CN103732233B - 包含葡萄糖聚合物的腹膜透析溶液 - Google Patents

包含葡萄糖聚合物的腹膜透析溶液 Download PDF

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Abstract

本文揭示包括葡萄糖聚合物的腹膜透析溶液和使用所述透析溶液的方法。在一般实施例中，所述腹膜透析溶液包括葡萄糖聚合物，其量可提供与含有艾考糊精作为活性医药成份的常规透析溶液相比增加的针对给定量所吸收的碳水化合物的超滤液体积。所述增加的针对给定量所吸收的碳水化合物的超滤液体积是通过在所述透析溶液中提供所述葡萄糖聚合物的重均分子量、多分散性指数与浓度的特定组合来获得。

Description

包含葡萄糖聚合物的腹膜透析溶液
技术领域
本发明大概来说涉及医学治疗。更特定来说，本发明涉及用于腹膜透析疗法的溶液。
背景技术
由于疾病或其它原因，人的肾脏***可能衰竭。在任何原因导致的肾衰竭中，存在若干种生理紊乱。在肾衰竭中不再可能进行水、矿物质的平衡和日常代谢负荷的***。在肾衰竭期间，氮代谢的毒性终产物(例如，尿素、肌酸酐、尿酸和其它产物)可在血液和组织中积累。
肾衰竭和肾功能减弱照惯例使用透析疗法来治疗。透析从体内移除原本由功能正常的肾移除的废物、毒素和过量水。因为透析治疗可挽救生命，所以用于替代肾功能的透析治疗对于许多人来说至关重要。肾衰竭患者如果不能替代肾的至少过滤功能就无法继续存活。
在腹膜透析(“PD”)中，在透析溶液中使用渗透剂来维持使水和有毒物质穿过腹膜转运到透析溶液中所需的渗透梯度。在PD疗法中遇到的一个困难是提供包括适宜渗透剂的透析液。需要获得足够渗透梯度。
目前，商业上使用最多的渗透剂是葡萄糖。葡萄糖非常安全且进入血液后易于代谢。然而，使用葡萄糖的一个问题是其易于被血液从透析液中吸收。由于葡萄糖可极快地穿过腹膜，渗透梯度在输注2到3小时内消散。这可逆转超滤的方向，使水在接近容许交换的时间结束时被从透析液重吸收。
葡萄糖在透析治疗中还呈现其它问题。例如，由于血液吸收葡萄糖极快，其可占患者能量摄入的大部分。尽管这对于非糖尿病患者可能没有显著影响，但其可对葡萄糖耐受已受损的患者造成沉重的代谢负担。葡萄糖还可引起关于高血糖症和肥胖症的问题。最后，葡萄糖的加热灭菌可产生不需要的葡萄糖降解产物。
PD溶液的超滤特征在长期滞留期间可通过用诸如葡萄糖聚合物等大分子量物质替代葡萄糖而有所改良。含有某些葡萄糖聚合物(即艾考糊精(icodextrin))的透析溶液可在市场上购得且已发现其可用于治疗末期肾病患者。
发明内容
本发明涉及包括葡萄糖聚合物的PD溶液和使用所述透析溶液的方法。在一般实施例中，PD溶液包括一种或一种以上葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物具有特定特征，且其量提供对于给定量的所吸收碳水化合物(“CHO”)，与含有艾考糊精作为活性医药成份(“API”)的常规透析溶液相比增加的超滤(“UF”)液体积。对于给定量的所吸收CHO增加的UF液体积是通过提供透析溶液中的葡萄糖聚合物的重均分子量(“Mw”)、多分散性(“PolyD”)指数(例如，Mw/Mn)与浓度(例如，以重量/体积百分比(“w/v”)计)的特定组合来获得。透析溶液可使用任何适宜灭菌方法来灭菌。
在本文所揭示的透析溶液的任何实施例中，PD溶液可包括一种或一种以上其它透析组份，例如缓冲液、电解质或其组合。缓冲液可为碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体或其组合。电解质可为钙、镁、钠、钾、氯化物或其组合。
在替代性实施例中，本发明提供制备PD溶液的方法。所述方法包括选择打算用于透析溶液中的葡萄糖聚合物的特定Mw、PolyD指数和w/v浓度，和提供透析溶液中的具有指定PolyD指数、分子量和w/v浓度的葡萄糖聚合物。
在另一实施例中，本发明提供向有需要的患者提供PD的方法。所述方法包括选择打算用于透析溶液中的葡萄糖聚合物的特定Mw、PolyD指数和w/v浓度，提供透析溶液中的具有指定PolyD指数、分子量和w/v浓度的葡萄糖聚合物，和向患者投与透析溶液。
本发明的优点是提供包括葡萄糖聚合物的改良PD溶液。
本发明的另一优点是提供PD溶液，其能提供对于给定量的所吸收CHO，与含有艾考糊精作为API的常规透析溶液相比增加的UF液体积。
本发明的另一优点是提供制备含有葡萄糖聚合物的改良PD溶液的方法。
本发明的另一优点是提供投与含有葡萄糖聚合物的PD溶液的改良方法。
其它特征和优点阐述于本文中，且可根据以下详细说明和图式来了解。
附图说明
图1显示对于以下三种不同患者类型，使用计算机模型预测增加葡萄糖聚合物浓度对含有葡萄糖聚合物艾考糊精的PD溶液的性能的效应的图表：高(“H”)转运蛋白、高平均(“HA”)转运蛋白和低平均(“LA”)转运蛋白。
图2显示对于高转运患者，对于具有从24K到1K每1K的Mw(从左到右的数据点)的葡萄糖聚合物Mw部分且在不同PolyD指数下，使用计算机模型预测的净UF对CHO吸收的图表。对于每一Mw部分，葡萄糖聚合物的浓度相同，为7.5%。
图3显示在HA转运患者中，在不同浓度的葡萄糖聚合物下，使用计算机模型预测的基于艾考糊精的溶液调配物的净UF对CHO吸收的图表。
图4显示研究1的结果：在4小时滞留时间下，19K葡萄糖聚合物Mw部分对EXTRANEAL透析溶液调配物。
图5显示研究3的结果：在8小时滞留时间下，19K葡萄糖聚合物Mw部分对EXTRANEAL透析溶液调配物。
图6显示使用19K葡萄糖聚合物Mw部分的研究2、3和4的总结。
具体实施方式
本文中揭示包括葡萄糖聚合物的PD溶液以及制备和投与所述透析溶液的方法。在一般实施例中，PD溶液包括葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物具有特定特征且其量提供对于给定量的所吸收CHO，与含有艾考糊精作为API的常规透析溶液相比增加的UF液体积。对于给定量的所吸收CHO增加的UF液体积是通过提供透析溶液中的葡萄糖聚合物的Mw、PolyD指数与浓度的特定组合来获得。在所述溶液中对CHO吸收的限制对限制临床副作用非常重要。例如，需要限制CHO吸收以使不良代谢效应降到最低，例如麦芽糖和其它葡萄糖聚合物代谢产物在血液中的积累或卡路里过载。
已令人惊讶地发现，将透析溶液中的葡萄糖聚合物的PolyD指数降低到低于约2.5结合葡萄糖聚合物的Mw与浓度的特定组合可提供产生与含有艾考糊精作为API的常规透析溶液相比增加的UF的条件。这些结果相对于PolyD指数大于2.5的葡萄糖聚合物浓度与平均分子量概况的组合有所改良，但根据Mw仅相对于特定浓度范围有所改良。根据实例中更详细的论述执行的计算机建模模拟已显示，葡萄糖聚合物的Mw、PolyD指数与浓度的特定组合能获得对于给定量的所吸收CHO，与含有艾考糊精作为API的相应常规透析溶液相比增加的UF液体积。
在本文所揭示透析溶液的任何实施例中，葡萄糖聚合物可为(例如)可代谢葡萄糖聚合物，例如寡糖、多糖、麦芽糖糊精或淀粉水解物。在实施例中，本发明提供包括约7%w/v到约10.5%w/v葡萄糖聚合物的透析溶液。葡萄糖聚合物具有重均分子量y和PolyD指数z，其中：如果y=约7,500道尔顿到约8,500道尔顿，那么z=约1.5到约1.7，如果y=约8,501道尔顿到约9,500道尔顿，那么z=约1.7到约1.9，或如果y=约10,500道尔顿到约11,500道尔顿，那么z=约2.1到约2.3。
在另一实施例中，本发明提供包括约7%w/v到约15%w/v葡萄糖聚合物的透析溶液。葡萄糖聚合物具有重均分子量y和PolyD指数z，其中：如果y=约8,500道尔顿到约9,500道尔顿，那么z=约1.5到约1.7，如果y=约9,501道尔顿到约10,500道尔顿，那么z=约1.5到约1.9，如果y=约10,501道尔顿到约11,500道尔顿，那么z=约1.5到约2.1，如果y=约11,501道尔顿到约12,500道尔顿，那么z=约1.7到约2.3，如果y=约12,501道尔顿到约13,500道尔顿，那么z=约1.9到约2.5，或如果y=约13,501道尔顿到约14,500道尔顿，那么z=约2.1到约2.5。
