CN103755595A - 异羟肟酸类衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有结构式（I）所示的异羟肟酸类衍生物，其中R1、R2、R3和L如本申请说明书中所定义。本发明还涉及具有结构式（I）所示的异羟肟酸类衍生物在作为HDAC抑制剂或/和作为PARP-1抑制剂中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及异羟肟酸类衍生物及其应用。
背景技术
癌症仍然是高发病率高死亡率的疾病之一。我国每年新增加的癌症病人为200万，因癌症死亡的人数为150万。在各种癌症中，乳腺癌已成为对妇女健康威胁最大的疾病。中国人口协会于2010年2月1日在京发布《中国乳腺疾病调查报告》，报告显示：在我国随着社会经济的发展，人们生活方式和生活环境的改变，使得乳腺癌发病率逐年增高：我国乳腺癌发病率和死亡率的增长速度高出高发国家1～2个百分点，且呈明显年轻化趋势。我国现在每年新增20多万乳腺癌患者。
在癌症临床治疗方面，化学治疗仍然是主要方法之一。传统的细胞毒抗癌药特别是作用于DNA或者代谢途径类抗癌药物由于作用机理清楚、疗效确定，因而直径仍然在临床上应用。而近年来的靶向药物(特别是小分子药物)的研究开发已经成为了抗癌药物研究领域里的主要研究方向之一。经过多年的探索，“合成致死理论”在抗癌药物寻找的基础研究中，得到了较快的发展。在众多的合成致死基因中，聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(Poly(ADP-ribose)polymerases,PARP)自从1963年发现以来，就一直吸引了广泛的注意。
PARP是DNA缺口感受器，识别DNA单链和双链断裂缺口（尤其是DNA单链断裂缺口）并参与其修复。哺乳动物细胞的双链断裂缺口修复主要有两条途径：一是同源重组（homologous recombination，HR，主要通过这条途径），另一种是非同源末端连接（nonhomologous end joining，NHEJ）。HR的主要成员即为抑癌基因BRCA1和BRCA2。
对BRCA1/BRCA2发生基因突变的细胞，抑制细胞PARP-1的活性，就能够造成突变细胞死亡，而正常细胞是不受影响的。正常细胞每天要修复成千上万次由氧化应激等诱导的DNA损伤，而这主要归功于PARP激活的碱基切除修复（Base excision repair，BER）。当PARP-1活性被抑制时，由于DNA损伤未能修复从而造成DNA双链断裂的累积。因为BRCA1/BRCA2突变的细胞，导致HR不能有效完成。PARP-1的活性抑制在这种细胞中可以造成基因组的高度不稳定并最终导致细胞死亡。这就是著名的“合成致死理论”。在体外试验中，BRCA1或BRCA2突变的细胞对PARP-1抑制剂的敏感性是正常细胞的1000倍。
PARP-1抑制剂可用于治疗有BRCA1或BRCA2缺陷的癌症患者，尤其是BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌患者。BRCA1或BRCA2突变主要发现于乳腺癌、卵巢癌、***癌和胰腺癌。
HDAC(Histone Deacetylase)与PARP-1一样，参与了染色质(Chromatin)动态平衡及维持基因库(Genome)的稳定。HDAC抑制剂作为表观遗传学抗癌药物，已经取得了一定成功。最近有两个化合物获得FDA批准上市：一个是默克公司的Vorinostat(SAHA,2006年获得批文)（Marks,P.A.;Breslow,R.Nat.Biotechnol.,2007,25,84-90）和Gloucester公司的Romidepsin（FK228,2009年）（Lansigan,F.;Foss,M.F.Drugs,2010,70(3),273-286.）。但是，根据文献调研结果，目前还没有PARP-1和HDAC的双功能抑制剂。
发明内容
针对现有抗癌药物的不足，本发明提供了一种异羟肟酸类衍生物和应用。该异羟肟酸类衍生物可以作为HDAC抑制剂或/和PARP-1抑制剂应用，具有较好的抑制活性。
本发明的技术方案是：
一种异羟肟酸类衍生物，其化学结构通式如式（I）所示：
式I中：
R1、R2和R3选自以下两种情况之一：
情况1：R1、R2和R3分别独立选自以下基团之一：H、硝基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧羰基、芳基氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰胺基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基；
情况2：在R1、R2和R3三个取代基中，任意两个取代基相邻取代，且相邻的两个取代基连接成环，具体为：
