治疗的有代表性的肿瘤类型包括NSCLC、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、口咽癌、下咽癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、小肠癌、泌尿道癌、肾癌、膀胱癌、尿道上皮癌、女性生殖道癌、***、子宫癌、卵巢癌、绒毛膜癌、妊娠滋养细胞疾病、男性生殖道癌、***癌、精囊癌、睾丸癌、生殖细胞肿瘤、内分泌腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、垂体癌、皮肤癌、血管瘤、黑素瘤、肉瘤、骨和软组织肉瘤、卡波西肉瘤、脑瘤、神经瘤、眼部肿瘤、脑膜瘤、星形细胞瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经瘤、神经母细胞瘤、许旺细胞瘤、脑膜瘤、来源于造血恶性肿瘤(例如白血病、绿色瘤、浆细胞瘤和蕈样真菌病斑和肿瘤和皮肤T-细胞淋巴瘤/白血病)的实体瘤和来源于淋巴瘤的实体瘤。
还可以将所述化合物与其他形式的抗癌疗法结合给予,包括与抗肿瘤抗癌药例如顺铂、阿霉素、道诺霉素等和/或抗-VEGF(血管内皮生长因子)共同给药,正如本领域已知的那样。
可以按照靶向至肿瘤部位这样的方式给予所述化合物。例如,可以将所述化合物以使微粒定向于肿瘤的不同抗体缀合的微球、微粒或脂质体形式给药。另外,化合物可以存在于微球、微粒或脂质体中,所述微球、微粒或脂质体的大小适合以通过动脉和静脉,但可临时居留于围绕肿瘤的毛细血管床中,并且将化合物局部给药至肿瘤。这种递药装置是本领域公知的。
或者,用α7NNR激动剂治疗可以促进病症中的新生血管形成,其中新血管生长是有益的,包括其中老血管脉管***已经被疾病(血管疾病)损害的那些。
疼痛
可以给予所述化合物用于治疗和/或预防疼痛,包括急性疼痛、神经病学疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛和慢性疼痛。所述化合物可与阿片制剂组合以使阿片成瘾的可能性最小化(例如,***节约性疗法)。本文描述的化合物的止痛活性可以如在美国专利申请公开文本No.20010056084A1(Allgeier等人)中所述进行的持续性炎性疼痛模型和神经性疼痛模型中证实(例如,在炎性疼痛的完全弗氏佐剂大鼠模型中的机械性痛觉过敏,以及在神经性疼痛的小鼠部分坐骨神经结扎模型中的机械性痛觉过敏)。
该镇痛作用适用于治疗各种起源或病因的疼痛,特别是适用于治疗炎性疼痛和伴随的痛觉过敏、神经性疼痛和伴随的痛觉过敏、慢性疼痛(例如,严重慢性疼痛、术后疼痛和与多种病症有关的疼痛,所述多种病症包括癌症、绞痛、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风)。炎性疼痛可以是各种起源的,包括关节炎和类风湿病、腱鞘炎和血管炎。神经性疼痛包括三叉神经痛或疱疹性神经痛、神经病例如糖尿病性神经病性疼痛、灼性神经痛、腰痛、传入神经阻滞综合征例如臂神经丛撕脱。
其他障碍
除了治疗CNS障碍、炎症、新血管形成和疼痛外,本发明化合物还可以用于预防或治疗一些其他NNRs发挥作用的病况、疾病和障碍。实例包括自身免疫性障碍,例如狼疮、与细胞因子释放有关的障碍、继发于感染的恶病质(例如,在AIDS、AIDS相关综合征和瘤形成中存在的)、肥胖症、pemphitis、尿失禁、膀胱过度活动症、腹泻、便秘、视网膜疾病、感染性疾病、肌无力、伊-兰(Eaton-Lambert)综合征、高血压、先兆子痫、骨质疏松、血管收缩、血管扩张、心律失常、I型糖尿病、II型糖尿病、贪食症、厌食症和性功能障碍,以及在公开的PCT申请WO98/25619中列举的那些适应证。也可以给予本发明化合物以增加疗法中干细胞的存活率,治疗惊厥,例如癫痫症状的那些,以及治疗例如梅毒病和克-雅病的病症。最后,本发明的化合物可用于治疗多种皮肤病学病症,包括但不限于银屑病、皮炎、痤疮、脓疱病、白癜风等。
诊断性应用
所述化合物可以诊断组合物,例如探针使用,特别是当它们被修饰以包括适宜的标记物时。所述探针可用于例如测定特异性受体,特别是含α7受体亚型的相对数量和/或功能。为此目的,本发明化合物最优选地用放射性同位素部分例如11C、18F、76Br、123I或125I标记。
