阿立哌唑口溶膜剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及阿立哌唑制剂,具体涉及一种药膜制剂及其制备方法。
背景技术
阿立哌唑属于第三代非典型抗精神病药,对精神***症阳性和阴性症状均有显著疗效,且副作用非常小。现有上市剂型以普通片剂和口腔崩解片为主。由于精神***症患者用药时经常发生藏药和吐药现象,大大影响了药物疗效。制成膜剂不需用水送服,放在舌上即溶,且黏在该处不易吐出,因此提高了临床用药的顺应性,特别适合精神病患者;且生产工艺简单,耗能少,成本较低。
药膜制剂早在二十世纪七十年代即已有许多研究,如安定药膜(中国医药工业杂志,1976,12(19)),苯乙哌啶药膜(中国医药工业杂志,1976,12(22)),外用避孕药膜(中国医药工业杂志,1977,4-5(45)),***药膜(中国医药工业杂志,1977,12(5)),万年青甙膜(中国医药工业杂志,1980,4(18)),可乐定缓释膜剂(中国医药工业杂志,1981,3(141))等。中国药典也把膜剂作为法定制剂加以收载(中华人民共和国药典1995版、2000版、2005版、2010版)。
关于膜剂的专利也层出不穷,有含有抗泡沫调味剂的可食用水溶性膜(CN101516331A)、用于经粘膜给予活性组分的薄膜绷带(CN101389309A)、高剂量膜组合物及其制备方法(CN101616660A)、聚合物基薄膜以及由其制备的药物递送***(CN101668519A)、食用膜的制备方法(CN101744791A)、用于活性剂递送的已调节pH的膜(CN101346135A)、用于经粘膜给予活性组分的薄膜绷带(CN101389309A)、非粘膜粘着性膜剂型(CN101626756A)、可崩解口腔膜剂(CN101384249A)、可口服施用的膜剂(CN101621990A)、用于精神安定药的、不能被吐出的口服速崩膜(CN101287445A)、速溶性膜剂(CN100396332C)等。本发明人也已申请了表面设有花纹的药用膜剂(CN201596139U)、微孔海绵状药膜制剂(CN102028672B)以及膜剂的生产机器、膜剂的包装机器、膜剂的新的包装形式的专利,以推动膜剂在国内的发展。
阿立哌唑的水溶性差(室温下,溶解度<1μg/ml),制备膜剂时有分散不均及不能快速溶出的问题,需要改善其溶解性能来提高均匀性、加快药物溶出,从而提高生物利用度,保证药品的安全性和有效性。通过环糊精的包合作用来增加药物溶解度、增强稳定性及掩味是一种公知的方法。CN100335047C公开了一种阿立哌唑的含水注射剂,其中阿立哌唑包合在β-环糊精中形成包合复合物,β-环糊精与阿立哌唑的重量比为10:1~100:1,制剂的pH为3.5至5。然而,膜剂薄、轻、小,因为口溶膜通常需要在口中迅速溶化,所以重量不可太大;若要增加重量:或者膜太大,使用不便;或者膜太厚,无法迅速溶解。因而一片膜的重量一般在100mg以下,通常为20~60mg。阿立哌唑的剂量为5mg或10mg(通常约占膜中固体总量的10~25%);处方中高分子成膜材料通常至少需占膜中总固体量的30%以上,否则物理强度达不到使用要求;所以处方中能加入的环糊精的量受到一定的限制。如果加入足量的环糊精,改善药物的溶解性能,就要减少处方中高分子成膜材料的用量,制得的膜的物理性能不能满足要求,会很脆,易断裂、破碎。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿立哌唑口溶膜剂及其制备方法,以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明所述的阿立哌唑口溶膜剂,含有环糊精包裹的阿立哌唑,其中:
所述的环糊精为羟丙基-β-环糊精或葡糖基-β-环糊精中的一种以上,环糊精与阿立哌唑的重量比为1:1~3:1,优选的为1.2:1~1.5:1;
环糊精包裹阿立哌唑的方法,包括如下步骤:
