CN103735845B - 一种治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂，所述外用制剂中各种原料的重量份数为：鹅不食草10～20份，荆芥10～20份，苦参10～20份，川楝子10～20份，冰片10～20份，黄柏10～20份，黄芩10～20份，白及10～20份，薄荷10～20份，青黛10～20份，紫草10～20份，丹参10～20份，蒲公英10～20份，苍术10～20份，白芷10～20份。本发明药物具有很好的清热解毒、燥湿敛疮、去腐生肌、辟邪镇痛的作用，并具有干耳快、疗效短、无副作用的功效。用于分泌性中耳炎患者，可以促使分泌物消退吸收，穿孔的鼓膜修复，使听力恢复。本发明具有抑菌、抗炎、收敛、除湿、通窍、止痛等多种作用。

Description

一种治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及含有来源于植物、动物或矿物组份的医用配制品，特别涉及一种治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂及其制备方法。

背景技术

分泌性中耳炎(otitismediawitheffusion)是以中耳积液及听力下降为特征的中耳非化脓性炎性疾病，为耳鼻喉常见疾病之一。儿童多见。在上呼吸道感染后以耳闷胀感和听力减退为主要症状。由于耳痛不明显，儿童主诉不清，在小儿听力受到影响时家长才发现就诊，常常延误诊断和治疗。分泌性中耳炎可造成儿童的听力损失，影响言语语言发育，应高度警惕和及时观察治疗。对于成人单侧病变者，应尽早明确病因，排除鼻咽部及其周围间隙的占位性肿瘤，尽早缓解症状、改善生活质量。

分泌性中耳炎是以中耳积液及听力下降为特征的中耳非化脓性炎性疾病，又称为渗出性中耳炎、非化脓性中耳炎、粘液性中耳炎、卡他性中耳炎、鼓室积液、浆液性中耳炎、浆液一粘液性中耳炎、无菌性中耳炎。如果积液及粘稠而呈胶冻状者，又称为胶耳。在上呼吸道感染后以耳闷胀感、听声遥远和听力减退为主要症状。由于耳痛不明显，儿童主诉不清，在小儿听力受到影响时家长才发现就诊，常常延误诊断和治疗。耳科专科检查可见鼓膜呈琥珀色或橘黄色，亦可见气液平面或气泡，鼓膜活动度降低。分泌性中耳炎儿童多见。可造成儿童的听力损失，影响言语语言发育，应高度警惕和及时观察治疗。对于成人单侧病变者，应尽早明确病因，排除鼻咽部及其周围间隙的占位性肿瘤，尽早缓解症状、改善生活质量。

研究发现大约90％的学龄前儿童患过分泌性中耳炎，25％的学龄儿童患分泌性中耳炎。最常见于6月～4岁儿童。到1岁时患过分泌性中耳炎的儿童超过50％，到2岁时增加到60％。许多发作在3个月自行消退，约30％～40％的儿童分泌性中耳炎会复发。5％～10％的患儿分泌性中耳炎持续1年以上。在美国，每年有两千二百万诊断为分泌性中耳炎的患儿，每年造成的直接和间接损失估计达40亿美元。

婴幼儿易患分泌性中耳炎与婴幼儿特殊的解剖结构有关。新生儿的咽鼓管短、宽而平直，鼻咽部的分泌物易经咽鼓管进入中耳引起炎症。分娩时难产、臀位、室息时作过人工呼吸的新生儿，羊水常易进入中耳内。母体患妊娠中毒症、先兆子痫或产前出血者，羊水也易进入中耳发生感染引起中耳炎。新生儿哺乳不当容易逆乳，特别是取平仰卧位用奶瓶人工哺养者，逆乳时乳汁潴积于鼻咽腔，经咽鼓管进入中耳引起中耳炎。

分泌性中耳炎的临床表现主要为听力下降，可随***变化而变化，轻微的耳痛，耳鸣，耳闷胀和闭塞感，摇头可听见水声。耳科专科检查可见鼓膜内陷，呈琥珀色或色泽发暗，亦可见气液平面或气泡，鼓膜活动度降低。

婴幼儿则表现为对周围声音反应差，抓耳，睡眠易醒，易激惹。婴儿对周围的声音没有反应，不能将头准确地转向声源；即使患儿没有主诉听力下降，家人则发现患儿漫不经心、行为改变、对正常对话无反应、在看电视或使用听力设备时总是将声音开得很大；对于反复发作的急性中耳炎，应警惕在发作间歇期可能持续的分泌性中耳炎；学***衡能力差，不明原因的笨拙；言语语言发育迟缓。

婴幼儿及儿童分泌性中耳炎应与急性中耳炎相鉴别。急性中耳炎治疗不彻底或迁延不愈可转换为分泌性中耳炎。多病程较短，患者可有剧烈耳痛、耳流脓等症状，分泌性中耳炎多病程较长，多以耳闷为主要症状，耳痛呈间断性，较轻，甚至无耳痛表现。

因为分泌性中耳炎为自限性疾病，有一定的自愈率，在给予有创治疗前患者应该严密观察3月。分泌性中耳炎是否自愈取决于病因及积液时间的长短。由急性中耳炎遗留的分泌性中耳炎患者，约75％～90％在3月时可以自愈，鼓室压图由B转为A，C型。约55％分泌性中耳炎患者可在3月时自愈，但是，约1/3的患儿可能加重。在起病时间不祥的2～4岁患儿中，约25％的患儿自愈时间为3个月。婴儿和小小儿的自愈率更高。2岁以上双耳分泌性中耳炎、病程在3月以上患儿，在6～12月时其自愈者约为30％。

对于处于观察阶段的非高危患儿，无论是药物还是手术干预则百害而无一利，而观察等待对非高危患儿则无害处；需要告知家人患儿听力差，尤其是双耳分泌性中耳炎患者；制定改善患儿聆听和学习环境的措施和方案；定期复查，并进行气压耳镜和鼓室压图检查。