可以使用适用于所用标记物的已知检测方法检测所给予的化合物。检测方法的实例包括正电子发射断层摄影术(PET)和单光子发射型计算机断层摄影术(SPECT)。如上所述的放射标记物用于PET(例如,11C、18F或76Br)和SPECT(例如,123I)成像,11C的半衰期为约20.4分钟,18F的半衰期为约109分钟,123I的半衰期为约13小时,以及76Br的半衰期为约16小时。期待高的比放射性,从而在非饱和浓度下对所选择的受体亚型显影。给药剂量通常低于中毒范围,并提供高对比度影像。所述化合物期待能够以无毒水平被给药。剂量的确定是以放射性标记成像领域技术人员已知的方式进行。参见例如,London等人的美国专利No.5,969,144。
所述化合物可以使用已知技术给药。参见例如,如所述的London等人的美国专利No.5,969,144。所述化合物可以在掺入其他成分的制剂组合物中被给药,所述其他成分例如可用于配制诊断组合物的那些类型的成分。根据进行本发明使用的化合物最优选是以高纯度形式使用。参见Elmalch等人的美国专利No.5,853,696。
在所述化合物给药至受试者(例如,人类受试者)之后,受试者内存在的该化合物可以通过适合的技术来显像并定量,以便表明所选择的NNR亚型的存在、数量和功能性。除了人以外,所述化合物也可以给药至动物,例如小鼠、大鼠、狗和猴。SPECT和PET成像可以使用任何适合的技术和装置进行。参见Villemagne等人:Arneric等人(Eds.)Neuronal Nicotinic Receptors:Pharmacology and TherapeuticOpportunities,235-250(1998)以及Elmalch等人的美国专利No.5,853,696,关于有代表性成像技术的公开内容,将其引入本文作为参考。
所述放射标记化合物以高亲和力结合到选择性NNR亚型(例如,含α7),并且优选地显示出对其他烟碱胆碱能受体亚型(例如,与肌肉和神经节有关的那些受体亚型)可忽略的非特异性结合。因而,所述化合物可用作用于在受试者体内使烟碱胆碱能受体亚型非侵袭性成像的试剂,特别是在脑内用于与多种CNS病况和障碍相关的诊断。
一方面,所述诊断组合物可用于诊断受试者例如人类患者的疾病的方法中。该方法包括向该患者给药经过可检测标记的如本文描述的化合物,并检测该化合物对所选NNR亚型(例如,含α7受体亚型)的结合。使用诊断工具例如PET和SPECT的那些本领域技术人员可使用本文描述的放射标记化合物来诊断多种病况和障碍,包括与中枢和自主神经***的功能障碍有关的病况和障碍。这样的障碍包括多种CNS病况和障碍,包括阿尔茨海默病、帕金森病和精神***症。可以评价的这些和其他有代表性的病况和障碍包括在Bencherif等人的美国专利No.5,952,339中列举的那些。
另一方面,所述诊断组合物可用于监测受试者例如人类患者的选择性烟碱性受体亚型的方法中。该方法包括向该患者给予可检测标记的如本文描述的化合物,并检测该化合物与所选择烟碱性受体亚型即含α7受体亚型的结合。
受体结合
本发明化合物可以在针对结合NNR亚型,特别是含α7受体亚型的化合物的结合测定法中用作参比配体。为此目的,本发明化合物优选用放射性同位素部分例如3H或14C标记。下文详细描述了这样的结合测定法的实例。
V.合成实施例
将1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(1.32g,10.5mmol)和5-氯-2-甲基-7H-异唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮(1.93g,10.5mmol)溶于无水乙腈(52mL)中。在添加碳酸钾(2.92g,20.9mmol)和18-冠-6(277mg,1.05mmol)后,搅拌该混合物,回流加热16h。减压浓缩该反应混合物。将残余物在甲醇(50mL)中搅拌成淤浆,过滤。用甲醇洗涤滤饼,真空浓缩滤液。将残余物溶于水/TFA(10:1),通过制备型HPLC,使用乙腈/水梯度(0.05%TFA)纯化。浓缩选择的级分,得到5-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-甲基-7H-异唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮三氟乙酸盐(1.0g,25%收率),为淡黄色油状物。将该物质溶于水(10mL),用冰浴冷却至0℃。滴加5M氢氧化钠溶液,直到达到pH为14为止。用氯仿(3x30mL)萃取该混合物,用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。