R1、R2和R3中未成环的取代基选自以下基团之一：H、硝基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧羰基、芳基氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰胺基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基；
其中，R4选自以下基团之一：H、硝基、氰基、卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、卤代烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧芳基、烯基、环烷基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰胺基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、酰基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基；
X、Y和Z相同或不同，且分别独立选自C、N、O、S；
L为-(CH2=CH2)n-，其中n=0或1；
其中：“烷基”为C1-C14直链或支链脂族烃基团；
“卤素”是指氟、氯、溴或碘；
“杂烷基”是指直链或含有支链烷基的基团，并且在主链中，至少含有一个或多个杂原子；所述“杂原子”指S、O或N原子；
“烯基”是指C2-C6的链烯烃；
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环或螺环的碳环，为3-9个碳原子组成的环。
“环烯基”是指非芳香性单环或多环环系，其中至少含有一个碳-碳双键且每环具有5-10个碳原子；
“杂环烷基”是指至少含有一个杂原子的环烷基，环烷基如上所述；
“芳基”表示可被任选取代的单环或稠多环、芳香族的包含5至12个碳原子碳环；
“杂芳基”指含有芳环的基团，其在芳环的环原子中具有一或多个杂原子，杂原子如上所述；
“环烷基烷基”表示环烷基-烷基，环烷基、烷基如上所述；
“芳基烷基”是指：（芳基-烷基）-的基团，芳基、烷基如上所述；
“杂芳基烷基”是指（杂芳基-烷基）-的基团，杂芳基、烷基如上所述；
“芳基杂烷基”是指（芳基-杂烷基）-的基团，芳基、杂烷基如上所述；
“环烷基杂烷基”是指（环烷基-杂烷基）-的基团，环烷基、杂烷基如上所述；
“杂环烷基杂烷基”是指（杂环烷基-杂烷基）-的基团，杂环烷基、杂烷基如上所述；
“杂芳基杂烷基”是指（杂芳基-杂烷基）-的基团，杂芳基、杂烷基如上所述；
“氨基烷基”是指（氨基-烷基）-的基团，烷基如上所述；
“烷氧基”指-O-烷基，烷基如上所述；
“环烷氧基”指-O-环烷基，环烷基如上所述；
“烯氧基”指-O-烯烃-，其中“烯烃”是指C2-C6的链烯烃；
“炔氧基”指–O-炔烃-，其中炔烃C2-C6的链炔烃；
“芳基氧基”指-O-芳基-，芳基如上所述；
“杂环烷氧基”指-O-杂环烷基-，杂环烷基如上所述。
优选，所述R1、R2和R3分别独立选自H、硝基、氰基、卤素、C1-C14的卤代烷基、C2-C6的卤代烯基、羟基或C1-C14的烷氧基。
优选，所述X、Y和Z均为C。
优选，在R1、R2和R3三个取代基中任意两个相邻取代且连接成环，具体为：
进一步优选，R1、R2和R3分别独立选自H、硝基、卤素，卤代烷基；X、Y和Z都为C。
进一步优选，在R1、R2和R3三个取代基中任意两个相邻取代且连接成环，具体为：
更进一步优选，所述R4为具有取代基的3-9个碳原子的含N杂环烷基，其中，所述取代基为1-6个碳的环烷基。
所述异羟肟酸类衍生物，包括通式（1）所述化合物的药学上可接受的盐，前药、活性代谢物及代谢物的药学上可接受的盐。
所述异羟肟酸类衍生物在制备PARP-1抑制剂和/或HDAC抑制剂中的应用。
所述异羟肟酸类衍生物在制备治疗癌症药物中的应用。
所述癌症优选为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、皮肤癌或***癌。
下面对本发明做进一步解释和说明：
制备通式I所述化合物及其医药用盐，具体方法如下：
(1)在通式I中，当L优先为-(CH2=CH2)n-，且n=0,R2=NO2,R3=H,X、Y和Z都为C时，相应的化合物可用合成路线1来合成。
化合物1与盐酸羟胺在三乙胺的条件下，反应即可得通式I中的化合物2。化合物3与R-XH在三乙胺的条件下，加热反应得到中间产物4，再与盐酸羟胺、甲醇钠低温反应即可得通式I中的化合物5。
(2)当R1=H，X、Y和Z都为C，且R2和R3组合为环
时，相应的化合物可用合成路线2来合成。
3-硝基邻苯二甲酸作为起始原料，经醋酸酐酯化后，再用氨水水解、霍夫曼重排得化合物8。化合物8再用甲醇/硫酸酯化、雷尼镍氢化还原得化合物9。化合物9再经缩合反应、环合反应得到苯并咪唑衍生物10，再与羟胺/甲醇钠反应，得通式I中的化合物11。
本文所用的术语“未取代的”表示不存在取代基或仅有的取代基为氢。