对于儿童，药物疗效短暂而有限，副作用多，不推荐使用。不主张长期使用抗生素治疗分泌性中耳炎，鼓膜充血不应该成为抗生素应用的指征(有5％分泌性中耳炎患儿亦可表现为鼓膜充血)，不主张联合使用抗组胺药及减充血剂，因为他们的副作用明显。也不主张普遍地长期使用口服激素治疗，除非个别病例。尚无证据支持咽鼓管通气、口服或鼓室内注射粘液促排剂及其他药物的治疗作用。

现有中药治疗分泌性中耳炎的药物较少，主要原因在于，疗效不显著，有的治疗周期长达几周。现有技术中治疗中耳炎的药物，大都是使用西药消炎，对小儿来说，副作用多，不推荐使用；中药汤剂口服，口感差，婴幼儿也不接受。只有外用中药制剂最为贴切，直达病灶。开发适合小儿使用的治疗分泌性中耳炎的新药就是现在的当务之急。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，现有技术中治疗分泌性中耳炎的药物，大都是使用西药消炎，对小儿来说，副作用多，不推荐使用，对人体伤害比较大；中药汤剂口服，口感差，婴幼儿也不接受。只有外用中药制剂最为贴切，直达病灶。开发适合小儿使用的治疗分泌性中耳炎的新药就是现在的当务之急。

为解决这些技术难题，本发明提供了一种治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂，其所述外用制剂中各种原料的重量份数为：鹅不食草10～20份，荆芥10～20份，苦参10～20份，川楝子10～20份，冰片10～20份，黄柏10～20份，黄芩10～20份，白及10～20份，薄荷10～20份，青黛10～20份，紫草10～20份，丹参10～20份，蒲公英10～20份，苍术10～20份，白芷10～20份。

所述治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂，其所述外用制剂中各种原料的重量份数可以为：鹅不食草10～15份，荆芥10～15份，苦参10～15份，川楝子10～15份，冰片10～15份，黄柏10～15份，黄芩10～15份，白及10～20份，薄荷10～20份，青黛10～20份，紫草10～20份，丹参10～20份，蒲公英10～20份，苍术10～20份，白芷10～20份。

所述治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂，其所述外用制剂中各种原料的重量份数还可以为：鹅不食草10～20份，荆芥10～20份，苦参10～20份，川楝子10～20份，冰片10～20份，黄柏10～20份，黄芩10～20份，白及10～15份，薄荷10～15份，青黛10～15份，紫草10～15份，丹参10～15份，蒲公英10～15份，苍术10～15份，白芷10～15份。

为解决上述技术问题，本发明还提供了一种治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂的制备方法，其所述制剂的剂型为滴剂，制备方法包括：

a、先将鹅不食草、薄荷、青黛、冰片和白及蒸馏结晶成粉末；为组分1，

b、再将蒸馏后的药渣和其余原料放入乙醇浸泡，热提取，成浸膏状，为组分2；

c、将上述提取物混合浓缩成糊状，加上芝麻油、装瓶。

在步骤a中，可以先将鹅不食草、薄荷、青黛、冰片和白及用水蒸气法蒸馏，得到结晶物，然后粉碎成细粉；作为组分1备用。

所述步骤b中，可以取蒸馏后的药渣和剩余原料加入5-10倍量的60-90％乙醇浸泡1-2小时，加热提取2次，每次1-2小时，去上清液，合并提取液，80-120目滤过，再经截流分子量为5000-10000的超滤柱超滤，超滤液减压浓缩相对密度为80℃时1.36的浸膏，加热浓缩，30分钟～45分钟，提取活性成份，将浓缩液静置成浸膏状，药糊继续加热浓缩至浸膏状，静置备用，成为组分2。

所述步骤c中，可以将蒸馏提取的组分1放入乙醇提取的药渣浸膏组分2中，加芝麻油浸泡5-10天可装瓶使用。

为解决上述技术问题，本发明也提供了一种治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂的制备方法，所述外用药物剂型为喷雾剂的制备步骤包括：

a、将先将鹅不食草、薄荷、青黛、冰片和白及蒸馏结晶成粉末；为组分；

b、再将药渣混合剩余原料加乙醇加热回流提取；

c、将上述两种提取物合并，减压回收乙醇并浓缩抽滤吸附，得药粉加溶剂装入药用喷雾器中。

所述步骤b中，可以将蒸馏过药渣放入10倍量乙醇中，加热回流提取2次，每次1～2小时，将2次提取液合并过滤静置；所述步骤c中，其特征在于，将两次提取物合并，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0.4g生药/mL，抽滤后，滤液的相对密度约为20℃时1.06；上述滤液经体积为10L的大孔吸附树脂柱，先用10倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体积的95％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，去除溶剂，得到原料药粉混合前述步骤得到的蒸馏结晶粉末，加溶剂，装入药用喷雾器中。

所述治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂，其所述外用制剂剂型可以为：滴剂、喷雾剂、软膏、酊剂、冲洗剂和药棉塞剂、粉剂、散剂、软膏剂、栓剂、硬膏剂和霜剂。

使用方法：使用之前，将患者耳内脓液清洗干净，擦干后，将本发明药物制成的散剂少许喷撒或吹拂至患者耳内，使其粘膜表面轻覆一层散剂，如此不会造成耳道堵塞，有利于患耳粘膜局部充分吸收药物，取得好的疗效。每天用药1次，1-7天为一个疗程。

本发明药物具有很好的清热解毒、燥湿敛疮、去腐生肌、辟邪镇痛的作用，并具有干耳快、疗效短、无副作用的功效。用于分泌性中耳炎患者，可以促使分泌物消退吸收，穿孔的鼓膜修复，使听力恢复。本发明具有抑菌、抗炎、收敛、除湿、通窍、止痛等多种作用。本发明毒副作用小，抗菌谱较广，不易产生耐药性，对内耳无明显毒性作用，对中耳炎脓液抗菌谱特别敏感，能抑制细菌蛋白质的合成而达到杀菌的目的，避免了某些中药制剂局部用药后，产生耳垢难以消除的特点，具有干耳快、疗效高、疗程短、副作用小、药源广的特点。