在另一实施例中，本发明提供包括约8%w/v到约15%w/v葡萄糖聚合物的透析溶液。葡萄糖聚合物具有重均分子量y和PolyD指数z，其中：如果y=约11,500道尔顿到约12,500道尔顿，那么z=约1.5到约1.7，如果y=约12,501道尔顿到约13,500道尔顿，那么z=约1.5到约1.9，如果y=约13,501道尔顿到约14,500道尔顿，那么z=约1.5到约2.1，如果y=约14,501道尔顿到约15,500道尔顿，那么z=约1.5到约2.5，如果y=约15,501道尔顿到约16,500道尔顿，那么z=约1.7到约2.5，如果y=约16,501道尔顿到约17,500道尔顿，那么z=约1.9到约2.5，如果y=约17,501道尔顿到约18,500道尔顿，那么z=约2.1到约2.5，或如果y=约18,501道尔顿到约19,500道尔顿，那么z=约2.3到约2.5。
在另一实施例中，本发明提供包括约9%w/v到约15%w/v葡萄糖聚合物的透析溶液。葡萄糖聚合物具有重均分子量y和PolyD指数z，其中：如果y=约15,501道尔顿到约16,500道尔顿，那么z=约1.5到约1.7，如果y=约16,501道尔顿到约17,500道尔顿，那么z=约1.5到约1.9，如果y=约17,501道尔顿到约18,500道尔顿，那么z=约1.5到约2.1，如果y=约18,501道尔顿到约19,500道尔顿，那么z=约1.5到约2.3，如果y=约19,501道尔顿到约20,500道尔顿，那么z=约1.7到约2.5，如果y=约20,501道尔顿到约21,500道尔顿，那么z=约1.7到约2.5，如果y=约21,501道尔顿到约22,500道尔顿，那么z=约1.9到约2.5，或如果y=约22,501道尔顿到约23,500道尔顿，那么z=约2.3到约2.5。
在替代性实施例中，本发明提供包括约10%w/v到约15%w/v葡萄糖聚合物的透析溶液。葡萄糖聚合物具有重均分子量y和PolyD指数z，其中：如果y=约19,501道尔顿到约20,500道尔顿，那么z=约1.5到约1.7，如果y=约20,501道尔顿到约21,500道尔顿，那么z=约1.5到约1.7，如果y=约21,501道尔顿到约22,500道尔顿，那么z=约1.5到约1.9，如果y=约22,501道尔顿到约23,500道尔顿，那么z=约1.5到约2.1，或如果y=约23,501道尔顿到约24,500道尔顿，那么z=约1.7到约2.1或约2.3到约2.5。
在另一实施例中，本发明提供包括约7%w/v到约12.5%w/v葡萄糖聚合物的透析溶液。葡萄糖聚合物具有重均分子量y和PolyD指数z，其中：如果y=约9,500道尔顿到约10,500道尔顿，那么z=约1.9到约2.1，或如果y=约11,500道尔顿到约12,500道尔顿，那么z=约2.3到约2.5。
在另一实施例中，本发明提供包括约13%w/v到约15%w/v葡萄糖聚合物的透析溶液。葡萄糖聚合物具有重均分子量y和PolyD指数z，其中：如果y=约23,500道尔顿到约24,500道尔顿，那么z=约1.5到约1.7。
在实施例中，制备改良PD溶液的方法包括选择打算用于透析溶液中的葡萄糖聚合物的特定Mw、PolyD指数和w/v浓度，和提供具有指定PolyD指数、分子量和w/v浓度的葡萄糖聚合物以制备透析溶液。
本文所述任何实施例中的透析溶液可以特定方式调配且适于PD或类似透析疗法。透析溶液可(例如)用作单一容器中的单一透析溶液或用作分开容纳或多室容器的两种或两种以上透析部分。透析溶液可使用任何适宜灭菌技术来灭菌，例如高压釜、蒸汽、紫外线、高压、过滤或其组合。
除了葡萄糖聚合物以外，在本文所述透析溶液的任何实施例中，透析溶液可包括一种或一种以上其它适宜透析组份(例如，透析溶液的成份或构成物)，例如缓冲液、电解质或其组合。缓冲液的非限制性实例包括碳酸氢盐、乳酸/乳酸盐、丙酮酸/丙酮酸盐、乙酸/乙酸盐、柠檬酸/柠檬酸盐、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体和/或类似物和其组合。
电解质的非限制性实例包括钙、镁、钠、钾、氯化物和/或类似物和其组合。例如，透析溶液可包括一种或一种以上在以下范围中的电解质：约120到约146mM的Na+、约90到约112mM的Cl-、约0.25到约2.0mM的Ca2+和/或约0.125到约1.0mM的Mg2+。在另一实施例中，透析溶液可以包括在约0.1mM到约4.5mM K+范围内的量的钾。任何适宜的电解质和其量也可包括在多部分透析溶液的第一透析部分和/或第二透析部分中，以提供具有上述电解质浓度的混合的最终溶液。
在本文所述任何实施例中的多部分透析溶液中，第一透析部分可含有葡萄糖聚合物并包括一种或一种以上生理上可接受的酸(例如乳酸、丙酮酸、乙酸、柠檬酸、盐酸或诸如此类)以提供适宜的pH。或者，可不使用酸，通过使CO2在溶液中鼓泡来调节pH。在本文所述透析溶液的任何实施例中，第一部分的pH可在约3.5到约5.5的范围内，包括3.5、4、4.5、5、5.5和此范围内的任何适宜pH。就这一点来说，可使在热灭菌期间葡萄糖聚合物的降解降到最低。应了解，这些酸还可用于调节本文所述任何单一容器透析溶液的pH。
在本文所述任何实施例中的多部分透析溶液中，第二透析部分可包括多种不同的适宜材料。例如，第二透析部分可包括缓冲溶液，其提供在约7到约9范围内的pH，包括7、7.5、8、8.5、9和此范围内的任何适宜pH。缓冲溶液可包括(例如)碳酸氢钠、氯化钠、乳酸钠、一种或一种以上pK介于7与13之间的氨基酸(例如组氨酸、甘氨酸、丙氨酸等)或其组合。应了解，这些碱还可用于调节任何单一容器透析溶液的pH。
可以任何适宜的方式容纳或含有多部分透析溶液中的单独透析部分以使得可有效制备并投与个别透析部分。可使用多种容器来容纳两个部分，例如通过适宜流体连通机构连接的单独容器(例如，烧瓶或袋)。两个或两个以上的单独透析部分可分开灭菌并储存。第一透析部分和第二透析部分可经构造和布置以使得在输注到患者体内之前混合至少第一透析部分和第二透析部分。例如，将第一透析部分储存在多室容器的第一室中，且将第二透析部分储存在多室容器的第二室中。另举一例，可将溶液以浓缩物形式分开提供，且可使用混合装置(例如BAXTER HOMECHOICEPD循环仪)在即将输注之前混合溶液。
此外，多室容器可经配置以使得一个透析部分可在混合前经放置与患者直接流体连通，而另一透析部分不可在混合前经放置与患者直接流体连通。在单一溶液除非首先与另一组份混合，否则其不可经放置与患者直接流体连通或投与患者时，这可提高关于制备和投与本发明即用型调配物的安全性水平。就这一点来说，如果在物理上不可经放置与患者直接流体连通的单一溶液部分偶然地将具有不需要浓度的构成物(例如钾、钠或诸如此类)，那么这种配置将必然确保不将不需要水平的构成物投与患者。
在替代性实施例中，本发明提供向有需要的患者提供PD的改良方法。所述方法包括提供根据本发明改良的具有指定Mw、PolyD指数和浓度的葡萄糖聚合物的透析溶液。然后可使用任何适宜透析技术将所述透析溶液投与患者。例如，可在PD(例如自动化PD、持续不卧床PD、持续流动PD和诸如此类)期间使用所述透析溶液。
在实施例中，尽管本发明可用于向患有慢性肾衰竭或疾病的患者提供透析疗法的方法中，但应了解，本发明还可用于(例如)急救室环境中的急性透析需求。最后，如所属领域技术人员所了解，间歇形式的透析疗法可用于透析中心(in-center)、自限护理以及家庭环境中。
实例
藉助实例而非限制性方式，以下实例阐释本发明的多个实施例。除非另外指明，否则本文所述的所有浓度范围都是以重量百分比计。
实例1计算机建模
计算机算法
建立基于PD ADEQUEST的腹膜转运的数学计算机模型(参见E.F.沃内什(E.F.Vonesh)等人，国际腹膜透析(Perit.Dial.Int.),26:475-81,2006)以确定具有包括Mw、PolyD和浓度的特征的特定组合的葡萄糖聚合物对含有葡萄糖聚合物作为渗透剂的PD溶液性能的关键程度。数学计算机模型纳入参与腹膜液和溶质转运的所有主要路径；然而，假定葡萄糖聚合物在腹膜腔内无代谢。这是一般方法且可适用于任何葡萄糖聚合物Mw部分。
当前研究评估作为长期滞留渗透剂的具有多种不同物理化学性质的特定葡萄糖聚合物Mw部分来替代含有艾考糊精作为API的常规透析溶液并改良PD溶液性能。通过Mw和数均分子量(“Mn”)来表征每一葡萄糖聚合物Mw部分的分子量分布。此外，每一葡萄糖聚合物Mw部分近似于10个葡萄糖聚合物单体。调节10个葡萄糖聚合物单体的分子量和浓度以使得所述组合关于Mw和Mn等效于葡萄糖聚合物Mw部分，假定分子量分布是对数正态分布。为根据三孔模型计算每一假设分子的腹膜转运参数，使用下式计算分子半径(“R”)：R=0.486×Mw0.385(参见B.里普(B.Rippe)和G.斯大林(G.Stelin)，国际肾脏杂志(Kidney Int.),35:1234-1244,1989)。以Mw对Mn的比率计算每一葡萄糖聚合物Mw部分的PolyD指数。
经建模患者