将环糊精与盐酸溶液混合溶解,加入阿立哌唑,55~65℃下搅拌0.5~1.5h,即可获得所述的环糊精包裹的阿立哌唑;
所述的盐酸溶液的浓度为0.08M~0.12M,优选的为0.1M;
环糊精的重量与所述的盐酸溶液的重量体积比为:
环糊精∶盐酸溶液=1g∶0.9~1.1ml;
优选的为:环糊精∶盐酸溶液=1g∶1ml;
优选的,所述的阿立哌唑口溶膜剂,包括如下重量百分比的组分:
环糊精包裹的阿立哌唑20~70%
高分子成膜材料30~80%
其它辅料0~20%
上述组分含量的百分比之和为100%;
所述高分子成膜材料包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸钠、聚氧乙烯(PEO)、白芨胶、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上;优选HPMC、HPC、PVA或PEO。
所述其他辅料包括增塑剂,如PEG、丙三醇或吐温80等;矫味剂,如甜味剂、酸味剂、芳香剂、树胶高分子材料、卵磷脂、脑磷脂、磷脂酸、色素、抗氧剂或防腐剂等。
优选的,所述的阿立哌唑口溶膜剂,包括如下重量百分比的组分:
环糊精包裹的阿立哌唑30~50%
高分子成膜材料45~70%
其它辅料0~5%
上述组分含量的百分比之和为100%。
所述环糊精为羟丙基-β-环糊精或葡糖基-β-环糊精的一种;
所述高分子成膜材料包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸钠、聚氧乙烯(PEO)、白芨胶、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上;优选HPMC、PVA或PEO。
所述其他辅料包括增塑剂,如PEG、丙三醇或吐温80等;矫味剂,包括甜味剂、酸味剂、芳香剂、树胶高分子材料、卵磷脂、脑磷脂或磷脂酸等;以及色素、抗氧剂或防腐剂等。
本发明所述的阿立哌唑口溶膜剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)将环糊精与盐酸溶液混合溶解,加入阿立哌唑,55~65℃下搅拌0.5~1.5h,即可获得所述的环糊精包裹的阿立哌唑;
所述的盐酸溶液的浓度为0.08M~0.12M,优选的为0.1M;
环糊精的重量与所述的盐酸溶液的重量体积比为:
环糊精∶盐酸溶液=1g∶0.9~1.1ml;
优选的为:环糊精∶盐酸溶液=1g∶1ml;
所述的盐酸溶液的浓度为0.08M~0.12M,优选的为0.1M;
(2)加纯化水及其他辅料,搅拌成高粘度的溶液,过60~100目筛,除去不溶物,真空脱泡;
(3)然后将上述的溶液展延于不锈钢带,60~90℃干燥10~20分钟,即得所述的阿立哌唑口溶膜剂。
发明人经过大量的实验研究发现,羟丙基-β-环糊精或葡糖基-β-环糊精对药物的包合效果最好,在包合时,当环糊精与所述盐酸溶液的比例为环糊精∶盐酸溶液=1g∶0.9~1.1ml,优选的为:环糊精∶盐酸溶液=1g∶1ml时,55~65℃下搅拌0.5~1.5h包合效果最佳,通过在这样的特定的条件下,将药物包合在环糊精中,环糊精与药物的比例可控制在1:1~3:1。这样,包合物与高分子成膜材料混合、制备的膜剂,其溶出和物理性能均能满足临床用药的要求。
本发明所述的膜状制剂的有益效果是:制得的膜均匀、光洁;服用简单,不需饮水即可服用;溶出迅速、完全;并且吸收速度快,生物利用度高,疗效好;生产工艺简单,生产成本低,产品附加值高。本发明的阿立哌唑膜剂溶出迅速、稳定性好、生物利用度高,具有优良的生物有效性;顺应性好,受患者欢迎;成形性好,给药后可直接黏附于给药部位,无法吐出,可避免精神病吐药、藏药;在生产过程中几无粉尘飞扬,可能解决劳动保护和环境污染问题。
图1为实施例1的溶出曲线。
图2为实施例2的溶出曲线。
图3为对比实施例1的溶出曲线。
图4为对比实施例2的溶出曲线。
图5为对比实施例3的溶出曲线。
具体实施方式
实施例1
处方:
制备方法:
