CN103709120B - 一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法 - Google Patents

一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：步骤1，式（1）化合物和N,N-二异丙基乙胺（2）在反应得到化合物（3）；步骤2，化合物（3）2-位氨基脱保护得到化合物（4）；步骤3，化合物（4）与酰氯衍生物缩合得到化合物（5）；步骤4，化合物（5）进一步制备得到盐酸阿考替胺三水合物（6）。

Description

一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法
技术领域
本发明专利涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种治疗或预防功能性消化不良药物盐酸阿考替胺三水合物的制备方法。
背景技术
盐酸阿考替胺Acotiamidehydrochloride，化学名称为：N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐，通常使用其三水合物形式，盐酸阿考替胺三水合物结构如下：
盐酸阿考替胺三水合物是日本ZeriaPharmaceutical公司和Astellas共同开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂类促胃动力药物，即治疗功能性消化不良药物，是全球批准的第一个专门用于治疗FD的药物，2013年6月在日本首次上市，商品名为Acofide。功能性消化不良（Functionaldyspepsia,FD）是指一组常见的症状包括上腹饱胀、早饱、烧灼感、嗳气、恶心呕吐以及难以描述的上腹部不适感等，且无确切的器质性疾病。因为缺乏器质性疾病基础，功能性消化不良给患者带来的危害集中表现在上消化道症状引发的不适以及可能对生活质量的影响。部分患者因为功能性消化不良症状致进食减少、消化吸收效率降低，导致不同程度的营养不良（包括营养成分不全面）。随着人们对生活质量要求和对功能性消化不良认识的提高，该病的就诊人数在逐渐增加，成为消化内科最常见的症伙候群之一。如此高的患病率，为功能性消化不良治疗药物提供了巨大的市场。
目前已报道的合成方法较少，主要分为四种方法，分别介绍如下：
方法1，参考CN1084739C，合成路线如下所示。该专利的不足之处在于：（1)使用氯化亚砜和二氯乙烷毒性大、对环境有破坏性物质；（2）脱甲基化收率较低（文献报道为64.6%-86%）。该专利实例中报道第一步和第二步总收率为84.6%，第三步反应和重结晶后总收率为61%，总收率为51.6%。
方法2，专利CN1063442C中报道的制备方法A（第25页）报道（未参考实例1和6提及其通用方法）。专利CN102030654B（第3页）中提及：第二步脱甲基化反应会产生很多副产物，很难选择性的仅脱掉2-羟基的保护基，选择性差。
具体合成实例如下所示：
方法3专利CN1063442C中提及的制备方法B（未保护制备方法，第25页），其中两步反应的收率均非常低。阿考替胺的制备方法参考的以上实例（实例38），具体制备阿考替胺的收率文中未提及，但如果采用以上方法起始物料的伯氨基会发生副反应。具体合成实例如下所示：
方法4专利CN101006040B中报道方法。第一步脱甲基化还可以使用四氯化钛和三氯化铝；第二步反应可还可以使用苯酚/氯化亚砜。合成路线中收率和纯度均较高(总收率为73%)。
以上方法中合成方法3专利CN1063442C中报道的方法虽不适用于阿考替胺的合成，但可以在此基础上进行改进。
本专利公开了一种不同于已报道盐酸阿考替胺三水合物的制备方法。该发明与现有技术对比：虽然总收率略低，但合成路线简单、产品纯度高、总成本低，因此总体上优于现有技术，适合工业化生产
发明内容
本发明的目的在于公开了一种新颖的盐酸阿考替胺三水合物的制备方法。
本发明的另一个目的在于公开了盐酸阿考替胺三水合物制备过程中使用到的中间体化合物（3）（N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-氨基-1,3-噻唑衍生物）和（4）（N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-氨基-1,3-噻唑）的制备方法和在制备-盐酸阿考替胺三水合物中的应用。
本发明的盐酸阿考替胺三水合物的制备方法，化学反应式如下：
本发明的盐酸阿考替胺三水合物的制备方法，包括以下步骤，
步骤1，化合物（1）和N,N-二异丙基乙胺（2）反应得到化合物（3），
其中，R1、R2各自独立的代表氨基保护；R3代表羧基保护基；
步骤2，化合物（3）在氨基脱保护试剂存在下氨基脱保护得到化合物（4），
步骤3，化合物（4）与下式酰氯衍生物缩合得到化合物（5），
步骤4，化合物（5）通过常规的脱甲基化、盐酸化和结晶化得到盐酸阿考替胺三水合物。
步骤1中，所述氨基保护基选自：三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻（对）硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；
所述羧基保护基选自：C1-C4的烷基、苄基、取代苄基、二苯甲基酯类等。
步骤2中，所述氨基脱保护试剂选自：水合肼、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、溴化氢、三氟乙酸、饱和盐酸甲醇或乙醇或氯仿或乙酸乙酯溶液、Bu4N+F-、哌啶、乙醇胺、环己胺、***啉、吡咯烷酮、DBU、Pd(PPh3)4、四丁基氟化胺、四乙基氟化胺、四甲基氟化胺、硼氢化钠、H2/1%～30%Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH、1%～30%Pd-C/HCOOH、1%～30%Pd-C/HCOONH4、1%～30%Pd-C/NH2NH2、Na/NH3。
优选的，
步骤1中，所述氨基保护基选自：邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻（对）硝基苯磺酰基；
所述羧基保护基选自：C1-C4的烷基、苄基、取代苄基、二苯甲基酯类等。
步骤2中，所述氨基脱保护试剂选自：水合肼、三乙胺、哌啶、乙醇胺、环己胺。
步骤1中，反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自：C1-C6脂肪醇、醚类、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、C1-C6脂肪烃和C1-C6脂肪醇所生成的酯、乙腈；反应温度为室温～150℃；反应时间为0.5～48小时；
步骤2中，反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自：C1-C6脂肪醇、醚类、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、C1-C6脂肪烃和C1-C6脂肪醇所生成的酯、乙腈；反应温度为-30℃～150℃；反应时间为0.5～48小时；
步骤3中，所述缩合在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自：C1-C6脂肪醇、醚类、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、C1-C6脂肪烃和C1-C6脂肪醇所生成的酯、乙腈；反应温度控制在室温-150℃，反应时间为1h-24h。
优选的
步骤1中，所述有机溶剂选自：乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈；反应温度为80-120℃；反应时间为5-20小时；