使用三个PD患者(参见E.F.沃内什等人，国际腹膜透析26:475-81(2006))来表征葡萄糖聚合物Mw部分、PolyD和浓度对具有不同腹膜转运特征的患者的净UF体积和CHO吸收的效应。因为这些患者的UF概况(即，净UF体积对时间曲线)被认为可代表低平均、高平均和高转运患者，所以选择这些患者代表所述患者。预先评估小溶质转运特征以允许测定每一患者的三孔模型参数。在8小时滞留期间验证使用PD ADEQUEST2.0计算的EXTRANEAL透析溶液调配物(具有7.5%艾考糊精)的净UF体积而不是CHO吸收的绝对量。然而，预期当前的建模方法会产生真实CHO吸收的相对差异。
计算机模拟
使用各种具有不同Mw、PolyD指数和浓度的葡萄糖聚合物Mw部分对三个患者中的每一个进行建模。所有模拟的滞留时间固定为12小时，且每一模拟的结果是净UF体积(mL)和所吸收CHO的量(克)。使用具有Mw=15.436千道尔顿(“K”)且PolyD指数=2.6的特征的葡萄糖聚合物艾考糊精作为基线或参照。计算机模拟是使用艾考糊精浓度介于7.5%与17.0%之间范围内的基于艾考糊精的透析溶液作为参照，由此代表可使用当前商业API调配的PD溶液来执行。
在以下范围内计算具有各种Mw、PolyD指数和浓度的葡萄糖聚合物Mw部分：1)Mw：介于1K与24K之间的每1K，2)PolyD指数：1.6、1.8、2.0、2.2、2.4，和3)浓度：5.0-15.0%。在介于7.5%与17.0%之间的浓度下比较每一葡萄糖聚合物Mw部分与参照艾考糊精溶液的净UF体积和CHO吸收。
如果具有给定PolyD指数和浓度的葡萄糖聚合物Mw部分产生比任何参照艾考糊精溶液更高的净UF体积和从临床角度来看不大于相同参照艾考糊精溶液的CHO吸收，那么认为其与参照艾考糊精溶液相比具有更优良的性能。关于CHO吸收，临床显著性定义为CHO吸收相差不超过3克。选择这个差值是因为3克的CHO吸收差异在代表性临床试验中不可测量(参见J.普拉姆(J.Plum)等人，美国肾脏病杂志(Am J Kidney Dis.),39:862-871,2002.)；允许检测到临床上有意义的差异将需要至少5克的CHO吸收差值。根据本发明实施例，对于基于葡萄糖聚合物Mw部分、PolyD指数和浓度的特定组合的透析溶液的给定量的所吸收CHO，增加的UF液体积的测定是基于使用PD ADEQUEST模型的计算机模拟。
市场上的基于葡萄糖聚合物的商业透析溶液是EXTRANEAL透析溶液。EXTRANEAL透析溶液是以7.5%浓度含有渗透剂艾考糊精的腹膜透析溶液。这种聚合物部分的PolyD指数是2.6或更大。
在图1中，使用计算机模型来模拟提高葡萄糖聚合物浓度对EXTRANEAL透析溶液中所用含有葡萄糖聚合物艾考糊精的PD溶液的性能的效应。获得以下三种不同患者类型的净UF和CHO吸收的预测值：高(“H”)转运蛋白、高平均(“HA”)转运蛋白和低平均(“LA”)转运蛋白中之每一者获得一个预测值。一般来说，对于三个不同PD患者，在艾考糊精浓度升高时，净UF体积和CHO吸收也增加。
因为这些结果阐述标准商业EXTRANEAL透析溶液和以不同浓度含有相同葡萄糖聚合物(即，艾考糊精)的潜在溶液的基线性能，所以这些结果很重要。对于给定患者，在以相同方式绘制曲线时，含有临界范围的葡萄糖聚合物Mw部分的改良PD溶液将位于基于艾考糊精的溶液的曲线上方。在显示各种葡萄糖聚合物Mw部分的计算机建模研究结果时，制得类似曲线。
本发明者惊讶地发现，在某些浓度下修改葡萄糖聚合物Mw分布的特征(Mw和PolyD指数)产生与基于艾考糊精的透析溶液相比增加的净UF以及相等或较小的CHO吸收。各种葡萄糖聚合物Mw部分的浓度在5%到15% w/v范围内。
初步计算机模拟结果
这个研究检查对于葡萄糖聚合物Mw部分，在特定葡萄糖聚合物浓度下，Mw和PolyD指数是否影响净UF与CHO吸收之间的关系。图2中显示的结果是对于高转运患者，对于具有不同PolyD指数和介于24K到1K范围内的葡萄糖聚合物Mw部分的葡萄糖聚合物Mw部分，净UF对CHO吸收的曲线(从左到右以1K间隔绘制数据点)。此处研究的每一葡萄糖聚合物Mw部分都具有7.5%的固定浓度。滞留时间为12小时。
发现具有较高Mw的葡萄糖聚合物部分一般产生最低净UF且具有最低CHO吸收。具有较低Mw的葡萄糖聚合物部分一般产生最高净UF和较高CHO吸收。在大多数所评估PolyD指数下(PolyD指数=1.6、1.8、2.0、2.2和2.4)，对于给定CHO吸收，将葡萄糖聚合物Mw部分降低到约2K增加净UF。对于给定CHO吸收，较低葡萄糖聚合物PolyD指数一般需要葡萄糖聚合物Mw部分的较低Mw。对于含有葡萄糖聚合物的透析溶液，对于给定量的所吸收CHO，特定葡萄糖聚合物PolyD指数与Mw和浓度的组合的这种效应形成改变葡萄糖聚合物Mw分布以增加UF液体积的基础。
发现一系列葡萄糖聚合物Mw部分并使用计算机模拟研究将其与基于艾考糊精的透析溶液的性能作比较。图3中的实心线条指示在介于7.5%到17%范围内的浓度下，HA转运患者中基于艾考糊精的透析溶液的净UF体积对CHO吸收的计算机模拟。根据图3，在以这种方式绘制曲线时产生在所述实心线条上方的点的葡萄糖聚合物的Mw、PolyD指数和浓度的组合是具有对于给定量的所吸收CHO相对于基于艾考糊精的透析溶液增加的UF液体积的葡萄糖聚合物Mw部分。如下文所论述对其它患者类型和其它葡萄糖聚合物Mw部分执行类似分析。使用这些原理来评估所测试葡萄糖聚合物Mw部分的所计算净UF对CHO吸收曲线。
详细模拟结果
对H转运患者、HA转运患者和LA转运患者中包括PolyD指数为1.6、1.8、2.0、2.2和2.4的葡萄糖聚合物Mw部分的透析溶液执行计算机模拟。对于每一患者类型，Mw在1K到24K范围内和葡萄糖聚合物Mw部分的浓度在5重量%到15重量%范围内。
表1A和1B显示浓度范围，在所述范围内，各种具有所示Mw和PolyD指数的葡萄糖聚合物Mw部分与使用艾考糊精作为API时相比获得较高净UF体积但未获得从临床角度来看较大的CHO吸收。所报告浓度范围适用于低平均、高平均和高转运患者。例如，发现15K葡萄糖聚合物Mw部分在8.5%或更高到最高15.0%(对于1.6和1.8的PolyD指数)和8.0%或更高到最高15%(对于2.0、2.2和2.4的PolyD指数)的浓度下，可获得优于基于艾考糊精的透析溶液的性能。
表1A
表1B
根据表1A和1B计算的结果显示，存在可获得与艾考糊精相比更优良的性能的葡萄糖聚合物Mw部分、PolyD指数和浓度得新颖组合。这些新颖组合源自葡萄糖聚合物的物理化学性质和患者转运特征二者。
一般来说，在表1A和1B中列示的Mw和浓度下，将葡萄糖聚合物的PolyD指数减小到小于或等于约2.4可使PD溶液获得对于给定量的所吸收CHO相对于基于艾考糊精的透析溶液增加的UF液体积。
如果将葡萄糖聚合物Mw部分的浓度提高到高于约7.5%，若干种PolyD指数为约2.0的其它葡萄糖聚合物Mw部分也具有对于给定量的所吸收CHO与基于艾考糊精的透析溶液相比显著增加的UF液体积。这些葡萄糖聚合物Mw部分包括：a)浓度等于或大于约8.0%的15K葡萄糖聚合物Mw部分；b)浓度等于或大于约8.5%的17K葡萄糖聚合物Mw部分和c)浓度等于或大于约9.0%的18K和19K葡萄糖聚合物Mw部分。
结论
计算机建模模拟已显示，包括Mw、PolyD指数和浓度的新颖葡萄糖聚合物组合的透析溶液获得与含有艾考糊精作为API的常规透析溶液相比较高的UF和相同或较低的CHO吸收。
实例2动物研究
在兔子模型中对18K和19K葡萄糖聚合物Mw部分的评估
计算机建模表明，PolyD指数为约2.0的18-19K葡萄糖聚合物Mw部分的9.0-15.0%w/v浓度将提供相对于基于艾考糊精的透析溶液增强的净UF且CHO吸收无显著增加，即UF效率(净UF对CHO吸收的比率)增加。实施此处所阐述的研究以评估PolyD指数为约2.0的19K葡萄糖聚合物Mw部分的10-11%溶液的性能；然后通过评估PolyD指数为约2.0的18K葡萄糖聚合物Mw部分的11%溶液的性能来确认这些研究的结论。
研究设计
在这些研究中使用具有植入腹膜导管的雌性新西兰白兔(2.4-2.8kg，N=8-9/组)。将含有18K葡萄糖聚合物Mw部分或19K葡萄糖聚合物Mw部分的溶液、以7.5%浓度含有艾考糊精的EXTRANEAL透析溶液调配物或以11%浓度含有艾考糊精作为API的常规透析溶液以40mL/kg体重的剂量输注到兔子腹膜腔中并滞留4小时或8小时。执行5个研究(实验细节参见表2-3)。
表2
119K葡萄糖聚合物Mw部分(Mw=18,807道尔顿，PolyD指数=2.06)。
2用于5号研究中的18K葡萄糖聚合物Mw部分(Mw=18,048道尔顿，PolyD指数=1.98)。
