CN103709102B - 含有螺环的截短侧耳素类抗生素 - Google Patents

含有螺环的截短侧耳素类抗生素 Download PDF

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CN103709102B CN201310452247.2A CN201310452247A CN103709102B CN 103709102 B CN103709102 B CN 103709102B CN 201310452247 A CN201310452247 A CN 201310452247A CN 103709102 B CN103709102 B CN 103709102B
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Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)所示的含有螺环的截短侧耳素类抗生素、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物或其立体异构体，其中R1、m、A和X的定义同说明书中所述定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物和药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防由微生物引起的疾病的药物中的应用。

Description

含有螺环的截短侧耳素类抗生素
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及含有螺环的截短侧耳素类抗生素、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物和药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防由微生物引起的疾病的药物中的应用。
2、背景技术
截短侧耳素类抗生素(Pleuromutilin antibiotics)是一种二萜烯类抗生素，由五元、六元、八元环三环融合形成5-6-8三环二萜的结构，于1951年从两种担子菌(basidiomycete species)Pleurotus mutilis(侧耳菌)和P.passeckerianus中分离得到。
截短侧耳素类抗生素通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌活性，基于其独特的作用机制，目前临床上没有发现交叉耐药，表现出优异的临床应用特质。但是，迄今为止的研究发现较少，只有用来治疗猪痢疾、猪流行性肺炎和家禽慢性呼吸道疾病的兽用药泰妙霉素(Tiamulin)，及作为软膏剂被成功应用到人类皮肤脓疱性皮炎感染的瑞他莫林(Retapamulin)。
另外，其他截短侧耳素类衍生物仍在研究中，如在专利EP1972618、WO0222580等公开了作为抗菌剂的截短侧耳素类化合物。
基于目前的临床需要，亟待研究开发出具有良好抗菌活性且代谢稳定的、用于治疗人类皮肤软组织感染、肺炎感染的截短侧耳素类抗生素药物。
3、发明内容
为满足临床需求，本发明提供了一类具有良好抗菌活性且代谢消除少的、用于治疗人类皮肤软组织感染、肺炎感染的截短侧耳素类抗生素药物，具体技术方案如下：
通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体：
其中，R1为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基C1-6烷基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、3-14元环烷基、6-14元芳基、6-14元芳基C1-6烷基、3-14元杂环基、3-14元杂环基C1-6烷基，
或下式所示的基团
R2和R3分别独立的为 
（1）氢、氨基、羟基、巯基、羧基、胍基，
（2）未被取代或被1-3个相同或不同的R4取代的：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、C1-6烷硫基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基，
（3）未被取代或被1-3个相同或不同的R4取代的：3-14元环烷基、3-14元杂环基或6-14元芳基，
或R2和R3与它们所连接的C原子结合在一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的R5取代的3-14元环状基团， 
R4、R5独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、苯基、3-14元环烷基或3-14元杂环基；
A为未被取代或被1-6个R6取代的5-14元的螺环基，其中所述的R6选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、氨基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基或C1-6烷基胺基甲酰基，
X为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-COO-、NR7、CONR7、-NHCONH-或一个键；
R7为氢或C1-6烷基；
m和n为0、1、2、3或4。
通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体,优选为：
其中，R1为氢、C1-6烷基，或下式所示的基团：
R2和R3分别独立的为 
（1）氢、氨基、羟基、巯基、羧基、胍基，
（2）未被取代或被1-3个相同或不同的R4取代的：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、C1-6烷硫基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基，
（3）未被取代或被1-3个相同或不同的R4取代的：3-14元环烷基、3-14元杂环基或6-14元芳基，
或R2和R3与它们所连接的C原子结合在一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的R5取代的3-14元环状基团， 
R4、R5独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、苯基、3-14元环烷基或3-14元杂环基，