步骤2中，反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自：乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈；反应温度为50-100℃；反应时间为5-20小时；
步骤3中，所述缩合在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自：乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈；反应温度控制在50-120℃，反应时间为5-10h。
本发明提供的是一条新的合成路线，为此获得了两种新的化合物即：化合物（3）
其中R1、R2各自独立的代表氨基保护基，这些氨基保护基选自：三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、邻（对）硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基。
和化合物（4）
本发明还包括化合物3在制备盐酸阿考替胺三水合物中的应用。
以及化合物4在制备盐酸阿考替胺三水合物中的应用。
本发明最优选的制备方法，步骤如下：
N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-N-邻苯二甲酰亚胺-1,3-噻唑的制备
在反应瓶中加入N,N-二异丙基乙二胺（28.8g,0.2mol）和2-N-邻苯二甲酰亚胺-4-甲氧基羰基-1,3-噻唑（54.6g,0.2mol），加热至100℃反应6h，冷却到室温后将该反应混合物倾入到异丙醇中，室温搅拌10h，过滤收集沉淀的结晶，50℃鼓风干燥10h，获得化合物3。
N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-氨基-1,3-噻唑的制备
在反应瓶中加入N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-N-邻苯二甲酰亚胺-1,3-噻唑（41.4g，0.1mol）和乙醇（1L），室温下滴加入水合肼（14.6g，0.3mol），滴加完后70℃反应8h，过滤，胶状固体用乙酸乙酯洗涤，滤液收集蒸干，50℃真空干燥10h，得目标化合物4。
N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2，4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
在反应瓶中加入N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-氨基-1,3-噻唑（21.6g，0.08mol）、2，4,5-三甲氧基-1-苯甲酰氯（18.4g，0.08mol）和甲苯（100mL），加热到80℃反应6h，冷却该反应混合物，过滤收集沉淀的晶体，用甲苯洗涤，50℃鼓风干燥10h，得目标化合物5。
N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐三水合物的制备
在反应瓶中加入N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2，4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐（30g，0.06mol）和N,N-二甲基甲酰胺（80ml），加热到140℃反应6h，冷却到室温后加入水（400ml），搅拌30分钟，抽滤，固体加入溶于浓盐酸（10ml）、异丙醇（20ml）和水（70ml）中，氩气保护加热至50℃全溶后，冷却到室温搅拌10h析晶，抽滤，固体40℃真空干燥10h，得盐酸阿考替胺三水合物。
与现有技术相比，该方法具有新颖、反应条件温和、环境友好、操作简单、成本低、产品稳定性好、质量安全有保障、适合工业化生产等特点。
本发明的优点如下：
（1）成本低廉；（2）纯度高；（3）路线简单易行；（4）对环境破坏性小。
为进一步说明本发明的优点，以下通过实验数据加以证明：
本发明与已有报道总体最优的现有技术CN101006040B对比：虽然总收率略低，但路线简单、纯度高、成本低，因此总体上优于现有技术，适合工业化生产。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而本发明的范围并没有局限于下述实施例。
实施例1
N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-N-邻苯二甲酰亚胺-1,3-噻唑的制备
在反应瓶中加入N,N-二异丙基乙二胺（28.8g,0.2mol）和2-N-邻苯二甲酰亚胺-4-甲氧基羰基-1,3-噻唑（54.6g,0.2mol），加热至100℃反应6h，冷却到室温后将该反应混合物倾入到异丙醇中，室温搅拌10h，过滤收集沉淀的结晶，50℃鼓风干燥10h，由此获得目标化合物73.10g，收率：91.5%。
产物的LC-MS测量离子流为：401.23（M+1）、400.23(23%)、399.23(4%),元素分析：C含量60.13%、H含量5.99%、O含量11.99%、N含量14.01%。
N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-氨基-1,3-噻唑的制备
在反应瓶中加入实施例1制备的N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-N-邻苯二甲酰亚胺-1,3-噻唑（41.4g，0.1mol）和乙醇（1L），室温下滴加入水合肼（14.6g，0.3mol），滴加完后70℃反应8h，过滤，胶状固体用乙酸乙酯洗涤，滤液收集蒸干，50℃真空干燥10h，得目标化合物24.87g，收率：92.1%。
产物的LC-MS测量离子流为：271.16（M+1）、270.16（15%）、269.16（5%）、289.16（M+18+1），元素分析：C含量53.34%、H含量8.15%、O含量5.93%、N含量20.74%。
N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2，4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐的制备
在反应瓶中加入实施例2制备的N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-氨基-1,3-噻唑（，21.6g，0.08mol）、2，4,5-三甲氧基-1-苯甲酰氯（18.4g，0.08mol）和甲苯（100mL），加热到80℃反应6h，冷却该反应混合物，过滤收集沉淀的晶体，用甲苯洗涤，50℃鼓风干燥10h，得目标产物46.55g，收率：93.0%。
N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐三水合物的制备
在反应瓶中加入实施例3制备的N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2，4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺盐酸盐（30g，0.06mol）和N,N-二甲基甲酰胺（80ml），加热到140℃反应6h，冷却到室温后加入水（400ml），搅拌30分钟，抽滤，固体加入溶于浓盐酸（10ml）、异丙醇（20ml）和水（70ml）中，氩气保护加热至50℃全溶后，冷却到室温搅拌10h析晶，抽滤，固体40℃真空干燥10h，得白色至淡黄色结晶性粉末目标产26.28g，产率：81.1%。