表3调配物
为了适应用于研究2-5的手术程序和流出物收集，将兔子分配到两个区组中的一个区组中且各区组错开一天。将每一区组中的兔子随机分配到2个治疗组中。对于所实施的每一研究，指定第1组为对照组(EXTRANEAL透析溶液调配物或浓度为11%的基于艾考糊精的透析溶液)并指定第2组为测试组(18K葡萄糖聚合物Mw部分或19K葡萄糖聚合物Mw部分)。研究实施两天时间段。在第1天(区组1)，测试第1组中的约一半动物和第2组中的约一半动物。在第2天(区组2)，测试第1组和第2组中的其余动物。
在PD滞留当天，将兔子称重用于剂量计算，并通过腹膜内(“IP”)导管投与适当溶液。兔子输注错开10分钟以适应验尸程序且在治疗组之间交错(即，第1组、第2组、第1组、第2组等等)，直到所有动物皆已进行研究。
在研究1中，使用4小时滞留评估Mw为18,807道尔顿且PolyD指数为2.06的19K葡萄糖聚合物Mw部分的10%(w/v)溶液。在研究2中，滞留时间延长到8小时且使用放射性碘化血清白蛋白(“RISA”)体积标记物随时间测定腹膜内体积概况。对于此研究，使用19K葡萄糖聚合物Mw部分的11%(w/v)溶液。然后用19K葡萄糖聚合物Mw部分的11%溶液使用EXTRANEAL透析溶液调配物(研究3)或浓度为11%的基于艾考糊精的透析溶液(研究4)作为对照执行两次8小时滞留研究。
在研究5中使用11%w/v浓度的Mw为18,048道尔顿且PolyD指数为1.98的18K葡萄糖聚合物Mw部分且与EXTRANEAL透析溶液调配物(具有7.5%w/v浓度的艾考糊精)作比较。此研究的设计与研究3相同，但使用18K葡萄糖聚合物Mw部分来代替19K葡萄糖聚合物Mw部分。在5个研究中的每一者中，都是在滞留阶段结束时杀死动物。净UF是通过用所测量的流出物体积减去输注的体积来确定，且葡萄糖聚合物的吸收是通过用流出物中的葡萄糖聚合物质量减去所输注的葡萄糖聚合物质量(浓度乘以体积)来确定。
结果
在研究1中，使用19K葡萄糖聚合物Mw部分的10%溶液获得的净UF与使用EXTRANEAL透析溶液调配物获得的净UF类似(41.9mL对42.0mL，P=0.99)(图4)。然而，19K葡萄糖聚合物Mw部分的CHO吸收比使用EXTRANEAL透析溶液调配物观察到的CHO吸收低31%(P=0.01)。这些观察结果显示，如通过计算机模拟所预测，含有10%浓度的PolyD指数为约2.0的19K葡萄糖聚合物Mw部分的透析溶液具有高于EXTRANEAL透析溶液调配物的UF效率。然而，净UF的增加不如计算机模拟所预测的那么大。这可能部分是由兔子体内的腹膜内淀粉酶(代谢葡萄糖聚合物的酶)水平高于在PD患者流出物中发现的淀粉酶水平以及兔子与人类腹膜的固有差异所致。为克服所述限制，其余的兔子实验是使用较高浓度(11%代替10%)的18K和19K葡萄糖聚合物Mw部分来执行。实验性滞留也从4小时延长到8小时以更类似于在人类PD患者体内的长期滞留。
在研究3中，随着滞留时间延长到8小时和19K葡萄糖聚合物Mw部分的浓度略微增加到11%，由19K葡萄糖聚合物Mw部分提供的净UF显著大于使用EXTRANEAL透析溶液调配物时(88.6mL对49.3mL，P=0.004)(图5)。CHO吸收在两种溶液之间没有显著差别(P=0.69)。
在使用RISA作为体积标记物的研究2中也显示19K葡萄糖聚合物Mw部分在8小时的时候提供的UF相对于EXTRANEAL透析溶液调配物有所改良。在此研究中，19K葡萄糖聚合物Mw部分在8小时后提供的净UF相对于EXTRANEAL透析溶液调配物有42%的增加(50.1mL对35.4mL)。在滞留过程期间测定的腹膜内体积概况表明，19K葡萄糖聚合物Mw部分提供的净UF的改良在4小时后变得明显，且确认了在研究1和3中观察到的UF的趋势。
执行研究4以在8小时滞留期间比较19K葡萄糖聚合物Mw部分与基于11%艾考糊精的透析溶液。19K葡萄糖聚合物Mw部分的净UF为68.2mL，而使用基于11%艾考糊精的透析溶液获得56.8mL。另外，与19K葡萄糖聚合物Mw部分相比，使用基于11%艾考糊精的透析溶液的CHO吸收较高。这些结果总结于表4中。这些动物实验的组合结果显示，具有Mw和PolyD指数的独特组合的葡萄糖聚合物与作为渗透剂的艾考糊精相比具有优点。
表4
CHO吸收和UF效率–8小时
执行研究5以在8小时滞留期间比较18K葡萄糖聚合物Mw部分与EXTRANEAL透析溶液调配物。18K葡萄糖聚合物Mw部分的净UF为96mL，而使用EXTRANEAL透析溶液调配物获得66mL。另外，与18K葡萄糖聚合物Mw部分相比，使用EXTRANEAL透析溶液调配物的CHO吸收较高。结果总结于表5中。
表5
CHO吸收和UF效率–8小时
研究5的结果确认了研究3的结果，证实在长期滞留交换期间，与EXTRANEAL透析溶液调配物相比，以11%浓度使用18K葡萄糖聚合物Mw部分产生较高净UF且CHO吸收不增加。因为18K和19K部分是在单独批次中使用类似但不相同的分子性质来产生，所以此观察结果表明，所述部分的制造中的微小差异不会造成临床性能的显著差异。
总结
图6显示使用19K葡萄糖聚合物Mw部分的研究2、3和4的总结。这些研究的结果为以下概念提供活体内证据：使用葡萄糖聚合物的离散分子量部分提供相对于标准EXTRANEAL透析溶液或基于11%(w/v)艾考糊精的透析溶液有所改良的性能。19K葡萄糖聚合物Mw部分相对于EXTRANEAL透析溶液或基于艾考糊精的透析溶液有所改良的性能是在前四个研究中通过增加的UF和/或UF效率来证实。此外，使用18K葡萄糖聚合物Mw部分的研究5中净UF和UF效率的改良表明，葡萄糖聚合物Mw部分材料的具有类似分子量和PolyD指数概况的两个独立产生的批次产生与渗透剂相同的性能。
这些研究还确认了关于18-19K葡萄糖聚合物Mw部分的特征的先前计算机建模研究，从而为所述溶液的临床应用提供强有力的支持。总之，这些研究的观察结果以实验方式证实，18K和19K葡萄糖聚合物Mw部分以相对于当前EXTRANEAL透析溶液调配物较高的浓度和较低的PolyD指数(例如，11%对7.5%)提供较高净UF且无增加CHO吸收的惩罚。19K葡萄糖聚合物Mw部分以与基于艾考糊精的透析溶液相比类似的浓度(例如，11%)提供类似的净UF同时具有较低CHO吸收。
实例3调配物
藉助实例而非限制性方式，以下实例阐释如本文所述具有葡萄糖聚合物的透析溶液调配物的各个实施例。
表6：1号调配物–单一室
成份(单位) 量 适宜范围
葡萄糖聚合物(g/L) 100 70–150
钙(mmol/L) 1.75 0.25–2.0
镁(mmol/L) 0.25 0.125–1.0
钠(mmol/L) 133 120–135
钾(mmol/L) 0 0–4.5
氯化物(mmol/L) 96 90–110
乳酸盐(mmol/L) 40 30–60
pH 5.5 5.0–6.0
表7：2号调配物–两个室
表8：3号调配物–两个室
表9：4号调配物–两个室
表10：5号调配物–两个室
成份(单位) 量 适宜范围
葡萄糖聚合物室的组成
葡萄糖聚合物(克) 200 140–300
二水合氯化钙(mmol/L) 2.75 2.48–3.03
六水合氯化镁(mmol/L) 0.39 0.35–0.43
乳酸钠(mmol/L) 5 4.5–5.5
氯化钠(mmol/L) 128 115–141
氯化钾(mmol/L) 0 0–4.5
用于介于4.0与5.5之间的pH调节的HCl(mmol/L) 0 0–10
溶液体积(mL) 1275
pH 5.0 4.0–5.5
缓冲液室的组成
氯化钠(mmol/L) 45 40–50
乳酸钠(mmol/L) 18.8 16.9–20.7
碳酸氢钠(mmol/L) 70 63–77
氯化钾(mmol/L) 0 0–4.5
用于pH调节的CO2
溶液体积(mL) 725
pH 7.6 7.2–8.5
混合溶液的组成
艾考糊精(g/L) 100 70–150
钙(mmol/L) 1.75 1.57–1.93
镁(mmol/L) 0.25 0.225–0.275
钠(mmol/L) 133 120–146
氯化物(mmol/L) 102 92–112
钾(mmol/L) 0 0–4.5
乳酸盐(mmol/L) 10 9.0–11.0
碳酸氢盐(mmol/L) 25 22.5–27.5
溶液体积(mL) 2000
pH 7.4 7.0–8.0