A为未被取代或被1-3个R6取代的6-11元螺环基，其中所述R6选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、氨基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基或C1-6烷基胺基甲酰基；
m和n分别独立的为0、1或2。
通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体,优选为：
其中，
R1为氢，C1-4烷基，或下式所示的基团
R2和R3分别独立的为 
（1）氢、氨基、羟基、巯基、羧基、胍基，
（2）未被取代或被1-2个相同或不同的R4取代的：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4 烷基胺基、C1-4烷硫基、羧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基，
（3）未被取代或被1-2个相同或不同的R4取代的：3-8元环烷基、3-8元杂环基或6-14元芳基，
或R2和R3与它们所连接的C原子结合在一起形成未被取代或被1-2个相同或不同的R5取代的3-6元环状基团， 
R4、R5独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、苯基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
A为未被取代的或被1-2个R6取代的7-9元螺环基，其中所述R6选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、氨基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基或C1-4烷基胺基甲酰基；
m为0或1；n为0，1或2。
通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体,优选为：
其中，
R1为氢，C1-4烷基，或下式所示的基团
R2和R3分别独立的为：
（1）氢、氨基、羟基、巯基、羧基、胍基，
（2）未被取代或被R4取代的：C1-4烷基、C1-4烷基胺基、C1-4烷硫基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基，
（3）未被取代或被R4取代的：环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、1,3-环己二烯、四氢吡咯、2,3-二氢吡咯、2,5-二氢吡咯、吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、1,2,3-三氮唑、四氢噻吩、噻吩、2,3-二氢噻吩、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、四氢呋喃、2,3-二氢呋喃、呋喃、4,5-二氢噁唑、噁唑、4,5-二氢异噁唑、异噁唑、苯环、1,4,5,6-四氢嘧啶、1,6-二氢嘧啶、4,5-二氢嘧啶、嘧啶、3,6-二氢-2H-吡喃、2H-吡喃、哌啶、1,2,3,4-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶、2,3-二氢吡啶、吡啶、哌嗪、1,2,3,4-四氢吡嗪、2,3-二氢吡嗪或吡嗪，
或R2和R3与它们所连接的C原子结合在一起形成未被取代或被R5取代的：环戊烷、环 己烷、环戊烯、环己烯、1,3-环己二烯、四氢吡咯、2,3-二氢吡咯、2,5-二氢吡咯、吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、1,2,3-三氮唑、四氢噻吩、噻吩、2,3-二氢噻吩、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、四氢呋喃、2,3-二氢呋喃、呋喃、4,5-二氢噁唑、噁唑、4,5-二氢异噁唑、异噁唑、苯环、1,4,5,6-四氢嘧啶、1,6-二氢嘧啶、4,5-二氢嘧啶、嘧啶、3,6-二氢-2H-吡喃、2H-吡喃、哌啶、1,2,3,4-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶、2,3-二氢吡啶、吡啶、哌嗪、1,2,3,4-四氢吡嗪、2,3-二氢吡嗪或吡嗪，
R4、R5独立地选自氢、氟、氯、羧基、甲基、三氟甲基、羟基、羟甲基、氨基、甲胺基、乙胺基、甲胺基甲酰基或乙胺基甲酰基；
A为未被取代或被1-2个R6取代的7-9元螺环基，其中所述R6选自氢、氟、甲基、三氟甲基、羟基、羟甲基、氨基、甲胺基、乙胺基、甲胺基甲酰基或乙胺基甲酰基；
m为0或1；n为0，1或2。
通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体,进一步优选为：
其中，
R1为氢，甲基、乙基，或下式所示的基团
R2和R3分别独立的为：
（1）氢、氨基、羟基、巯基、羧基、胍基，
（2）未被取代或被R4取代的：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、甲基巯基、甲胺基、乙胺基、
（3）未被取代或被R4取代的：环丙烷、环戊烷、环己烷、四氢吡咯、吡咯、噻唑、噻吩、咪唑、异噻唑、四氢呋喃、呋喃、噁唑、苯环、吡啶，
或R2和R3与它们所连接的C原子结合在一起形成未被取代或被R5取代的环戊烷、环己烷、四氢吡咯、哌啶或哌嗪，
R4、R5独立地选自氢、氟、氯、氨基、羧基、羟基、甲基、三氟甲基、羟甲基、甲胺基，乙胺基，甲胺基甲酰基或乙胺基甲酰基；
A为未取代或被1-2个R6取代的 其中所述R6选自氢、氟、甲基、三氟甲基、羟基、羟甲基、氨基；
m为0或1；n为0，1或2。
本发明的另一技术方案如下：通式(Ⅱ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体:
其中，R1为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基胺基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、磺酸基、磺酰基C1-6烷基、磺酰胺基C1-6烷基、氨基磺酰基、C1-6烷基胺基磺酰基、二(C1-6烷基)胺基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基胺基甲酰基、二(C1-6烷基)胺基甲酰基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、3-14元环烷基、6-14元芳基、6-14元芳基C1-6烷基、3-14元杂环基、3-14元杂环基C1-6烷基，
或下式所示的基团