本文所用的术语“任选取代”表示该基团可经一或多个非氢取代基进一步取代或稠合。这些取代基独立选自下面的一或多个基团：卤素、=O、=S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、烷氧基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰基氨基、烷基磺酰基和酰基。
作为基团或基团的部分，“烷基”为C1-C14直链或支链脂族烃基团，另有说明的除外。
“杂烷基”是指直链或含有支链烷基的基团，并且在主链中，至少含有一个或多个选自S，O和N的杂原子。杂烷基优先选择含有2-14个原子链。杂烷基包括，但不限于：醚类、硫醚类、烷基酯类，第二或第三烷基胺类、烷基亚磺酸类等。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环或螺环的碳环。以3-9个碳原子组成的环为优先选择。该基团可为末端基团或桥连基团。
“环烯基”是指非芳香性单环或多环环系。其中至少含有一个碳-碳双键且每环优选具有5-10个碳原子。该基团可为末端基团或桥连基团。
“杂环烷基”是指至少含有一个杂原子的环烷基。优选含有1-3个杂原子。优选的环为3-14元环，更优先选择的环为4-7元环。环烷基、杂原子的定义如上所述。该基团可为末端基团或桥连基团。
“芳基”表示可被任选取代的单环或稠多环、芳香族的碳环（芳基基团可被一个或多个取代基取代），每环优选包含5至12个碳原子（环原子均为碳的环状构造）。该基团可为末端基团或桥连基团。
“杂芳基”指含有芳环的基团，其在芳环的环原子中具有一或多个杂原子。杂原子的定义如上所述。该基团可为末端基团或桥连基团。杂芳基基团可被一个或多个取代基取代。
“环烷基烷基”表示环烷基-烷基，其中环烷基和烷基部分如上所述，该基团可为末端基团或桥连基团。
“芳基烷基”是指：（芳基-烷基）-的基团。其中，芳基和烷基见本文有关定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“杂芳基烷基”是指（杂芳基-烷基）-的基团。其中，芳基和烷基部分见本文有关定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“芳基杂烷基”是指（芳基-杂烷基）-的基团。其中，芳基和杂烷基见本文有关定义，该基团可为末端基团或桥连基团。
“环烷基杂烷基”是指（环烷基-杂烷基）-的基团。其中，环烷基和杂烷基见本文有关定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“杂环烷基杂烷基”是指（杂环烷基-杂烷基）-的基团。其中，杂环烷基和杂烷基见本文有关定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“杂芳基杂烷基”是指（杂芳基-杂烷基）-的基团。其中，杂芳基和杂烷基见本文有关定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“氨基烷基”是指（氨基-烷基）-的基团。其中，烷基见本文有关定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基如本文所定义。该烷氧基优选C1-C6烷氧基。该基团可为末端基团或桥连基团。
“环烷氧基”指-O-环烷基，其中环烷基如本文定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“烯氧基”指-O-低级烯烃-，其中低级烯烃如本文所定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“炔氧基”指–O-低级炔烃-，其中低级炔烃C2-C6的链炔烃。该基团可为末端基团或桥连基团。“芳基氧基”指-O-芳基-，其中芳基如本文定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
“杂环烷氧基”指-O-杂环烷氧基-，其中杂环烷基如本文定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
除非另有说明，否则“烷基氨基”指单烷基氨基和二烷基氨基。“单烷基氨基”指-NH-烷基，其中烷基如上定义。“二烷基氨基”指-N（烷基）2，其中各烷基可以相同或不同，且都符合本文关于烷基的定义。该基团可为末端基团或桥连基团。
除非指定，否则“芳基氨基”包括单芳基氨基和二芳基氨基。“单芳基氨基”表示式芳基-NH-，其中芳基如上定义。二芳基氨基表示式（芳基）2N-，其中各芳基可以相同或不同，且都符合本文对芳基的定义。该基团可以为末端基团或桥连基团。
“酰基”表示烷基-CO-，其中烷基如本文所定义。该基团可以为末端基团或桥连基团。
“磺酰基”表示-S(O)2-。该基团可以为末端基团或桥连基团。
“酰基氨基”表示（酰基-氨基）-的基团，其中酰基如本文所定义。该基团可以为末端基团或桥连基团。
“氨基磺酰基”表示（氨基-磺酰基）-的基团，其中磺酰基如本文所定义。该基团可以为末端基团或桥连基团。