本文引用或提到的所有专利、专利申请案、公开案、技术和/或学术论文以及其它参考文献都是全文以法律容许程度的引用方式并入本文中。对所述参考文献的论述只是打算用于总结其中做出的论断。不承认任何所述专利、专利申请案、公开案或参考文献或其任一部分是相关材料或现有技术。明确保留对作为相关材料或现有技术的所述专利、专利申请案、公开案和其它参考文献中的任何论断的准确性和适当性提出质疑的权利。
应理解，所属领域技术人员将了解对本文所阐述目前优选实施例的各种改变和修改。可在不背离本发明标的物的精神和范畴且不减少其计划优点的情况下作出所述改变和修改。因此，所附权利要求书打算涵盖所述改变和修改。

Claims (37)

1.一种透析溶液，其包含7％w/v到10.5％w/v葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物具有重均分子量y和多分散性指数z，其中y为7,500道尔顿到8,500道尔顿、8,501道尔顿到9,500道尔顿和10,500到11,500道尔顿，且其中：
a.如果y＝7,500道尔顿到8,500道尔顿，那么z＝1.5到1.7；
b.如果y＝8,501道尔顿到9,500道尔顿，那么z＝1.7到1.9；或
c.如果y＝10,500道尔顿到11,500道尔顿，那么z＝2.1到2.3。
2.根据权利要求1所述的透析溶液，其中所述透析溶液包含至少一种选自由缓冲剂、电解质和其组合组成的群组的其它透析组分。
3.根据权利要求2所述的透析溶液，其中所述缓冲剂选自由碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体和其组合组成的群组。
4.根据权利要求2所述的透析溶液，其中所述电解质选自由钙、镁、钠、钾、氯化物和其组合组成的群组。
5.根据权利要求1所述的透析溶液，其中所述透析溶液经灭菌。
6.一种透析溶液，其包含7％w/v到15％w/v葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物具有重均分子量y和多分散性指数z，其中y为8,500道尔顿到9,500道尔顿、9,501道尔顿到10,500道尔顿、10,501道尔顿到11,500道尔顿、11,501道尔顿到12,500道尔顿和12,501道尔顿到13,500道尔顿，且其中：
a.如果y＝8,500道尔顿到9,500道尔顿，那么z＝1.5到1.7；
b.如果y＝9,501道尔顿到10,500道尔顿，那么z＝1.5到1.9；
c.如果y＝10,501道尔顿到11,500道尔顿，那么z＝1.5到2.1；
d.如果y＝11,501道尔顿到12,500道尔顿，那么z＝1.7到2.3；或
e.如果y＝12,501道尔顿到13,500道尔顿，那么z＝1.9到2.5。
7.根据权利要求6所述的透析溶液，其中所述透析溶液包含至少一种选自由缓冲剂、电解质和其组合组成的群组的其它透析组分。
8.根据权利要求7所述的透析溶液，其中所述缓冲剂选自由碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体和其组合组成的群组。
9.根据权利要求7所述的透析溶液，其中所述电解质选自由钙、镁、钠、钾、氯化物和其组合组成的群组。
10.根据权利要求6所述的透析溶液，其中所述透析溶液经灭菌。
11.一种透析溶液，其包含8％w/v到15％w/v葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物具有重均分子量y和多分散性指数z，其中y为11,500道尔顿到12,500道尔顿、12,501道尔顿到13,500道尔顿、15,501道尔顿到16,500道尔顿、16,501道尔顿到17,500道尔顿、17,501道尔顿到18,500道尔顿和18,501道尔顿到19,500道尔顿，且其中：
a.如果y＝11,500道尔顿到12,500道尔顿，那么z＝1.5到1.7；
b.如果y＝12,501道尔顿到13,500道尔顿，那么z＝1.5到1.9；
c.如果y＝15,501道尔顿到16,500道尔顿，那么z＝1.7到2.5；
d.如果y＝16,501道尔顿到17,500道尔顿，那么z＝1.9到2.5；
e.如果y＝17,501道尔顿到18,500道尔顿，那么z＝2.1到2.5；或
f.如果y＝18,501道尔顿到19,500道尔顿，那么z＝2.3到2.5。
12.根据权利要求11所述的透析溶液，其中所述透析溶液包含至少一种选自由缓冲剂、电解质和其组合组成的群组的其它透析组分。
13.根据权利要求12所述的透析溶液，其中所述缓冲剂选自由碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体和其组合组成的群组。
14.根据权利要求12所述的透析溶液，其中所述电解质选自由钙、镁、钠、钾、 氯化物和其组合组成的群组。
15.根据权利要求11所述的透析溶液，其中所述透析溶液经灭菌。
16.一种透析溶液，其包含9％w/v到15％w/v葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物具有重均分子量y和多分散性指数z，其中y为15,501道尔顿到16,500道尔顿、16,501道尔顿到17,500道尔顿、17,501道尔顿到18,500道尔顿、18,501道尔顿到19,500道尔顿、19,501道尔顿到20,500道尔顿、20,501道尔顿到21,500道尔顿、21,501道尔顿到22,500道尔顿和22,501道尔顿到23,500道尔顿，且其中：
a.如果y＝15,501道尔顿到16,500道尔顿，那么z＝1.5到1.7；
b.如果y＝16,501道尔顿到17,500道尔顿，那么z＝1.5到1.9；
c.如果y＝17,501道尔顿到18,500道尔顿，那么z＝1.5到2.1；
d.如果y＝18,501道尔顿到19,500道尔顿，那么z＝1.5到2.3；
e.如果y＝19,501道尔顿到20,500道尔顿，那么z＝1.7到2.5；
f.如果y＝20,501道尔顿到21,500道尔顿，那么z＝1.7到2.5；
g.如果y＝21,501道尔顿到22,500道尔顿，那么z＝1.9到2.5；或
h.如果y＝22,501道尔顿到23,500道尔顿，那么z＝2.3到2.5。
17.根据权利要求16所述的透析溶液，其中所述透析溶液包含至少一种选自由缓冲剂、电解质和其组合组成的群组的其它透析组分。
18.根据权利要求17所述的透析溶液，其中所述缓冲剂选自由碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体和其组合组成的群组。
19.根据权利要求17所述的透析溶液，其中所述电解质选自由钙、镁、钠、钾、氯化物和其组合组成的群组。
20.根据权利要求16所述的透析溶液，其中所述透析溶液经灭菌。
21.一种透析溶液，其包含10％w/v到15％w/v葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物 具有重均分子量y和多分散性指数z，其中y为19,501道尔顿到20,500道尔顿、20,501道尔顿到21,500道尔顿、21,501道尔顿到22,500道尔顿、22,501道尔顿到23,500道尔顿和23,501道尔顿到24,500道尔顿，且其中：
a.如果y＝19,501道尔顿到20,500道尔顿，那么z＝1.5到1.7；
b.如果y＝20,501道尔顿到21,500道尔顿，那么z＝1.5到1.7；
c.如果y＝21,501道尔顿到22,500道尔顿，那么z＝1.5到1.9；
d.如果y＝22,501道尔顿到23,500道尔顿，那么z＝1.5到2.1；或
e.如果y＝23,501道尔顿到24,500道尔顿，那么z＝1.7到2.1或2.3到2.5。
22.根据权利要求21所述的透析溶液，其中所述透析溶液包含至少一种选自由缓冲剂、电解质和其组合组成的群组的其它透析组分。
23.根据权利要求22所述的透析溶液，其中所述缓冲剂选自由碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体和其组合组成的群组。
24.根据权利要求22所述的透析溶液，其中所述电解质选自由钙、镁、钠、钾、氯化物和其组合组成的群组。
25.根据权利要求21所述的透析溶液，其中所述透析溶液经灭菌。
26.一种透析溶液，其包含7％w/v到12.5％w/v葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物具有重均分子量y和多分散性指数z，其中y为9,500道尔顿到10,500道尔顿和11,500到12,500道尔顿，且其中：
a.如果y＝9,500道尔顿到10,500道尔顿，那么z＝1.9到2.1；或