Claims (1)

1.一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入0.2molN,N-二异丙基乙二胺和0.2mol2-N-邻苯二甲酰亚胺-4-甲氧基羰基-1,3-噻唑，加热至100℃反应6h，冷却到室温后将该反应混合物倾入到异丙醇中，室温搅拌10h，过滤收集沉淀的结晶，50℃鼓风干燥10h，得到化合物
（2）在反应瓶中加入0.1mol和1L乙醇，室温下滴加入0.3mol水合肼，滴加完后70℃反应8h，过滤，胶状固体用乙酸乙酯洗涤，滤液收集蒸干，50℃真空干燥10h，得到化合物
（3）在反应瓶中加入0.08mol0.08mol2，4，5-三甲氧基-1-苯甲酰氯和100mL甲苯，加热到80℃反应6h，冷却该反应混合物，过滤收集沉淀的晶体，用甲苯洗涤，50℃鼓风干燥10h，得到化合物盐酸盐；
（4）在反应瓶中加入0.06mol
盐酸盐和80mlN,N-二甲基甲酰胺，加热到140℃反应6h，冷却到室温后加入400ml水，搅拌30分钟，抽滤，固体加入溶于10ml浓盐酸、20ml异丙醇和70ml水中，氩气保护加热至50℃全溶后，冷却到室温搅拌10h析晶，抽滤，固体40℃真空干燥10h，得盐酸阿考替胺三水合物。
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