通过过滤除去干燥剂,真空浓缩滤液,得到514mg(1.87mmol)5-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-甲基-7H-异唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮游离碱,为白色固体(73%收率)。将该游离碱溶于甲醇(2mL),与粘酸(半乳糖二酸)(197mg,0.938mmol)和水(3mL)合并。超声处理该混合物10min,过滤。浓缩滤液,得到582mg5-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-甲基-7H-异唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮半半乳糖二酸盐,为白色固体(82%收率)。1H NMR(400MHz,D2O):δ2.06(m,2H),2.24(m,2H),2.41(s,3H),3.40(m,6H),3.84(s,1H,半乳糖二酸),4.06(t,2H),4.18(s,1H,半乳糖二酸),4.45(s,1H),5.38(s,1H),6.26(s,1H);LCMS(m/z):275.3(M+1)。
将5-苯基异唑-3-胺(957mg,5.98mmol)溶于无水二氯甲烷(4mL)和无水吡啶(1.5mL,19mmol)的混合物中。向该混合物中滴加乙基丙二酰氯(1.00g,6.64mmol)在无水二氯甲烷(4mL)中的溶液。将得到的温热混合物(因轻微放热)在环境温度搅拌30min,通过添加冷水(20mL)猝灭。加入固体碳酸钠,直到达到pH为10为止,将该混合物在环境温度搅拌1小时。分离有机层,用二氯甲烷(4x30mL)反萃取水层。使合并的有机萃取物通过相分离柱,减压浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物,使用0-50%乙酸乙酯的己烷溶液梯度,得到3-氧代-3-[(5-苯基异唑-3-基)氨基]丙酸乙酯。将全部样品溶于磷酰氯(1.85mL,30.7mmol)和多磷酸(1.00mL,24.6mmol),在110℃加热搅拌3h。冷却后,向反应混合物中加入无水乙醇(5mL),将该混合物在80℃回流30min。将该反应混合物倾入冷水(75mL)。通过过滤收集沉淀的固体,高真空干燥,得到5-氯-2-苯基异唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮,为棕色固体(28%收率)。
将1,4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷(100mg,0.792mmol)和5-氯-2-苯基-异唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮(454mg,1.84mmol)溶于无水乙腈(4mL)。在添加碳酸钾(221mg,1.58mmol)和18-冠-6(21mg,79μmol)后,搅拌该混合物,回流加热16h。减压浓缩该反应混合物。将残余物在甲醇(10mL)中搅拌成淤浆,过滤。用甲醇洗涤滤饼,真空浓缩滤液。将残余物溶于乙醇,通过制备型HPLC,使用乙腈/水梯度(0.05%TFA)纯化。浓缩选择的级分,得到69.8mg5-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-2-苯基-7H-异唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮三氟乙酸盐(1.0g,25%收率),为橙色油状物(20%收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ2.19(m,2H),2.39(m,2H),3.56(m,7H),4.27(t,2H),4.60(s,1H),7.04(s,1H),7.60(m,3H),7.97(d,2H);LCMS(m/z):337.5(M+1)。