b.如果y＝11,500道尔顿到12,500道尔顿，那么z＝2.3到2.5。
27.根据权利要求26所述的透析溶液，其中所述透析溶液包含至少一种选自由缓冲剂、电解质和其组合组成的群组的其它透析组分。
28.根据权利要求27所述的透析溶液，其中所述缓冲剂选自由碳酸氢盐、乳酸盐、 丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体和其组合组成的群组。
29.根据权利要求27所述的透析溶液，其中所述电解质选自由钙、镁、钠、钾、氯化物和其组合组成的群组。
30.根据权利要求26所述的透析溶液，其中所述透析溶液经灭菌。
31.一种透析溶液，其包含13％w/v到15％w/v葡萄糖聚合物，所述葡萄糖聚合物具有重均分子量y和多分散性指数z，其中y为23,500道尔顿到24,500道尔顿，且其中：
a.如果y＝23,500道尔顿到24,500道尔顿，那么z＝1.5到1.7。
32.根据权利要求31所述的透析溶液，其中所述透析溶液包含至少一种选自由缓冲剂、电解质和其组合组成的群组的其它透析组分。
33.根据权利要求32所述的透析溶液，其中所述缓冲剂选自由碳酸氢盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、肽、KREBS循环的中间体和其组合组成的群组。
34.根据权利要求32所述的透析溶液，其中所述电解质选自由钙、镁、钠、钾、氯化物和其组合组成的群组。
35.根据权利要求31所述的透析溶液，其中所述透析溶液经灭菌。
36.一种制备透析溶液的方法，所述方法包含：
选择打算用于所述透析溶液中的葡萄糖聚合物的特定Mw、PolyD指数和w/v浓度；和
在透析溶液中以所述指定的多分散性指数、分子量和w/v浓度提供所述葡萄糖聚合物，其中打算用于所述透析溶液中的所述葡萄糖聚合物是一种或一种以上具有选自由以下组成的群组的Mw、PolyD指数和w/v浓度的葡萄糖聚合物：
a.Mw＝7,500到8,500道尔顿，PolyD指数＝1.5到1.7，w/v浓度＝7％到10.5％；
b.Mw＝8,500到9,500道尔顿，PolyD指数＝1.5到1.7，w/v浓度＝7％到15％；
c.Mw＝10,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝7％到15％；
d.Mw＝9,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝7.0％到11％；
e.Mw＝10,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝7.0％到15％；
f.Mw＝10,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝7％到13％；
g.Mw＝11,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝7.5％到15％；
h.Mw＝11,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝7.5％到15％；
i.Mw＝11,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝7.0％到15％；
j.Mw＝11,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝7％到11％；
k.Mw＝12,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝8％到15％；
l.Mw＝12,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝7.5％到15％；
m.Mw＝12,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝7.5％到15％；
n.Mw＝12,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝7.5％到15％；
o.Mw＝12,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝7.5％到12％；
p.Mw＝13,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝8％到15％；
q.Mw＝13,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝7.5％到15％；
r.Mw＝13,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝7.5％到15％；
t.Mw＝13,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝7.5％到15％；
u.Mw＝14,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝8.5％到15％；
v.Mw＝14,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝8％到15％；
w.Mw＝14,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝8％到15％；
x.Mw＝14,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝7.5％到15％；
y.Mw＝14,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝7.5％到15％；
z.Mw＝15,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝8.5％到15％；
aa.Mw＝15,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝8.5％到15％；
bb.Mw＝15,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝8％到15％；
cc.Mw＝15,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝8％到15％；
dd.Mw＝15,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝8％到15％；
ee.Mw＝16,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝9％到15％；
ff.Mw＝16,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝8.5％到15％；
gg.Mw＝16,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝8.5％到15％；
hh.Mw＝16,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝8％到15％；
ii.Mw＝16,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝8％到15％；
jj.Mw＝17,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝9％到15％；
kk.Mw＝17,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝9％到15％；
ll.Mw＝17,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝8.5％到15％；
mm.Mw＝17,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝8.5％到15％；
nn.Mw＝17,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝8％到15％；
oo.Mw＝18,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝9.5％到15％；
pp.Mw＝18,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝9％到15％；