R2和R3分别独立的为 
（1）氢、氨基、羟基、巯基、羧基、胍基，
（2）未被取代或被1-3个相同或不同的R4取代的：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、C1-6烷硫基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基，
（3）未被取代或被1-3个相同或不同的R4取代的：3-14元环烷基、3-14元杂环基或6-14元芳基，
或R2和R3与它们所连接的C原子结合在一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的R5取代的3-14元环状基团， 
R4、R5独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、苯基、3-14元环烷基或3-14元杂环基；
A为未被取代或被1-6个R6取代的5-14元的螺环基，其中所述的R6选自氢、卤素、C1-6 烷基、卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、氨基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基或C1-6烷基胺基甲酰基，
R7为氢或C1-6烷基；m和n为0、1、2、3或4。
通式(Ⅱ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体,优选为：
其中，R1为氢、C1-6烷基，或下式所示的基团
R2和R3分别独立的为 
（1）氢、氨基、羟基、巯基、羧基、胍基，
（2）未被取代或被1-3个相同或不同的R4取代的：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基胺基、C1-6烷硫基、羧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基，
（3）未被取代或被1-3个相同或不同的R4取代的：3-14元环烷基、3-14元杂环基或6-14元芳基，
或R2和R3与它们所连接的C原子结合在一起形成未被取代或被1-3个相同或不同的R5取代的3-14元环状基团， 
R4、R5独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-6烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基、苯基、3-14元环烷基或3-14元杂环基，
A为未被取代或被1-3个R6取代的6-11元螺环基，其中所述R6选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、氨基、C1-6烷基胺基、二(C1-6烷基)胺基或C1-6烷基胺基甲酰基；
m和n分别独立的为0、1或2。
通式(Ⅱ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体,优选为：
其中，R1为氢，C1-4烷基，或下式所示的基团
R2和R3分别独立的为 
（1）氢、氨基、羟基、巯基、羧基、胍基，
（2）未被取代或被1-2个相同或不同的R4取代的：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基胺基、C1-4烷硫基、羧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基，
（3）未被取代或被1-2个相同或不同的R4取代的：3-8元环烷基、3-8元杂环基或6-14元芳基，
或R2和R3与它们所连接的C原子结合在一起形成未被取代或被1-2个相同或不同的R5取代的3-6元环状基团， 
R4、R5独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、苯基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
A为未被取代的或被1-2个R6取代的7-9元螺环基，其中所述R6选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、氨基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基或C1-4烷基胺基甲酰基；
m为0或1；n为0，1或2。
通式(Ⅱ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体,优选为：
其中，R1为氢，C1-4烷基，或下式所示的基团
R2和R3分别独立的为 
（1）氢、氨基、羟基、巯基、羧基、胍基，
（2）未被取代或被R4取代的：C1-4烷基、C1-4烷基胺基、C1-4烷硫基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基，
（3）未被取代或被R4取代的：环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、1,3-环己二烯、四氢吡咯、2,3-二氢吡咯、2,5-二氢吡咯、吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、1,2,3-三氮唑、四氢噻吩、噻吩、2,3-二氢噻吩、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、四氢呋喃、2,3-二氢呋喃、呋喃、4,5-二氢噁唑、噁唑、4,5-二氢异噁唑、异噁唑、苯环、1,4,5,6-四氢嘧啶、1,6-二氢嘧啶、4,5-二氢嘧啶、嘧啶、3,6-二氢-2H-吡喃、2H-吡喃、哌啶、1,2,3,4-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶、2,3-二氢吡啶、吡啶、哌嗪、1,2,3,4-四氢吡嗪、2,3-二氢吡嗪或吡嗪，
或R2和R3与它们所连接的C原子结合在一起形成未被取代或被R5取代的：环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、1,3-环己二烯、四氢吡咯、2,3-二氢吡咯、2,5-二氢吡咯、吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、1,2,3-三氮唑、四氢噻吩、噻吩、2,3-二氢噻吩、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、四氢呋喃、2,3-二氢呋喃、呋喃、4,5-二氢噁唑、噁唑、4,5-二氢异噁唑、异噁唑、苯环、1,4,5,6-四氢嘧啶、1,6-二氢嘧啶、4,5-二氢嘧啶、嘧啶、3,6-二氢-2H-吡喃、2H-吡喃、哌啶、1,2,3,4-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶、2,3-二氢吡啶、吡啶、哌嗪、1,2,3,4-四氢吡嗪、2,3-二氢吡嗪或吡嗪，