“烷基磺酰基”指-S(O)2-烷基，“烷基亚磺酰基”指-SO-烷基，其中烷基如本文所定义。该基团可以为末端基团或桥连基团。
“羟基烷基”是指-烷基-羟基的基团。其中烷基如本文所定义。
本发明包括通式(Ⅰ)所表示的化合物及其可能的各种异构型式。包括：非镜像异构体、镜像异构体、互变异构体和“E”或“Z”构型异构体的几何异构体等。任何具有一定基础的化学工作者均可以分离出上述光学纯或者立体异构纯的化合物。
本发明包括通式(Ⅰ)所表示的化合物及其可能的消旋体或/和镜像异构物/或/和非镜像异构物的混合物。
此外，通式(Ⅰ)所表示的化合物在应用上也涵盖该化合物的溶剂化及非溶剂化型式。因此，各式均包括具有所指明构造的化合物，包括其水合及无水合型式。
除了通式(Ⅰ)所表示的化合物的外，不同具体实施方案的PARP-1和HDAC双功能抑制剂包括：药学上可接受的盐，前药和该等化合物的活性代谢物，和该等代谢物的药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。通式(Ⅰ)所表示的化合物的药学上可接受的盐有两种形成形式：一是与酸形成的盐；另一是与碱或者碱金属形成的盐。与通式(Ⅰ)所表示的化合物形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸和有机酸。合适的无机酸包括：盐酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂肪族、环脂肪族、芳香性、杂环羧酸和磺酸类有机酸；其实例包括但不限于：甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、甘氨酸、精氨酸、柠檬酸、反丁烯二酸、烷基磺酸、芳级磺酸等。与通式(Ⅰ)所表示的化合物形成药学上可接受的盐的碱金属包括：锂、钠、钾、镁、钙、铝、锌等；与通式(Ⅰ)所表示的化合物形成药学上可接受的盐的碱包括：胆碱、二乙醇胺、吗啉等。
“前药”是一种通式(Ⅰ)所表示的衍生物，借助于在体内代谢的方式将其于活体内转化（例如：藉由水解，还原或氧化）成通式(Ⅰ)所表示的化合物。例如，可以将通式(Ⅰ)所表示的、含有羟基基团的化合物与酸反应制备成相应的酯。相应的酯即为前药，可以再活体内水解母体药物。适合来制备“前药”的酸包括但不限于：乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、草酸、水杨酸、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、亚甲基-双-β-羟基萘酸、龙胆酸、羟乙基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
具体实施方式
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度单位为摄氏度。
各种起始原料和试剂均来自市售。供应商包括但不限于：Aldrich Chemical Company、Lancaster Synthesis Ltd等等。除非另有指明，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用。
玻璃器皿用烘箱干燥和/或加热干燥。反应用玻璃硅胶-60F254平板（0.25mm）（TLC）上进行跟踪。分析性薄层层析并以适当的溶剂比例（v/v）加以展开。以TLC上反应起始原料耗尽时为反应终点。
1H-NMR图谱是用Bruker仪器（300MHz或者400MHz）测定而得，化学位移用ppm表示。使用氯仿作为参照标准（7.25ppm）或四甲基硅烷内标准（0.00ppm）。视需要，也可以使用其它NMR常用的溶剂。1H NMR的表示方法：s=单峰，d=双重峰，t=三重峰，m=多重峰，br=加宽的，dd=双重峰的双重峰，dt=三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
下面的实例仅仅是用来说明所发明的具体化合物的合成方法。但在合成方法上并没有任何限制。在实施例中未列出的化合物，也可以用与下面同样的合成路线与合成方法，选择适当的起始原料，在有必要的地方稍加适当的常识性的反应条件调整即可制备。
实施例1
合成路线一：4-氯-N-羟基-3-硝基苯甲酰胺（1）
向50mL圆底烧瓶中依次加入盐酸羟胺(2.085g，0.03mmol)，三乙胺(6.2mL)，二氯甲烷（15mL），室温搅拌5分钟，冰浴。冷却到0℃后，加入化合物a（0.66g，0.003mol），继续反应1小时后，加入20mL水停止反应，萃取，收集二氯甲烷层，加入无水硫酸钠干燥，真空减压浓缩，HPLC分离，冻干得黄色固体225mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(d,J=2.0Hz,1H),8.05(dd,J=8.4Hz,J=2.0Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H)。MS(m/z):214.98[M+H]+。