将1,2-苯并异唑-3-胺(802mg,5.98mmol)溶于无水二氯甲烷(4mL)和无水吡啶(1.5mL,19mmol)的混合物中。向该混合物中滴加乙基丙二酰氯(1.00g,6.64mmol)在无水二氯甲烷(4mL)中的溶液。将得到的温热混合物(因轻微放热)在环境温度搅拌30min,通过添加冷水(20mL)猝灭。加入固体碳酸钠,直到达到pH为10为止,将该混合物在环境温度搅拌1小时。分离有机层,用二氯甲烷(4x30mL)反萃取水层。使合并的有机萃取物通过相分离柱,减压浓缩,得到粗3-(1,2-苯并异唑-3-基氨基)-3-氧代丙酸乙酯。将全部样品溶于磷酰氯(1.85mL,30.7mmol)和多磷酸(1.00mL,24.6mmol)中,在110℃加热搅拌4h。冷却后,向反应混合物中加入无水乙醇(5mL),将该混合物在80℃回流30min。冷却后,用二氯甲烷稀释该溶液,分离有机层。然后用二氯甲烷(4x30mL)反萃取水层。使合并的有机层通过相分离柱,并减压浓缩。通过急骤色谱法纯化,使用0-75%乙酸乙酯的己烷溶液梯度,得到2-氯嘧啶并[1,2-b][1,2]苯并唑-4-酮,为白色固体(489mg,33%收率)。
将1,4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷(100mg,0.792mmol)和2-氯嘧啶并[1,2-b][1,2]苯并唑-4-酮(489mg,1.84mmol)溶于无水乙腈(4mL)中。在添加碳酸钾(221mg,2.22mmol)和18-冠-6(21mg,79μmol)后,搅拌该混合物,回流加热16h。减压除去溶剂。将残余物在甲醇(30mL)中搅拌成淤浆。过滤该混合物,用甲醇洗涤收集的固体。真空浓缩滤液。将粗物质溶于乙醇中,通过制备型HPLC,使用乙腈/水梯度(0.05%TFA)纯化。浓缩选择的级分,得到56.9mg2-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-b][1,2]苯并唑-4-酮三氟乙酸盐,为浅褐色固体(17%收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ2.22(m,2H),2.43(m,2H),3.62(m,7H),4.36(t,2H),4.64(s,1H),7.54(t,1H),7.69(d,1H),7.88(t,1H),8.00(d,1H);LCMS(m/z):311.5(M+1)。
实施例4:成盐
方案II
将1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷二盐酸盐(0.81g;4.1mmol)溶于水(4mL;222mmol)中。将该溶液冷却至17℃。接下来加入氢氧化钠(50质量%的H2O溶液;10mmol),测定pH为~13+。用2-甲基四氢呋喃将该溶液萃取3次(总计15mL),真空除去合并的萃取溶剂,得到无色油状物1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(391mg;3.0983mmol;76%收率)。
将5-氯-2-甲基-异唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮溶于乙醇(8 mL/g)中,将该溶液温至60℃。向其中加入0.1当量/小时剂量的1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(1.0-2.0当量),直到原料嘧啶酮耗尽为止(通过UPLC/UV监测)。将该反应冷却至环境温度,过滤。在环境温度将白色固体混悬于甲醇(8mL/g)24小时,然后过滤,得到产物。(40-60%收率)。1H NMR(D2O)δ6.22(s,1H),5.35(s,1H),4.41(s,1H),4.02(m,2H),3.41(m,6H),2.41(s,3H),2.25(m,2H),2.12(m,2H);MSMH+(C14H19N4O2)275.2。
尽管例证了盐酸盐,但是可以使用类似方法形成其他盐。
VI.生物学测定法
实施例5:在烟碱乙酰胆碱受体上的相互作用的表征
细胞系