取羟丙基-β-环糊精加入30ml的0.1M盐酸溶液,搅拌溶解,再加入阿立哌唑,60℃下搅拌1h,随后加纯化水300ml,再加入钛白粉、HPMC和HPC,搅拌均匀成高粘度的溶液,过80目筛,除去不溶物,真空脱泡。再将膜液展延于不锈钢带上,80℃干燥15min。根据含量测定结果,切割成一定的尺寸后,从不锈钢带上剥离,密封包装即得。
获得的药膜制剂,厚度为0.065mm,每片含阿立哌唑5mg或10mg。口服每日1次,第一周为起始剂量5mg/日,第二周增加为10mg/日,用药2周后,可根据个体的疗效和耐受情况增加剂量,每日最大剂量不应超过30mg。
该口溶膜外观均匀、光洁。具备足够的强度和韧性,物理强度满足要求。
含量均匀度测定:取本品1片,置100ml量瓶中,加流动相溶解、稀释至刻度,摇匀,放置,取上清液过滤,取续滤液作为供试品溶液,用HPLC方法测定含量,并按中国药典2010年版二部附录ⅩE测定含量均匀度(A+1.80S应≤20.0)。结果见表1。结果表明,制备的阿立哌唑口溶膜含量均匀性较好。
表1实施例1含量均匀度测定结果
含量均匀度测试样品 |
含量(%) |
1 |
100.03 |
2 |
98.20 |
3 |
98.74 |
4 |
98.52 |
5 |
99.31 |
6 |
101.20 |
7 |
100.39 |
8 |
100.60 |
9 |
98.69 |
10 |
99.10 |
平均值 |
99.5 |
RSD |
1.0% |
A+1.8*S |
2.3 |
取本品6片,分别用回形针夹住,采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法)装置,以pH4.0醋酸缓冲液500ml为溶出介质,转速为每分钟50转,自供试品接触溶出介质起,立即计时,分别经1、2、5、10、15、30和60分钟时,取溶液1ml,滤过,取续滤液,照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定并计算每片的溶出量。其体外溶出曲线见图1。从图1可见,本发明的阿立哌唑口溶膜的体外溶出很快,3min内溶出85%以上,5min时溶解完全。
实施例2
处方:
制备方法:
取葡糖基-β-环糊精加入24ml的0.1M盐酸溶液,搅拌溶解,再加入阿立哌唑,60℃下搅拌1h,随后加纯化水300ml,再加入其余辅料,搅拌均匀成高粘度的溶液,过80目筛,除去不溶物,真空脱泡。再将膜液展延于不锈钢带上,90℃干燥15min。根据含量测定结果,切割成一定的尺寸后,从不锈钢带上剥离,密封包装即得。
获得的药膜制剂,厚度为0.065mm,每片含阿立哌唑5mg或10mg。口服每日1次,第一周为起始剂量5mg/日,第二周增加为10mg/日,用药2周后,可根据个体的疗效和耐受情况增加剂量,每日最大剂量不应超过30mg。
该口溶膜外观均匀、光洁。具备足够的强度和韧性,物理强度满足要求。
含量均匀度测定:取本品1片,置100ml量瓶中,加流动相溶解、稀释至刻度,摇匀,放置,取上清液过滤,取续滤液作为供试品溶液,用HPLC方法测定含量,并按中国药典2010年版二部附录ⅩE测定含量均匀度(A+1.80S应≤20.0)。结果见表2。结果表明,制备的阿立哌唑口溶膜含量均匀性较好。
表2实施例2含量均匀度测定结果
含量均匀度测试样品 |
含量(%) |
1 |
99.97 |
2 |
100.29 |
3 |
101.38 |
4 |
101.56 |
5 |
101.22 |
6 |
102.52 |
7 |
100.90 |
8 |
100.48 |
9 |
102.33 |
10 |
100.45 |
平均值 |
101.1 |
RSD |
0.8% |
A+1.8*S |
2.7 |