实施例2
4-三氟甲基-N-羟基-3-硝基苯甲酰胺（2）
合成路线同实施例1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(d,J=2.0Hz,1H),8.35(dd,J=8.0Hz,J=2.0Hz,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H)。MS(m/z):251.17[M+H]+。
实施例3:
合成路线二
(R)-N-羟基-2-(2-甲基吡咯烷)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺（30）
在1000ml干燥三口瓶中，将30g化合物a以400ml甲醇溶解，用恒压滴液漏斗滴加45ml浓硫酸，缓慢升温至80℃，搅拌24h后，趁热将反应液倒入适量冰水混合物中，用饱和Na2CO3水溶液调pH=8左右，抽滤，所得固体干燥后，以无水乙醇重结晶，得化合物b为22.6g。产率：70.1%；Purity by HPLC:98.7%；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.35(s,2H),8.34(dd,J=1.6Hz,8.3Hz,1H),8.22(dd,J=1.6Hz,7.8Hz,1H),6.75(t,J=7.8Hz,8.3Hz,1H),3.87(s,3H);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ167.30,146.77,139.77,133.18,132.55,114.62,114.35,52.84.
在500ml反应瓶中，将22.5g化合物b以200mlMeOH:AcOH=9∶1的混合液溶解，加入44.2g SnCl2.2H2O，缓慢升温至70℃，搅拌4h后，停止反应，以饱和Na2CO3水溶液调pH=8左右，加入适量蒸馏水，以DCM萃取，浓缩有机层，得棕色固体化合物c为10.9g。产率：57.2%；Purity by HPLC:97.5%；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.10(dd,J=1.4Hz,8.1Hz,1H),6.71(dd,J=1.4Hz,7.5Hz,1H),6.39(t,J=7.5Hz,8.1Hz,1H),6.20(s,2H),4.77(s,2H),3.77(s,3H);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ169.11,140.05,136.31,119.15,117.78,115.78,109.36,51.74.
在干燥反应瓶中，将化合物d（1eq）以DMF:Pyridine=1:1（6vol）的混合液溶解，加入CDI（1.1eq），45℃搅拌2h后，将反应液冷却至室温，加入化合物c（1eq），室温25℃搅拌18h后，旋干溶剂，加入AcOH（10vol），80℃搅拌3h后，停止反应，浓缩，HPLC制备分离，冻干，得化合物e。产率：56.4%；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.33(s,1H),7.89(dd,J=1.7Hz,7.6Hz,1H),7.80(dd,J=1.7Hz,7.6Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.30-7.25(m,1H),7.07(t,J=7.4Hz,1H),6.92(t,J=7.6Hz,1H),6.79(d,J=7.5Hz,1H),5.29(s,2H),5.06(m,1H),3.95(s,3H),3.71-3.66(m,1H),3.54-3.48(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.97-1.92(m,2H);MS(m/z):394.09[M+H]+,402.05[M+Na]+.
在干燥反应瓶中，以甲醇(10vol)溶解e，加入10%Pd/C后，先以N2置换反应瓶中的空气三次，再以H2置换反应瓶中的N2四次，室温25℃搅拌18h后，停止反应，以硅藻土抽滤反应液，旋干滤液，以HPLC制备，得化合物f。产率：74.3%；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.86(d,J=7.2Hz,1H),7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.27(t,J=7.8Hz,1H),4.46(dd,J=6.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.04(m,1H),2.91(m,1H),2.18(m,1H),2.04(m,1H),1.78(m,2H);MS(m/z):246.07[M+H]+,268.05[M+Na]+.