在含有10%马血清(Gibco BRL)、5%胎牛血清(HyClone,Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mM L-谷氨酰胺的Dulbecco’s改性Eagle’s培养基(Gibco/BRL)中,将SH-EP1/人类α4β2(Eaton等人,2003)、SH-EP1/人类α4β4(Gentry等人,2003)、SH-EP1/α6β3β4α5(Grinevich等人,2005)、TE671/RD和SH-SY5Y细胞系(得自Dr.Ron Lukas,Barrow Neurological Institute,St.Joseph’s Hospital andMedical Center,Phoenix,Arizona)维持在增殖生长期。为了维持稳定的转染子,给α4β2和α4β4细胞培养基补充0.25mg/mL zeocin和0.13mg/mL潮霉素B。维持选择,对于α6β3β4α5细胞,使用0.25mg/mL的zeocin、0.13mg/mL的潮霉素B、0.4mg/mL的遗传霉素和0.2mg/mL的杀稻瘟素。在含有10%胎牛血清(HyClone,Logan UT)、1mM丙酮酸钠、4mM L-谷氨酰胺、0.4mg/mL的遗传霉素;0.2mg/mL的潮霉素B的Dulbecco’s改性Eagle’s培养基(Gibco/BRL)中,将HEK/人类α7/RIC3细胞(得自J.Lindstrom,U.Pennsylvania,Philadelphia,Pennsylvania)维持在增殖生长期。
受体结合测定法
来自大鼠组织的膜的制备物。从Analytical Biological Services,Incorporated(ABS,Wilmington,Delaware)获得大鼠的皮质。从雌性Sprague-Dawley大鼠解剖组织,冰冻并在干冰上运送。将组织储存在-20℃直至需要膜制备物。将来自10只大鼠的皮质混合,并且通过Polytron(Kinematica GmbH,Switzerland)在10体积(重量∶体积)的冰冷的制备缓冲液(KCl,11mM;KH2PO4,6mM;NaCl137mM;Na2HPO48mM;HEPES(游离酸),20mM;碘乙酰胺,5mM;EDTA,1.5mM;0.1mM PMSF pH7.4)中均化。将所得匀浆在4℃,以40,000g离心20分钟,并且将所得沉淀物再悬浮于20体积的冰冷的水中。在4℃孵育60钟后,通过在4℃以40,000g离心20分钟收集新的沉淀物。将最终的沉淀物再悬浮于制备缓冲液中,并且储存在-20℃下。在测定当天,使组织解冻,以40,000g离心20分钟,然后再悬浮于PBS(Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水,Life Technologies,pH7.4)至2-3mg蛋白质/毫升的最终浓度。使用Pierce BCA蛋白质测试试剂盒(Pierce Biotechnology,Rockford,IL),以牛血清白蛋白作为标准品,测定蛋白质浓度。
来自克隆细胞系的膜的制备物。在冰冷的PBS(pH7.4)中收获细胞,然后用polytron(Brinkmann Instruments,Westbury,NY)均化。将匀浆以40,000g离心20分钟(4℃)。将沉淀物再悬浮于PBS中,并且使用Pierce BCA蛋白质测试试剂盒(Pierce Biotechnology,Rockford,IL)测定蛋白质浓度。
膜制备物中与受体的竞争结合。使用由(Lippiello和Fernandes,1986;Davies等人,1999)公开的程序改编的标准方法在膜上测定与烟碱性受体的结合。简言之,将膜从冷冻的原液(约0.2mg蛋白质)中重构,并且在竞争化合物(0.001nM至100mM)和放射性配体的存在下,在150ml测定缓冲液(PBS)中在冰上孵育2h。[3H]-烟碱(L-(-)-[N-甲基-3H]-烟碱,69.5Ci/mmol,Perkin-Elmer Life Sciences)用于人类α4β2结合研究。使用[3H]-地棘蛙素(52Ci/mmol,Perkin-Elmer Life Sciences)用于对其他受体亚型的结合研究。通过在复合多功能组织收集器(Brandel,Gaithersburg,MD)上快速过滤终止孵育,使用预浸在0.33%聚乙烯亚胺(w/v)中的GF/B过滤器以减少非特异性结合。将过滤器洗涤3次,并且通过液体闪烁计数测定保留的放射性。
结合数据的分析。将结合数据表示为百分比总对照结合。将各点的重复值平均化,并且对药物浓度的log绘制曲线。使用GraphPad Prism软件(GraphPAD,San Diego,CA),通过最小二乘法非线性回归测定IC50(对结合产生50%抑制的化合物的浓度)。使用Cheng-Prusoff方程(Cheng和Prusoff,1973)计算Ki。
实施例6:表格形式的受体结合数据
本发明有代表性的表1的化合物显示对人α7亚型的抑制常数(Ki值)在42nM-280nM的范围内,这表明对α7亚型的高度亲和力。对α4β2亚型的Ki值大于1000nM,这表明对α4β2亚型的较低亲和力。