qq.Mw＝18,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝9％到15％；
rr.Mw＝18,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝8.5％到15％；
ss.Mw＝18,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝8.5％到15％；
tt.Mw＝19,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝9.5％到15％；
uu.Mw＝19,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝9％到15％；
vv.Mw＝19,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝9％到15％
ww.Mw＝19,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝9％到15％
xx.Mw＝19,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝8.5％到15％；
yy.Mw＝20,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝10％到15％；
zz.Mw＝20,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝9.5％到15％；
aaa.Mw＝20,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝9％到15％；
bbb.Mw＝20,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝9％到15％；
ccc.Mw＝20,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝9％到15％；
ddd.Mw＝21,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝10％到15％；
eee.Mw＝21,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝9.5％到15％；
fff.Mw＝21,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝9.5％到15％；
ggg.Mw＝21,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝9％到15％；
hhh.Mw＝21,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝9％到15％；
iii.Mw＝22,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝10％到15％；
jjj.Mw＝22,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝10％到15％；
kkk.Mw＝22,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝9.5％到15％；
lll.Mw＝22,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝9.5％到15％；
mmm.Mw＝22,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝9％到15％；
nnn.Mw＝23,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝10.5％到15％；
ooo.Mw＝23,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝10％到15％；
ppp.Mw＝23,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝10％到15％；
qqq.Mw＝23,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝9.5％到15％；
rrr.Mw＝24,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝13％到15％；
sss.Mw＝24,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝10.5％到15％；
ttt.Mw＝24,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝10％到15％；和
uuu.Mw＝24,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝10％到15％。
37.一种透析溶液的用途，其用于制造用于提供透析的药剂，其中所述透析溶液包含一种或一种以上具有选自由以下组成的群组的Mw、PolyD指数和w/v浓度的葡萄糖聚合物：
a.Mw＝7,500到8,500道尔顿，PolyD指数＝1.5到1.7，w/v浓度＝7％到10.5％；
b.Mw＝8,500到9,500道尔顿，PolyD指数＝1.5到1.7，w/v浓度＝7％到15％；
c.Mw＝10,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝7％到15％；
d.Mw＝9,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝7.0％到11％；
e.Mw＝10,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝7.0％到15％；
f.Mw＝10,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝7％到13％；
g.Mw＝11,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝7.5％到15％；
h.Mw＝11,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝7.5％到15％；
i.Mw＝11,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝7.0％到15％；
j.Mw＝11,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝7％到11％；
k.Mw＝12,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝8％到15％；
l.Mw＝12,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝7.5％到15％；
m.Mw＝12,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝7.5％到15％；
n.Mw＝12,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝7.5％到15％；
o.Mw＝12,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝7.5％到12％；
p.Mw＝13,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝8％到15％；
q.Mw＝13,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝7.5％到15％；
r.Mw＝13,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝7.5％到15％；
t.Mw＝13,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝7.5％到15％；