R4、R5独立地选自氢、氟、氯、羧基、甲基、三氟甲基、羟基、羟甲基、氨基、甲胺基、乙胺基、甲胺基甲酰基或乙胺基甲酰基；
A为未被取代或被1-2个R6取代的7-9元螺环基，其中所述R6选自氢、氟、甲基、三氟甲基、羟基、羟甲基、氨基、甲胺基、乙胺基、甲胺基甲酰基或乙胺基甲酰基；
m为0或1；n为0，1或2。
通式(Ⅱ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体,进一步优选为：
其中，R1为氢，甲基、乙基，或下式所示的基团
R2和R3分别独立的为：
（1）氢、氨基、羟基、巯基、羧基、胍基，
（2）未被取代或被R4取代的：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、甲基巯基、甲胺基、乙胺基、
（3）未被取代或被R4取代的：环丙烷、环戊烷、环己烷、四氢吡咯、吡咯、噻唑、噻吩、咪唑、异噻唑、四氢呋喃、呋喃、噁唑、苯环、吡啶，
或R2和R3与它们所连接的C原子结合在一起形成未被取代或被R5取代的环戊烷、环己烷、四氢吡咯、哌啶或哌嗪，
R4、R5独立地选自氢、氟、氯、氨基、羧基、羟基、甲基、三氟甲基、羟甲基、甲胺基，乙胺基，甲胺基甲酰基或乙胺基甲酰基；
A为未取代或被1-2个R6取代的 其中所述R6选自氢、氟、甲基、三氟甲基、羟基、羟甲基、氨基；
m为0或1；n为0，1或2。
发明详述
本发明所述“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选氟原子和氯原子。
本发明所述“卤代”是指所述基团中任意一个能被取代的原子被卤素所取代，可全卤代，即卤素原子取代基团中所有能被取代的位置。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。优选C1-3烷基。本发明所述“C1-3烷基”指含有1-3个碳原子上述实施例。
本发明所述“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、2,4-戊二烯基、 1,4-己二烯基、2,4-己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
本发明所述“C1-6烷氧基”指“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。术语“C1-3烷氧基”指上述实例中的含有1-3个碳原子的具体实例。
本发明所述“C1-6烷基羰基”指术语“C1-6烷基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。
本发明所述“C1-6烷氧羰基”为术语“C1-6烷氧基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等。
本发明所述的“3-14元环烷基”是指3-14个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3-8元单环环烷基、6-14元碳环并环环烷基、7-12元碳环桥环基和5-14元碳环螺环基。优选C3-8环烷基、C3-6环烷基和C5-6环烷基。术语“C3-8环烷基”、“C3-6环烷基”、“C5-6环烷基”分别为下述实例中含有3-8个、3-6个、5-6个碳原子的具体实例。
3-8元单环环烷基，包括3-8元饱和单环环烷基和3-8元部分饱和单环环烷基。3-8元饱和单环环烷基，是指该单环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3-8元部分饱和单环环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于环丙烯基、 环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等；
6-14元碳环并环基，是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的6-14元环状基团，包括6-14元饱和并环基和6-14元部分饱和并环基。优选6-12元并环基，6-10元并环基。6-14元饱和并环环烷基，是指该并环基为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基等。6-14元部分饱和并环环烷基，是指该并环中至少一个环为部分饱和的碳环，其实例包括但不限于：双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基等；
5-14元碳环桥环基，是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有5-14个碳原子的结构，“5-14元桥环”包括5-14元饱和桥环基、5-14元部分饱和桥环基。5-14元饱和桥环基，优选6-10元饱和桥环基，包括但不仅限于双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.1]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.3.1]壬烷基、4-氮杂双环[5.3.1]癸烷基等。7-12元部分饱和桥环基，是指该桥环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为6-10元部分饱和桥环基，具体实例包括但不限于双环[2.2.1]庚-5-烯基、双环[3.2.1]辛-6-烯基、双环[4.3.1]壬-5-烯基、双环戊二烯基等；
5-14元碳环螺环基，是指一类至少有两个环共享一个原子形成的5-14元碳环稠环结构。5-14元饱和螺环基，是指该螺环基中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。5-14元部分饱和螺环基，是指该螺环基中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于： 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。优选7-10元螺环基，包括“7-10元饱和螺环基”及“7-10元不饱和螺环基”。