在干燥反应瓶中，以甲醇(5vol)溶解f(1eq)，加入盐酸羟胺(15eq)后，滴加30%甲醇钠（20eq），0℃反应15-30min后，停止反应，以冰盐酸调pH=3左右，过滤，旋干溶剂，以HPLC制备，冻干，得化合物30。产率：20.6%；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.46(s,1H),11.58(s,1H),10.08(s,1H),9.33(s,1H),7.82(d,J=7.4Hz,1H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),5.09(m,1H),3.46-3.40(m,2H),2.56-2.48(m,1H),2.24-2.17(m,1H),2.16-2.04(m,2H);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ163.01,158.77,151.73,137.84,122.89,122.44,119.84,117.66,56.04,45.80,39.31,30.70,23.88;MS(m/z):247.05[M+H]+;HRMS(m/z):calcd for C12H14N4O2[M+H]+,247.1192;found,247.1190.
实施例4:
本发明化合物的体外活性试验验证：
通过体外酶抑制活性证明本发明的生物学功效。对PARP-1和HDAC1的酶抑制活性的测定，全部采用BIOMOL公司的有关产品及相关测定法来测定。IC50用Graphic Prims4绘图软件计算得出。
利用SRB法（磺酰丹明染色法，Sigma Pte Ltd）测定本发明之化合物体外实验对各系肿瘤细胞的半数生长抑制浓度。人类结肠癌细胞株((Colo205和HCT116)、人类乳腺癌细胞株MDA-MB231和MDA-MB435、人类肺癌细胞株A549、中国仓鼠卵巢细胞株CHO获自ATCC。Co1o205细胞培养于含2mM谷氨酞胺、5%FBS,1.0mM丙酮酸钠的RPMI1640中。A549和MDA-MB231细胞的培养液为含2mM L-谷氨酰胺、5%FBS的RPMI164；而MDA-MB435细胞的培液为2mM L-谷氨酰胺、5%FBS的DMEM。HCT116细胞则培养于含2mML一谷氨酰胺、5%FBS的IMEM中。CHO细胞作为正常细胞毒性对照，培养于CHO专用培养基。将A549和Co1o205细胞接种于96孔板，100μL/孔，每孔分别为5000和40000个细胞。将MDA-MB435,HCT116,MDA-MB231，CHO细胞接种于96孔板，每孔为6000个细胞，将96孔板于370C,5%CO2,100%相对湿度培养箱预培养24小时，使细胞贴壁。
在每种细胞株的time zero对照孔加入50μL预冷的50%（质量/体积）TCA固定细胞。其他孔加入不同浓度的化合物100μL（终浓度为0.1μM，1μM，5μM，10μM）作用不同的时间长度（24h,48h,72h），每个药物浓度每个时间点设3个复孔，并设空白对照（细胞培养液，不含细胞）、无药对照孔（不加药物，加等量完全培养基）、阳性药对照和正常细胞对照（CHO），置于37℃、5%CO2培养箱在全湿（100%相对湿度）条件下培养48h。于培养液液面上加入50μL预冷的50%（质量/体积）TCA固定细胞。然后在4℃中放置1h，弃上清，各孔用去离子水洗涤5遍，以去除TCA和血清蛋白等。在空气中干燥后，每孔加足够量的0.4%SRB(用1%乙酸配制)约100μL，室温放置20～30min。弃去各孔内液体，快速用1%乙酸洗涤5遍，去除未结合的染料，直到未结合的染料漂洗干净。空气中干燥直到看不见湿气后，用200μLTris base溶解，在平板振荡器上振荡5min或用Tip头上下击打混匀，并在多功能仪上(M5detection system,MD Group Ltd.)测定，690nm空白对照调零，检测波长为565nm。然后再使用XL-fit绘制剂量反应曲线以测定其GI50值。
实施例1-2根据合成路线1合成。如表1所示，实施例1-2能够抑制癌细胞增殖。
表1实施例1-2的生物活性数据
实施例3-35：
表2中的化合物均按上述合成路2合成，并且按照实施例1-2的方法测量活性，数据如表2所示：
表2可用本发明的方法合成的具有化学结构式（I）的化合物及其活性数据
Claims (10)
1.一种异羟肟酸类衍生物，其化学结构通式如式（I）所示：
式I中：
R1、R2和R3选自以下两种情况之一：