本发明中药组合物安全，毒副作用小，适合小儿使用，并且没有依赖性。其使用方法简单，治愈时间短，治愈后不易复发。能创造较好的社会价值及经济利益。

具体实施方式

中医将本病称为“耳脓”、“耳疳”，认为是因肝胆湿热(火)邪气盛行引起。中耳炎常发作于冬季，它本身并没有传染性，但一场感冒可以在很多孩子当中传播并引起他们产生耳部感染。中医学理论认为，耳痛，耳流脓液，溃烂等症状，为上炎之火，灼伤筋膜则耳底剧痛，湿热郁蒸，则腐化生脓。本发明的技术方案就是根据上述理论，按照清热解毒、燥湿敛疮、生肌长肉的功效来配制药材。中医学认为中耳炎与人体阴阳失调、气血不和有关，湿邪入侵、体内津液运行失调是其主要病因病机，可根据疾病的不同时期、不同病理状况进行有效辨证施治，如急性期以驱风清热通窍，力图消除咽鼓管及中耳黏膜水肿、充血状态；中耳积液较多时，则以利水渗湿为主，力图调整咽鼓管功能，提高纤毛运动功能，以促使液体排除；后期以行气活血为主，力图阻止病变向粘连性中耳炎发展，并调整脏腑功能，扶助正气，减少分泌性中耳炎复发的机会。

现代医学关于中耳炎的理论为：本病是在咽鼓管阻塞基础上，或在此基础上加以感染所致，分为机械性与炎症性两种，炎症又分为感染性炎症和***反应性。故治疗采用抗生素、抗组胺药，鼻腔用缩血管药便于中耳通气与***，鼓室抽液或注入激素治疗。

中医认为此病多为风邪袭肺，经气痞塞，肺气不宣致水道不通，湿浊停聚耳窍所致。由于中耳引流不畅等多种原因，使本病缠绵难愈。祖国医学将其归为“脓耳”，认为是脾肾亏虚、湿浊火毒久蕴而致。中医认为本病的病机是脾虚湿困、上犯耳窍所致。小儿素有脾常不足、肾常虚的生理特点。脾为后天之本，主运化水湿而生化气血，输清阳上出清窍，《医学纲目》谓：“脾胃一虚，耳目九窍皆病”，脾胃虚弱则清阳不升，耳窍失其煦养，更兼脾虚不化水湿，水湿困结耳窍，故耳内脓水经年累月不干，清阳不升故头晕耳鸣而失聪敏，面色萎黄无华乃为脾虚气血不足之象；食少腹胀，大便时溏，也为脾虚有湿之征。故治疗宜健脾渗湿，补托排脓。

外用苦参、鹅不食草，杀菌消炎，黄柏凉血排毒，青黛消炎抗菌；薄荷凉血除湿，黄芩和冰片排脓，敛疮生肌；荆芥消炎杀菌，活血养肤、清热解毒、白芷生肌长肉的功效。诸药合用有健脾渗湿，清热解毒、燥湿敛疮、生肌长肉的功效。

白芷性味归经：辛，温。归肺、胃经。祛风散寒，通窍止痛，消肿排脓，燥湿止带。《日华子本草》：治目赤胬肉，及补胎漏滑落，破宿血，补新血，乳痈、发背、瘰疬、肠风、痔瘘，排脓，疮痍、疥癣，止痛生肌，去面皯疵瘢。

苦参性苦，寒。归心、肝、胃、大肠、膀胱经清热燥湿，杀虫，利尿。用于热痢，便血，黄疸尿闭，赤白带下，阴肿阴痒，真菌性皮肤病，湿疮，皮肤瘙痒，疥癣麻风；常与白花蛇草结合使用，是治疗真菌性皮肤病的外用良药。

黄芩：黄芩有清热燥湿，凉血安胎，解毒功效。主治温热病、上呼吸道感染、肺热咳嗽、湿热黄胆、肺炎、痢疾、咳血、目赤、胎动不安、高血压、痈肿疖疮等症。黄芩的临床应用抗菌比黄连还好，而且不产生抗药性。我们借助广谱抗菌作用强的特点，用在真菌培养杂菌感染特厉害，用黄芩提取液效果很好。《本草经疏》：黄芩，其性清肃，所以除邪：味苦所以燥湿；阴寒所以胜热，故主诸热。诸热者，邪热与遍热也，黄疸、肠僻、泄痢，皆湿热胜之病也，析其本，则诸病自瘳矣。苦寒能除湿热，所以小肠利而水自逐，源清则流洁也。血闭者，实热在血分，即热人血室，令人经闭不通，湿热解，则荣气清而自行也。恶疮疽蚀者，血热则留结，而为痈肿渍烂也：火疡者，火气伤血也，凉血除热，则自愈也。黄芩有抗***反应及抗炎作用：黄芩所含黄芩甙与黄芩素能明显抑制致敏豚鼠离体小肠与离体气管对抗原所产生的过敏性收缩反应，对豚鼠与小鼠的被动全身性***反应以及豚鼠被动性皮肤***反应，黄芩甙与黄芩素亦有抑制作用。黄芩有解热作用，多数试验证明，黄芩的有效成份黄芩甙元有解热作用。黄芩有解毒作用，黄芩甙有明显的解毒作用，这可能是由于在β-葡萄糖醛酸甙酶的作用下，黄芩甙分解出葡萄糖醛酸，并与多种毒物结合所致。黄芩甙10毫克能提高***的LD50达2.5倍，并且使四氯化碳中毒小鼠的肝糖原含量增多。

川楝子性寒，味苦，是行气药的一种。主要入肝经，疏泄肝热，行气止痛，有除湿热、清肝火、止痛、杀虫的功能。除湿热，清肝火，止痛，杀虫。治热厥心痛，胁痛，疝痛，虫积腹痛。《本经》：″主温疾、伤寒太热烦狂，杀三虫疥窃，利小便水道。″

青黛性热，温中，止痛，理气，燥湿，治呕逆吞酸，厥阴头痛，脏寒吐泻，脘腹胀痛，经行腹痛，五更泄泻，高血压症，脚气，疝气，口疮溃疡，齿痛，真菌性皮肤病。味辛、苦，散寒止痛，入肝、脾、胃、大肠、肾经。外用具有比较明显的止痛与治疗效果。《雷公炮制药性解》：温中，止痛，理气，燥湿。《本经》载：主温中下气，止痛，咳逆寒热，除湿血痹，逐风邪，开腠理，是治疗皮肤病外用的良药。