取本品6片,分别用回形针夹住,采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法)装置,以pH4.0醋酸缓冲液500ml为溶出介质,转速为每分钟50转,自供试品接触溶出介质起,立即计时,分别经1、2、5、10、15、30和60分钟时,取溶液1ml,滤过,取续滤液,照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定并计算每片的溶出量。其体外溶出曲线见图2。从图2可见,本发明的阿立哌唑口溶膜的体外溶出很快,3min内溶出80%以上。5min时基本溶解完全。
对比实施例1
处方同实施例1。
制备方法:
取羟丙基-β-环糊精加入30ml的纯化水,搅拌溶解,再加入阿立哌唑,其余同实施例1。
获得的药膜制剂,厚度约为0.065mm,每片含阿立哌唑5mg或10mg。
该口溶膜具备一定的强度和韧性,物理强度基本满足要求。但外观不均匀,可见不溶性颗粒。
照实施例1中所述方法测定含量均匀度,结果见表3。结果表明,按照本实施例方法制备的阿立哌唑口溶膜,含量均匀性较差。
表3对比实施例1含量均匀度测定结果
2 |
110.25 |
3 |
105.24 |
4 |
103.22 |
5 |
102.52 |
6 |
98.53 |
7 |
95.22 |
8 |
92.13 |
9 |
91.00 |
10 |
107.69 |
平均值 |
100.5 |
RSD |
6.4% |
A+1.8*S |
12.1 |
取本品6片,照实施例1中所述方法测定体外溶出曲线,结果见图3。从图3可见,按照本实施例方法制备的阿立哌唑口溶膜,10min时溶出80%以上,30min后溶解完全。体外溶出较慢,与实施例1有较大差异。
对比实施例2
处方同实施例1。
制备方法:
取羟丙基-β-环糊精加入330ml的0.1M盐酸溶液,搅拌溶解,再加入阿立哌唑,60℃下搅拌1h,随后加入钛白粉、HPMC和HPC,其余同实施例1。
获得的药膜制剂,厚度约为0.065mm,每片含阿立哌唑5mg或10mg。
该口溶膜具备一定的强度和韧性,物理强度基本满足要求。但外观不均匀,可见不溶性颗粒。
照实施例1中所述方法测定含量均匀度,结果见表4。结果表明,按照本实施例方法制备的阿立哌唑口溶膜,含量均匀性较差。
表4对比实施例2含量均匀度测定结果
2 |
97.52 |
3 |
99.65 |
4 |
101.53 |
5 |
106.23 |
6 |
100.24 |
7 |
93.26 |
8 |
96.78 |
9 |
107.67 |
10 |
103.24 |
平均值 |
101.5 |
RSD |
5.0% |
A+1.8*S |
10.7 |
取本品6片,照实施例1中所述方法测定体外溶出曲线,结果见图4。从图4可见,按照本实施例方法制备的阿立哌唑口溶膜,15min时溶出80%以上,30min后溶解完全。体外溶出较慢,与实施例1有较大差异。
对比实施例3
处方:
阿立哌唑20g
羟丙基-β-环糊精62g
HPMC18g
制备方法:
取羟丙基-β-环糊精加入330ml的纯化水,搅拌溶解,再加入阿立哌唑,60℃下搅拌1h,再加入HPMC,高速搅拌均匀成高粘度的溶液,其余同实施例1。
获得的药膜制剂,厚度约为0.065mm,每片含阿立哌唑5mg或10mg。
该口溶膜外观较均匀,但膜很脆,分切、包装时易碎、易裂,成品率低。
照实施例1中所述方法测定含量均匀度,结果见表5。结果表明,按照本实施例方法制备的阿立哌唑口溶膜,含量均匀性可以满足要求。
表5对比实施例3含量均匀度测定结果
含量均匀度测试样品 |
含量(%) |
1 |
100.23 |
2 |
98.56 |
3 |
103.26 |
4 |
101.54 |
5 |
99.14 |
6 |
100.52 |
7 |
101.77 |
8 |
102.35 |
9 |
97.67 |
10 |
102.11 |
平均值 |
100.7 |
RSD |
1.8% |
A+1.8*S |
4.0 |
取本品6片,照实施例1中所述方法测定体外溶出曲线,结果见图5。从图5可见,按照本实施例方法制备的阿立哌唑口溶膜,10min时溶出80%以上,15min后溶解完全。体外溶出比实施例1慢。