u.Mw＝14,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝8.5％到15％；
v.Mw＝14,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝8％到15％；
w.Mw＝14,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝8％到15％；
x.Mw＝14,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝7.5％到15％；
y.Mw＝14,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝7.5％到15％；
z.Mw＝15,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝8.5％到15％；
aa.Mw＝15,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝8.5％到15％；
bb.Mw＝15,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝8％到15％；
cc.Mw＝15,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝8％到15％；
dd.Mw＝15,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝8％到15％；
ee.Mw＝16,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝9％到15％；
ff.Mw＝16,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝8.5％到15％；
gg.Mw＝16,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝8.5％到15％；
hh.Mw＝16,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝8％到15％；
ii.Mw＝16,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝8％到15％；
jj.Mw＝17,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝9％到15％；
kk.Mw＝17,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝9％到15％；
ll.Mw＝17,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝8.5％到15％；
mm.Mw＝17,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝8.5％到15％；
nn.Mw＝17,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝8％到15％；
oo.Mw＝18,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝9.5％到15％；
pp.Mw＝18,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝9％到15％；
qq.Mw＝18,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝9％到15％；
rr.Mw＝18,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝8.5％到15％；
ss.Mw＝18,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝8.5％到15％；
tt.Mw＝19,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝9.5％到15％；
uu.Mw＝19,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝9％到15％；
vv.Mw＝19,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝9％到15％
ww.Mw＝19,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝9％到15％
xx.Mw＝19,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝8.5％到15％；
yy.Mw＝20,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝10％到15％；
zz.Mw＝20,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝9.5％到15％；
aaa.Mw＝20,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝9％到15％；
bbb.Mw＝20,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝9％到15％；
ccc.Mw＝20,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝9％到15％；
ddd.Mw＝21,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝10％到15％；
eee.Mw＝21,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝9.5％到15％；
fff.Mw＝21,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝9.5％到15％；
ggg.Mw＝21,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝9％到15％；
hhh.Mw＝21,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝9％到15％；
iii.Mw＝22,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝10％到15％；
jjj.Mw＝22,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝10％到15％；
kkk.Mw＝22,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝9.5％到15％；
lll.Mw＝22,000道尔顿，PolyD指数＝2.2，w/v浓度＝9.5％到15％；
mmm.Mw＝22,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝9％到15％；
nnn.Mw＝23,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝10.5％到15％；
ooo.Mw＝23,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝10％到15％；
ppp.Mw＝23,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝10％到15％；
qqq.Mw＝23,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝9.5％到15％；
rrr.Mw＝24,000道尔顿，PolyD指数＝1.6，w/v浓度＝13％到15％；
sss.Mw＝24,000道尔顿，PolyD指数＝1.8，w/v浓度＝10.5％到15％；
ttt.Mw＝24,000道尔顿，PolyD指数＝2.0，w/v浓度＝10％到15％；和
uuu.Mw＝24,000道尔顿，PolyD指数＝2.4，w/v浓度＝10％到15％。
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