黄柏清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮。用于湿热泻痢，黄疸，带下，热淋，脚气，痿辟，骨蒸劳热，盗汗，遗精，疮疡肿毒，湿疹瘙痒。黄柏滋阴降火。用于阴虚火旺，盗汗骨蒸。《中国药典》载黄柏清热燥湿之力，与黄芩、黄连相似，但以除下焦之湿热为佳。

丹参苦，微寒。归心、肝经。祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。用于***，经闭痛经，症瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠。用于胸肋胁痛，风湿痹痛，症瘕结块，疮疡肿痛，跌仆伤痛，***，经闭痛经，产后瘀痛等。治疗胸肋疼痛、症瘕结块，以及***、经闭经痛具有良效。《纲目》载：丹参，按《妇人明理论》云，四物汤治妇人病，不问产前产后，经水多少，皆可通用，惟一味丹参散，主治与之相同。盖丹参能破宿血，补新血，安生胎，落死胎，止崩中滞下，调经脉。

薄荷是中华常用中药之一。它是辛凉性发汗解热药，治流行性感冒、头疼、目赤、身热、咽喉、牙床肿痛等症。处用可治神经痛、皮肤瘙痒、皮疹和湿疹等。光朋温室采摘的薄荷又是春节餐桌上的鲜菜。清爽可口。平常以薄荷代茶，清心明目。薄荷有极强的杀菌抗菌作用，常喝它能预防病毒性感冒、口腔疾病，使口气清新。用薄荷茶汁漱口，可以预防口臭。用薄荷茶雾蒸面，还有缩细毛孔的作用。拿泡过茶的叶片敷在眼睛上会感觉到清凉，能解除眼睛疲劳。据说薄荷也有“眼睛草”的别称，可用于治疗眼疾。

荆芥味平，性温，无毒，清香气浓。荆芥为发汗，解热药，是中华常用草药之一。能镇痰、怯风、凉血。治流行感冒，头疼寒热发汗，呕吐。祛风；解表；透疹；止血。主感冒发热；头痛；目痒；咳嗽；咽喉肿痛；麻疹；痈肿；疮疥；衄血；吐血；便血；崩漏；产后血晕。用于感冒，头痛，麻疹，风疹，疮疡初起。《纲目》：散风热，清头目，利咽喉，消疮肿。治项强，目中黑花，及生疮，阴颓，吐血，衄血，下血，血痢，崩中，痔漏。

紫草性寒，味甘、成。归心、肝经。功能主治凉血，活血，解毒透疹。用于血热毒盛、斑疹紫黑、麻疹不透、疮疡、湿疹、水火烫伤。清热凉血，用于麻疹，热病癍疹，湿疹，尿血，血淋，血痢，疮疡，丹毒，烧伤，热结便秘。

鹅不食草发散风寒，通鼻窍，止咳，解毒。《纲目》：解毒，明目，散目赤肿、云翳，耳聋，头痛脑酸，治痰疟齁蛤，鼻塞不通，塞鼻息自落，又散疮肿。《纲目》：鹅中食草，上达头脑，而治顶痛目病，通鼻气而落瘪肉；内达肺经而治齁蛤、痰疟，散疮肿；其除翳之功，尤显神妙。按倪惟德《原机启微集》云：治目翳鼻，碧云散用鹅不食草解毒为君，青黛去热为佐，川草之辛破留除邪为使，升透之药也。大抵如开锅盖法，常欲邪毒不闭，令有出路。然力小而锐，宜常以聚其力，凡目中诸病，皆可用之，生更神。

白及收敛止血，消肿生肌。用于咳血吐血，外伤出血，疮疡肿毒，皮肤皲裂；肺结核咳血，溃疡病出血。1.止血作用：白及能增强血小板第三因子活性，显著缩短凝血时间及凝血酶原形成时间，抑制纤维蛋白溶酶活性，对局部出血有止血作用；动物实验表明，白及水浸出物对实质性器官(肝、脾)、肌肉血管出血等外用止血效果颇好。2.保护胃粘膜：1％白及煎剂灌胃，对盐酸引起的大鼠胃粘膜损伤有保护作用；对麻醉犬实验性胃、十二指肠穿孔具有治疗作用。3.抗菌、抗真菌作用：白及乙醇浸液对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、人型结核杆菌有抑制作用；水浸剂对奥杜盎小孢子菌有抑制作用；白及所含有的3个联苯类和2个双氢菲类化合物对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、白色念珠菌ATCC1057及发癣菌QM248有抑制作用。

苍术辛、苦，温。归脾、胃、肝经。功能主治：燥湿健脾，祛风散寒，明目。用于脘腹胀满，泄泻水肿，脚气痿躄，风湿痹痛，风寒感冒，夜盲。主湿困脾胃；倦怠嗜卧；胞痞腹胀；食欲不振；哎吐泄泻；痰饮；湿肿；表证夹湿；头身重痛；痹证温性；肢节酸痛重着；痿襞。抑菌：苍术提取物具有消除耐药福氏痢疾杆菌R质粒的作用，能降低细菌耐药性的产生。利用95％乙醇浸泡苍术10小时，取出苍术，放在准备消毒的手术室地面上，点燃，直到苍术化为灰为止，消毒后比消毒前空气中菌落数明显减少。然而，早期体外研究未发现苍术水煎液有明显抗菌作用。《药品化义》：苍术，味辛主散，性温而燥，燥可去湿，专入脾胃，主治风寒湿痹，山岚瘴气，皮肤水肿，皆辛烈逐邪之功也。统治三部之湿，若湿在上焦，易生湿痰，以此燥湿行痰；湿在中焦，滞气作泻，以此宽中健脾；湿在下部，足膝痿软，以此同黄柏治痿，能令足膝有力；取其辛散气雄，用之散邪发汗，极其畅快。合六神散，通解春夏湿热病；佐柴葛解肌汤，表散疟疾初起；若热病汗下后，虚热不解，以此加入白虎汤，再解之，汗止身凉。缪仲淳用此一味为末、治脾虚蛊胀。