表1
实施例7:卵清蛋白诱导的肺部炎症模型
卵清蛋白诱导的过敏性哮喘是一种被广泛应用的模型,其用于再现气道嗜酸性细胞增多症、肺部炎症和在哮喘过程中发现的升高的IgE。研究可以在具有或没有气道高反应性(AHR)测量值的情况下进行。过敏性哮喘典型地因空气中的过敏原例如花粉、霉菌、粉尘螨等引起,且特征通常在于可逆的气道破坏、导致肥大细胞活化的升高的IgE水平、慢性气道炎症和气道高反应性(AHR)。所牵连的免疫学过程的特征在于Th2淋巴细胞的增殖和活化,从而推动了过敏性级联。
图1和2示例了在卵清蛋白诱导的肺部炎症模型中的化合物A和对照化合物。对于详细的方法,参见Hamelmann E,Schwarze J,Takeda K,Oshiba A,Larsen GL,Irvin CG,和Gelfand EW.Noninvasive measurement of airway responsiveness in allergic miceusing barometric plethysmography.Am.J.Respir.Crit.Care Med156:766–775,1997,将该文献引入参考。
正如图1和2中所示,化合物A在本研究中证实了统计学显著的结果,由此支持本发明的化合物可用于治疗哮喘、COPD、鼻炎(尤其是过敏性鼻炎)、过敏性肺炎(农民肺)和结节病等适应证的能力。
所观察到的特异性药理学响应可以根据所选择的具体活性化合物或是否存在药用载体以及所用制剂类型和给药方式的不同而改变,并且取决于这些因素,并且根据本发明的实施考虑到了结果中的这类预期的变化或差异。
尽管本文示例并且详细描述了本发明的具体实施方案,但是本发明不限于此。上述详细描述作为本发明的典型提供,且不应被视为构成对本发明的任何限定。变型对本领域技术人员显而易见,且不脱离本发明精神的所有变型都欲以包括在待批权利要求的范围内。
Claims (9)
4.药物组合物,其包含权利要求1–3的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
5.权利要求4的药物组合物,其还包含一种或多种另外的治疗活性剂。
6.治疗α7介导的障碍的方法,其包括给予权利要求1–3的化合物。
7.权利要求1–3的化合物在制备用于治疗α7介导的障碍的药物中的应用。
8.权利要求1–3的化合物,其用于治疗α7介导的障碍。
9.权利要求6–8的方法、应用或化合物,其中所述α7介导的障碍是与年龄有关的记忆缺损(AAMI)、轻度认知缺损(MCI)、年龄相关的认知减退(ARCD)、早老性痴呆、早发性阿尔茨海默病、老年性痴呆、阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默病、非痴呆型认知缺损(CIND)、Lewy小体痴呆、HIV-痴呆、AIDS痴呆复合征、血管性痴呆、唐氏综合征、头部创伤、创伤性脑损伤(TBI)、拳击员痴呆、克-雅二氏病和朊病毒病、中风、中枢缺血、外周缺血、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、诵读困难、精神***症、精神***症样精神障碍、情感***性精神障碍、精神***症中的认知功能障碍、精神***症中的认知缺陷、帕金森综合征、帕金森病、脑炎后帕金森病、Gaum帕金森痴呆、帕金森型额颞痴呆(FTDP)、皮克病、尼曼-皮克二氏病、亨廷顿病、亨廷顿舞蹈病、运动失调、左旋多巴诱导的运动障碍、迟发性运动障碍、痉挛性张力障碍、运动障碍、多动症、特发性震颤、进行性核上麻痹、进行性核上轻瘫、腿多动综合征、克-雅二氏病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)、运动神经元病(MND)、多***萎缩症(MSA)、皮质基底性变性、格-巴二氏综合征(GBS)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、癫痫、常染色体显性遗传夜间发作性额叶癫痫、躁狂症、焦虑症、抑郁症、月经前烦躁不安、惊恐障碍、食欲亢进、食欲减退、发作性睡病、白天睡眠过多、双相性精神障碍、广泛性焦虑症、强迫症、愤怒性情感爆发、品行障碍、对立违抗性障碍、图雷特综合征、孤独症、药物和酒精成瘾、烟草成瘾、强迫性暴食和性功能障碍。
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