情况1：R1、R2和R3分别独立选自以下基团之一：H、硝基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧羰基、芳基氧基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰胺基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、酰基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基；
情况2：在R1、R2和R3三个取代基中，任意两个取代基相邻取代，且相邻的两个取代基连接成环，具体为：
其中，R4选自以下基团之一：H、硝基、氰基、卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、卤代烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧芳基、烯基、环烷基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰胺基、烷基氨基羰基、磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基、酰基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烷基；
X、Y和Z相同或不同，且分别独立选自C、N、O、S；
L为-(CH2=CH2)n-，其中n=0或1；
其中：“烷基”为C1-C14直链或支链脂族烃基团；
“卤素”是指氟、氯、溴或碘；
“杂烷基”是指直链或含有支链烷基的基团，并且在主链中，至少含有一个或多个杂原子；所述“杂原子”指S、O或N原子；
“烯基”是指C2-C6的链烯烃；
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环或螺环的碳环，为3-9个碳原子组成的环。
“环烯基”是指非芳香性单环或多环环系，其中至少含有一个碳-碳双键且每环具有5-10个碳原子；
“杂环烷基”是指至少含有一个杂原子的环烷基，环烷基如上所述；
“芳基”表示可被任选取代的单环或稠多环、芳香族的包含5至12个碳原子碳环；
“杂芳基”指含有芳环的基团，其在芳环的环原子中具有一或多个杂原子，杂原子如上所述；
“环烷基烷基”表示环烷基-烷基，环烷基、烷基如上所述；
“芳基烷基”是指：（芳基-烷基）-的基团，芳基、烷基如上所述；
“杂芳基烷基”是指（杂芳基-烷基）-的基团，杂芳基、烷基如上所述；
“芳基杂烷基”是指（芳基-杂烷基）-的基团，芳基、杂烷基如上所述；
“环烷基杂烷基”是指（环烷基-杂烷基）-的基团，环烷基、杂烷基如上所述；
“杂环烷基杂烷基”是指（杂环烷基-杂烷基）-的基团，杂环烷基、杂烷基如上所述；
“杂芳基杂烷基”是指（杂芳基-杂烷基）-的基团，杂芳基、杂烷基如上所述；
“氨基烷基”是指（氨基-烷基）-的基团，烷基如上所述；
“烷氧基”指-O-烷基，烷基如上所述；
“环烷氧基”指-O-环烷基，环烷基如上所述；
“烯氧基”指-O-烯烃-，其中“烯烃”是指C2-C6的链烯烃；
“炔氧基”指–O-炔烃-，其中炔烃C2-C6的链炔烃；
“芳基氧基”指-O-芳基-，芳基如上所述；
“杂环烷氧基”指-O-杂环烷基-，杂环烷基如上所述。
2.根据权利要求1所述异羟肟酸类衍生物，其特征是，所述X、Y和Z均为C。
3.根据权利要求1所述异羟肟酸类衍生物，其特征是，所述R1、R2和R3分别独立选自H、硝基、氰基、卤素、C1-C14的卤代烷基、C2-C6的卤代烯基、羟基或C1-C14的烷氧基。
4.根据权利要求1所述异羟肟酸类衍生物，其特征是，在R1、R2和R3三个取代基中任意两个相邻取代且连接成环，具体为：
5.根据权利要求1所述异羟肟酸类衍生物，其特征是，R1、R2和R3分别独立选自H、硝基、卤素，卤代烷基；X、Y和Z都为C。
6.根据权利要求1所述异羟肟酸类衍生物，其特征是，在R1、R2和R3三个取代基中任意两个相邻取代且连接成环，具体为：
7.根据权利要求6所述异羟肟酸类衍生物，其特征是，所述R4为具有取代基的3-9个碳原子的含N杂环烷基，其中，所述取代基为1-6个碳的环烷基。
8.根据权利要求1-7之一所述异羟肟酸类衍生物，其特征是，包括通式（1）所述化合物的药学上可接受的盐，前药、活性代谢物及代谢物的药学上可接受的盐。
9.权利要求1-7之一所述异羟肟酸类衍生物在制备PARP-1抑制剂和/或HDAC抑制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述应用，其特征是，所述异羟肟酸类衍生物在制备治疗癌症药物中的应用，所述癌症优选为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、皮肤癌或***癌。
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