蒲公英是一味常用的中药，其药用价值早已载入各种医书。它全草入药，含蒲公英甾醇、蒲公英赛醇、蒲公英苦素、咖啡酸、胆碱、菊糖等成分。性平味甘微苦。可清热解毒，消肿散结。《本草纲目》记载：“解食毒，散滞气，清热毒，化食毒，消恶肿、结核、疔肿。”蒲公英昧甘平，其性无毒。当是入肝入胃，解热凉血之要药。

本发明滴剂的制作过程为：将鹅不食草1000g，薄荷1000g、青黛1000g、冰片1000g和白及1000g，用水蒸气法蒸馏，得到结晶物，然后粉碎成细粉；作为组分1备用，再将，取蒸馏后的药渣和剩余原料荆芥1000g，黄芩1000g，苦参1000g，川楝子1000g，黄柏1000g，紫草1000g，丹参1000g，蒲公英1000g，苍术1000g，白芷1000g加入5-10倍量的60-90％乙醇浸泡1-2小时，加热提取2次，每次1-2小时，去上清液，合并提取液，80-120目滤过，再经截流分子量为5000-10000的超滤柱超滤，超滤液减压浓缩相对密度为80℃时1.36的浸膏，加热浓缩，30分钟～45分钟，提取活性成份，将浓缩液静置成浸膏状，药糊继续加热浓缩至浸膏状，静置备用，成为组分2；将蒸馏提取的组分1放入乙醇提取的药渣浸膏组分2中，加芝麻油浸泡5-10天可装瓶使用。

本发明喷雾剂的制作过程为：将先将鹅不食草1200g、薄荷1300g、青黛1300g、冰片1200g和白及1100g蒸馏结晶成粉末；将蒸馏过药渣混合其他剩余原料荆芥1200g，黄芩1200g，苦参1300g，川楝子1200g，黄柏1100g，紫草1200g，丹参1300g，蒲公英1400g，苍术1200g，白芷1300g放入10倍量乙醇中，加热回流提取2次，每次1～2小时，将2次提取液合并过滤静置；将两次提取物合并，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0.4g生药/mL，抽滤后，滤液的相对密度约为20℃时1.06；上述滤液经体积为10L的大孔吸附树脂柱，先用10倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体积的95％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，去除溶剂，得到原料药粉混合前述步骤得到的蒸馏结晶粉末，加溶剂，装入药用喷雾器中

本发明外用散剂的制作过程为：取先将鹅不食草1100g、薄荷1300g、青黛1300g、冰片1200g和白及1100g蒸馏结晶成粉末；将蒸馏过药渣混合其他剩余原料荆芥1200g，黄芩1400g，苦参1100g，川楝子1300g，黄柏1200g，紫草1400g，丹参1300g，蒲公英1400g，苍术1200g，白芷1300g按配比混合，投入粉碎机粉碎成细粉，细粉过筛后放入耐酸碱浸渍锅内，在常温下，与乙醇共同浸渍10～20天，将浸渍好的液体及药渣进行压榨过滤，分离后取滤液，加热浓缩至糊状，放入烘箱，控制在100℃，烘干后冷却，直接成散剂，直接使用。

本发明外用膏剂的制备方法：

按照所述份数将鹅不食草1200g、薄荷1300g、青黛1300g、冰片1400g和白及1200g用水蒸汽蒸馏成结晶，成组分1备用；再将药渣和荆芥1200g，黄芩1200g，苦参1100g，川楝子1300g，黄柏1200g，紫草1400g，丹参1300g，蒲公英1400g，苍术1300g，白芷1,400g，加入5-10倍量的60-90％乙醇浸泡1-2小时，加热提取2次，每次1-2小时，去上清液，合并提取液，80-120目滤过，再经截流分子量为5000-10000的超滤柱超滤，超滤液减压浓缩相对密度为80℃时1.36的浸膏，加热浓缩，30分钟～45分钟，将浓缩液静置成浸膏状，药糊继续加热浓缩至浸膏状，静置备用，成为组分2；将蒸馏提取的组分1和黄芩1200g粉碎后放入乙醇提取的组分2中，混合凡士林制成膏剂。

也可以用上述方法得到的药膏浸泡药棉，成塞剂，直接塞入病患耳中。

药理学毒性试验

急性毒性实验资料

1、实验方法

将豚鼠背部脊柱两侧将脱毛剂均匀涂上，使去毛范围约40平方厘米。洗净脱毛剂归笼观察24小时，每组豚鼠分别涂本发明中药制剂外用滴剂0.2、0.4和0.8ml，分别含生药92mg、184mg和368mg)，另一组涂溶媒0.8ml每日二次，连续一周，实验结束后，将豚鼠处死，心，肝，肾及脱毛皮肤做病理检验。

2、结果

上述三组用药豚鼠躯干脱毛区，未见局部皮肤有水肿、充血、红斑、出血点及溃疡。用药组豚鼠毛发色泽、摄食、四肢活动等对照组无明显差异，病理组织学检查，给药组心、肝、肾及脱毛皮与对照字比较也无明显差异。

结果提示，本发明中药外用制剂无局部刺激作用，也未见全身毒性表现。表明本发明中药外用制剂使用安全。

长期毒性实验资料

1、实验方法

将豚鼠随机份成4组，每组15只。在豚鼠背部脊柱两侧将脱毛剂均匀涂上，使其脱毛范围约40平方厘米。洗净脱毛剂，观察24小时后每组豚鼠分别涂本发明外用滴剂0.2、0.4和0.8ml，分别含生药92、184和368mg)，另一组涂溶媒0.8ml每日二次，连续30天，观察豚鼠的一般情况，实验结束后处死动物进行血液学、血液生化及病理学检查。

2、结果

上述三组用药豚鼠躯干去毛区，未见局部皮肤有水肿、充血、红斑、出血点及溃疡。用药组与对照组动物毛发色泽、摄食、四肢活动等对照组无明显差异，血液生化检查，用药组与对照组均在正常范围。病理组织学检查，实验各组心、肝、肾及局部皮肤均未见明显病变。提示，本发明中药制剂长期用药对局部皮肤及全身重要脏器均未见明显的毒性作用。试验结果表明：本发明中药制剂实验安全。

累计毒性实验：

本发明中药外用喷雾剂对小鼠按7.69、19.18和43.21g生药/kg连续用药15周(1.0ml/100g体重，每天2次)及停药3周后，结果表明：本发明中药制剂对大鼠的毛发、行为、大小便、体重、脏器重量、血象、肝肾功能、血糖、血脂等指标均无明显影响，脏器肉眼没有发现异样变化和组织学检查结果表明，用药15周及停药3周后，大鼠各脏器均无明显改变。说明本发明中药制剂内服胶囊剂对大鼠长期用药后毒性小，停药后也没有异样反应，应用安全。

药理学实验说明：

分泌性中耳炎(OME)病因尚不明确，因此，治疗原则存在争议。有研究表明，中耳黏膜受到抗原刺激时同上呼道黏膜一样，成为免疫活性器官，从而支持这样的假说：OME是***反应的一种结果。本实验以BALB/C小鼠为研究对象，采用卵清白蛋白(OVA)致敏并耳内激发小鼠制成OME模型，探讨I型***反应、Th1、Th2类细胞因子与OME之间的关系。

1材料与方法

1.1实验动物

用6～8周健康BALB/C小鼠21只(由青岛大学动物中心提供)，体重22～30g，随机分成3组：实验组7只，对照组I7只，对照组II7只。实验前全部经耳内镜检查证实无外耳道及中耳感染。

1.2造模方法

实验组给予1.2mgOVA(sigma公司，美国)溶于0.6ml磷酸盐缓冲液(PBS)，以5.14mg氢氧化铝(购自温州市东升化工制剂厂)为免疫佐剂行腹腔注射，每周1次，连续2周，此为全身致敏阶段。2周后，用20％乌拉坦5m1/kg行腹腔注射麻醉，在无菌操作下，将1m1/kgOVA/PBS混合液15L1经鼓膜前下方注入鼓室，24h后，小鼠再次麻醉，观察鼓膜状态，并重复注射第2次，此为耳内激发阶段，制成OME模型。对照组I为OVA/PBS全身致敏，PBS液耳内激发；对照组II为PBS液全身致敏，OVA/PBS液耳内激发。

1.3标本取材和检测指标

小鼠在二次激发后2d，将其断头活杀，取双侧听泡，用4％的多聚甲醛固定，5％硝酸水溶液脱钙，经脱水后，石蜡包埋切片，常规苏木精-伊红染色，光镜下观察鼓室黏膜增生情况，计数嗜酸粒细胞。免疫组织化学染色检测IL-4、IL-5、IL-12、IFN-C的表达(均购自武汉博士德公司)，DAB显色剂购自北京中山生物技术有限公司，步骤按试剂盒说明进行。

1.4细胞计数方法

目镜上配计数格，在低倍镜下于中耳黏膜下固有层、中耳腔渗出液中选取5个阳性细胞多的区域，在高倍镜下计细胞数，取5个高倍镜视野(HP)下的均值，结果以-x±s表示，黏膜厚度用测微计在光镜下测量。

1.5统计学处理

采用SPSS11.0统计软件包中的oneway方差分析和pearson直线相关检验，P＜0.05为有统计学意义。

2结果

2.1造模结果

所有BALB/C小鼠行耳内注射OVA/PBS混合液或PBS液后每天行耳内镜检查，实验组在24h后，鼓膜及周围组织出现红斑，且鼓膜有不同程度放射状扩张的血管纹；36h后鼓膜失去正常的光泽，呈淡黄色或琥珀色。鼓气耳镜检查鼓膜活动受限，但未能窥清液平面，实验组2只动物因麻醉过度死亡，14耳中12耳发现中耳腔内有淡黄色透明稀薄液体，量较少，约5～8L，1平均6.5L，1成功率为85.0％(12/14)。两对照组鼓膜光泽较正常略暗，穿刺无积液，可见鼓室干燥，无充血。

2.2光镜检查结果

两对照组鼓室黏膜为单层扁平上皮或单层立方上皮，无明显破坏，只见少量炎性细胞及少许纤毛上皮脱落。实验组可见中耳腔渗液以浆液性为主，稀薄如水样，呈淡黄色，鼓室黏膜充血，水肿，毛细血管增多，通透性增加，上皮纤毛脱落，黏膜下固有层、骨髓腔以及渗出物当中出现的嗜酸粒细胞、浆细胞、淋巴细胞浸润为主，而肥大细胞、单核细胞也较多见。实验组与两对照组比较均有统计学意义(均P＜0.05，表1)，两对照组相比，差异无统计学意义。

表1实验组与两对照组鼓室黏膜厚度及嗜酸粒细胞的比较，-x±s

组别	耳数	鼓室黏膜厚度/Lm	，嗜酸粒细胞/个
				实验组	14	0.9321±0.078	36.55±1.22
对照组I	14	0.0623±0.017	62.51±0.34
				对照组II	14	0.0624±0.85	72.42±0.52

2.3免疫组织化学检查结果

实验组IL-4、IL-5、IFN-C、IL-12阳性细胞呈多样性，可见淋巴细胞、浆细胞、嗜酸粒细胞、上皮细胞、血管内皮细胞及成纤维细胞多种细胞表达，表达于细胞质中，呈棕黄色颗粒，主要分布于黏膜上皮下固有层、骨髓腔以及中耳腔渗出液之中，而对照组呈弱阳性或无表达。实验组中4种细胞因子的表达与两对照组相比均有统计学意义(P＜0.05，表2)，而两对照组相比差异无统计学意义。

Th2类细胞因子IL-4、IL-5的表达较Th1类细胞因子IFN-C、IL-12的表达，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表2实验组与两对照组中耳黏膜组织中IL-4、IL-5、IFN-C、IL-12阳性细胞教个，-x±s

3、实验例对实验性豚鼠中耳炎的影响

1、实验方法

造模成功后。30分钟后一组豚鼠右耳注入0.08ml(46.6mg/只)本发明中药制剂溶液，另一组注入等量溶媒，连续12天。然后溶媒组改用本发明中药制剂(外用滴剂)21.3mg/只，用药组继续给药，再连续六天观察药物对急性炎症和增生性变化的影响以及亚急性毒性。另一批试验致炎方法同上。致炎后48小时，一组豚鼠于右耳注入本发明中药制剂42.6mg/只，另一组注入等量溶媒，每天一次连续4天观察指标为炎性不同时间渗出液量白细胞总数及分类，细菌的多少及种类以及炎症的一般表现。实验结束时，取外耳、鼓膜、听小骨和心、肝、肾脏作病理组织学检查。

2、结果

二甲苯致炎后30分钟，于每只豚鼠右耳注入本发明中药制剂(外用滴剂)0.08ml(42.6mg)，与对照组比较，给药4小时后未见明显渗出液，红肿消去，耳道大小正常，连续用药18天，亦未见鼓膜、听小骨及心、肝、肾有明显病理组织学变化，而溶媒对照在至炎后120小时红肿消退，道出现瘢痕组织，耳道变窄，中耳内见大量病灶性中性白细胞侵润。致炎后第十二天，该组换用本发明中药制剂，每天一次(42.6mg)，连续六，见耳道趋于正常大小，瘢痕组织减少，病理组织学检查表明，外耳和鼓膜的外表及软骨未见明显病变，真皮内见两个***，呈反应性增生改变。上述结果提示：本发明中药制剂不仅对急性渗出液有抑制作用而且对增生亦有一定对抗作用，该药连续应用18天，未见外中耳和心、肝、肾有明显病理组织学改变。在二甲苯致炎后中耳渗出高峰期(48小时)右注入42.6mg/只，本发明中药制剂治疗两天后，渗出液及细胞数明显减少(P＜0.05)红肿消退。豚鼠耳内渗出液细菌培养及细菌计数结果表明，给药前(即渗出高峰期)，试验组的豚鼠耳渗出液中，以金葡菌为主，细菌数为(1600万，336万和1亿/ml)而用药两天(致炎后96小时)，渗出液中的细菌数为(无细菌生长，34和17万/ml)。用药后与用药前相比，细菌数明显减少。而对照组豚鼠耳渗出液的细菌数由致炎后48小时的(23.5万19万和45万/ml)上升到96小时的(440万，120万和85.6万/ml)

上述结果提示，本发明中药外用制剂不仅能降低渗出和治疗急性炎症而且对致炎后的细胞感染也有明显抑菌作用。

临床药理药效：

说明：对本院2008年10月-2012年11月收治的小儿分泌性中耳炎患者96例运用中药外用制剂治疗，并选取同期收治的60例(68耳)患者作为对照组，以抗生素药物治疗。并将临床资料进行回顾式分析对比。结果：治疗组患者均成功出院，听力平均提高19.6dB。且与对照组患者相比，治疗组在痊愈率及总有效率方面均存在显著统计学差异。中药外用对小儿急性分泌性中耳炎进行治疗，具有治疗方式简便、副作用小、疗效短且疗效好的明显优势，容易为患儿所接受，可以作为安全、有效、经济的辅助治疗方法在基层医院进行摊广。

小儿分泌性中耳炎(otitismediawitheffusion，OME)又被称为小儿渗出性中耳炎，其是指在中耳腔内含有来自漏出、渗出及分泌的非化脓性积液，小儿OME好发于6岁以下低龄儿童。其发病原因多样，主要有咽鼓管功能障碍；上呼吸道感染；分泌亢进；鼻咽部灶如扁桃体炎、副鼻窦炎和腺样体增殖；外界气压突变；其它为植物神经功能系腭裂、内分泌疾病等原因。为提高对小儿分泌性中耳炎患者的临床救治水平，综合调查和分析，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2008年10月-2012年11月我院收治的96例(109耳)小儿分泌性中耳炎患者为研究对象治疗组。患者年龄为2～8岁，平均5.4岁，其中男孩59例，女孩37例。患儿左耳45例，右耳41例，双耳13例。患儿病程平均4.5d。对患者进行声导抗测试。另外选取同期收治的60例(68耳)患者作为对照组，两组问患儿的年龄、病程、耳患状况及声道抗测试情况均无统计学差异，具有可比性。

1.2临床症状

患儿存在耳闷耳痛耳鸣、听力下降、打鼾、鼻阻流涕等临床表现，鼓膜呈乳白色或灰蓝色，光锥消失，活动受限。声导抗测试使用丹麦MADSENZODLAC901型中耳炎功能分析仪进行鼓室功能检查，鼓室导抗图B型78耳，C型31耳，其中26耳可见液平，无镫骨肌声反射。

1.3治疗方法

治疗组：用本发明实施例1做出滴剂，方用：鹅不食草10g，荆芥12g，苦参11g，川楝子12g，冰片12g，黄柏12g，黄芩11g，白及12g，薄荷13g，青黛12g，紫草12g，丹参12g，蒲公英12g，苍术11g，白芷12g，制成滴剂。每天三次。7d为1疗程。

对照组：给患者口服罗红霉素分散片每次5mg/kg，强的松每次5mg，二者均日服两次，减充血剂滴鼻液滴鼻，疗程1周。

1.4疗效判定

痊愈：临床症状消失，鼓膜恢复正常，纯音测听阈恢复为正常范围即恢复到25dB以内，鼓室抗导图呈A型或As型。有效：症状消失或有所减轻，鼓膜内陷有所改善，纯音测听听阈恢复10～15dB以上。鼓室图结果升级，如C型转为A型或B型转C型。无效：症状改善不明显或基本无改善，测听无提高，鼓膜内陷难以活动，声道鼓室图仍为B型。

2结果

治疗组患者均手术成功出院，听力平均提高19.6dB。且与对照组患者相比，治疗组在痊愈率及总有效率方面均存在显著统计学差异。具体比较如表1。

表1中耳炎患儿治疗组与对照组疗效对比[耳(％)]

3讨论

截至目前，分泌性中耳炎的具体病因尚不确定，可能由于细菌、病毒感染、免疫反应或咽鼓管功能障碍等原因致病。治疗及预防小儿分泌性中耳炎的重要原则是：要注重儿童健脾养肺，进行机体功能调整，从而增强患儿对外部感染的抵抗力。除此之外，为预防分泌型中耳炎的发生或重复发生，应对于疗咽鼓管周围的器官病变施以及时有效的治疗。目前国内治疗主要有药物治疗、手术鼓室置管治疗和He-Ne激光治疗等方法。

传统治疗方法对小儿急性分泌性中耳炎进行治疗，具有治疗方式简便、副作用小、疗效短且疗效好的明显优势，容易为患儿所接受，可以作为安全、有效、经济的辅助治疗方法在基层医院进行推介。

具体实施方式：

实施例1、冯，女，2岁，就诊日期2010年9月6日，家长自述病儿在上呼吸道感染后以双耳闷胀感、听声遥远和听力减退为主要症状。由于耳痛不明显，儿童主诉不清，在小儿听力受到影响时家长才发现就诊，耳科专科检查可见鼓膜呈琥珀色或橘黄色，亦可见气液平面或气泡，鼓膜活动度降低。影响言语、语言发育，治疗：外用制剂为：鹅不食草12g，荆芥12g，苦参11g，川楝子12g，冰片12g，黄柏12g，黄芩11g，白及12g，薄荷13g，青黛12g，紫草12g，丹参12g，蒲公英12g，苍术11g，白芷12g，制成滴剂。每天三次。7d为1疗程。洁净左测中耳道，将本发明中药滴剂滴入中耳道同内，嘱3天后门诊复查，在家观察2天，患儿分泌物消失，体温开始正常，继续使用一个礼拜，耳朵里分泌消失，听力开始恢复，继续使用1个月，听力逐渐好转。

实施例2：刘某，男，6岁，2011年11月就诊。上呼吸道感染引起右耳闷胀感半月。曾在外院以“上呼吸道感染”治疗5周，症状无缓解。家长自述双耳闷胀感、听声遥远和听力减退为主要症状。查鼓膜完整，内陷呈灰黄色；电测听示右耳传导性聋，气导下降40db；行鼓膜抽液有分泌物。舌质红，脉缓。诊断为分泌中耳炎。治疗：外用制剂为：鹅不食草11g，荆芥13g，苦参11g，川楝子12g，冰片12g，黄柏12g，黄芩11g，白及12g，薄荷13g，青黛12g，紫草12g，丹参12g，蒲公英12g，苍术11g，白芷13g，制成滴剂。每天三次。7d为1疗程。洁净左测中耳道，将本发明中药滴剂滴入中耳道同内，治疗3天后，外耳道分泌物减少，疼痛慢慢消失，听力逐渐恢复正常，外耳道干燥，无分泌物流出。10天后，疼痛消失，听力恢复正常，外耳道干燥，无分泌物流出。随访，半年未复发。

Claims (9)

1.一种治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂，其特征在于，所述外用制剂由以下重量份数的原料药制成：鹅不食草10～20份，荆芥10～20份，苦参10～20份，川楝子10～20份，冰片10～20份，黄柏10～20份，黄芩10～20份，白及10～20份，薄荷10～20份，青黛10～20份，紫草10～20份，丹参10～20份，蒲公英10～20份，苍术10～20份，白芷10～20份。

2.根据权利要求1所述治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂，其特征在于，所述外用制剂由以下重量份数的原料药制成：鹅不食草10～15份，荆芥10～15份，苦参10～15份，川楝子10～15份，冰片10～15份，黄柏10～15份，黄芩10～15份，白及10～20份，薄荷10～20份，青黛10～20份，紫草10～20份，丹参10～20份，蒲公英10～20份，苍术10～20份，白芷10～20份。

3.根据权利要求1所述治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂，其特征在于，所述外用制剂由以下重量份数的原料药制成：鹅不食草10～20份，荆芥10～20份，苦参10～20份，川楝子10～20份，冰片10～20份，黄柏10～20份，黄芩10～20份，白及10～15份，薄荷10～15份，青黛10～15份，紫草10～15份，丹参10～15份，蒲公英10～15份，苍术10～15份，白芷10～15份。

4.一种如权利要求1～3中任一项所述治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂的制备方法，其特征在于，所述制剂的剂型为滴剂，制备方法包括：

a、先将鹅不食草、薄荷、青黛、冰片和白及蒸馏结晶成粉末；为组分1，

b、再将蒸馏后的药渣和其余原料外放入乙醇浸泡，热提取，成浸膏状，为组分2；

c、将上述组分1和组分2混合浓缩成糊状,加上芝麻油、装瓶。

5.根据权利要求4中所述治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂的制备方法，其特征在于，在步骤a中，先将鹅不食草、薄荷、青黛、冰片和白及用水蒸气法蒸馏，得到结晶物,然后粉碎成细粉；作为组分1备用。

6.根据权利要求4中所述治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤c中,将蒸馏提取的组分1放入乙醇提取的药渣浸膏组分2中，加芝麻油浸泡5-10天可装瓶使用。

7.一种如权利要求1～3中任一项所述治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂的制备方法，其特征在于，所述外用药物剂型为喷雾剂，其制备步骤包括：

a、将先将鹅不食草、薄荷、青黛、冰片和白及蒸馏结晶成粉末为组分1；

b、再将药渣混合剩余原料加乙醇加热回流提取;

c、将上述两种提取物合并，减压回收乙醇并浓缩抽滤吸附，得药粉加溶剂装入药用喷雾器中。

8.根据权利要求7所述治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤b中，将蒸馏过药渣放入10倍量乙醇中，加热回流提取2次，每次1～2小时，将2次提取液合并过滤静置；所述步骤c中,其特征在于，将两次提取物合并，减压回收乙醇并浓缩至药液浓度为0.4g生药/mL，抽滤后，滤液的相对密度约为20℃时1.06；上述滤液经体积为10L的大孔吸附树脂柱，先用10倍树脂柱体积的去离子水或蒸馏水洗脱，再用5倍树脂柱体积的95％乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，去除溶剂，得到原料药粉混合前述步骤得到组分1，加溶剂，装入药用喷雾器中。

9.一种根据权利要求1～3中任一项所述治疗小儿分泌性中耳炎的中药外用制剂，其特征在于，所述外用制剂剂型为：滴剂、喷雾剂、酊剂、冲洗剂和药棉塞剂、粉剂、散剂、软膏剂、栓剂、硬膏剂或霜剂。