本发明所述的“C3-8环烷氧基”是指术语“C3-8环烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如环丙氧基、环丁氧基、1-甲基环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子为6-14元碳原子的环状芳香基团，包括6-8元单 环芳基和8-14元稠环芳基。6-8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部不饱和稠环芳基，萘基、蒽基和菲基等，还包括8-14元部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选6-10元芳基，进一步优选苯或苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基。术语“6-10元芳基”之指上述“芳基”中环原子数为6-10的具体实例。
所述的“5-14元杂芳基”，其环原子除了碳原子外，还包括一个或多个杂原子，所述“杂原子”包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子。杂芳基可通过碳或杂环原子键合。包括5-8元单环杂芳基和8-14元稠杂环芳基。5-8元单环杂芳基包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、噁***基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、2H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、2H-1,4-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、异噁嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；8-14元稠杂环芳基包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。
本发明所述“3-14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团，所述“杂原子”是指N、S、O、SO和/或SO2等。包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的3-8元单杂环基和5-14元双杂环基。还包括上面提及的杂芳基及其二氢化及四氢化类似物。5-14元双杂环基包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的并环、螺环、桥环。优选3-8元杂环基，进一步优选饱和、部分饱和、不饱和的3-8元单杂环基。更优选5-8元、5-7元、5-6元杂环基，进一步优选饱和、部分饱和、不饱和的5-8元、5-7元、5-6元单杂环基。
3-8元单杂环基，是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的单环杂环基，包括3-8元不饱和单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基、3-8元饱和单杂环基。优选5-7元不饱和单杂环基、5-7元部分饱和单杂环基、5-7元饱和单杂环基。3-8元不饱和单杂环基，是指芳香性的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁 嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。3-8元部分饱和单杂环基，是指含有双键、杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基等。3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
所述具有1-4个选自N、S、O和/或SO2的杂原子的并环、螺环、桥环，具体是指并环、螺环、桥环中的一个非共用碳原子被N、S、O和/或SO2的杂原子替代所形成的6-14元并杂环基、5-14元螺杂环基、5-14元桥杂环基。
6-14元并杂环基是指含有6-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的并环结构，包括6-14元不饱和并杂环基、6-14元部分饱和并杂环基、6-10元饱和并杂环基。6-14元不饱和并杂环基，是指全部的环均为不饱和的稠环结构，如苯并3-8元不饱和单杂环基形成的结构，3-8元不饱和单杂环基并3-8元不饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。6-14元部分饱和并杂环基，是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构，如苯并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构，3-8元部分饱和单杂环基并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯、 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。6-10元饱和并杂环基，是指全部的环均为饱和的稠环结构，如3-8元饱和单杂环基并3-8元饱和单杂环基所形成的结构，具体实例包括但不仅限于：环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基、等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
5-14元桥杂环基是指由5-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)形成的桥环结构。“5-14元桥杂环基”包括5-14元饱和桥杂环基、5-14元部分饱和桥杂环基。
5-14元饱和桥杂环基，是指该桥杂环中的所有环均为饱和的环状基团，优选为7-8元饱和桥杂环基，具体实例包括但不限于： 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
5-14元部分饱和桥杂环基，是指该桥杂环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为7-8元部分饱和桥杂环基，具体实例包括但不限于：等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
5-14元螺杂环基是指由5-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)形成的螺环结构。5-14元螺杂环基包括5-14元饱和螺杂环基、5-14元部分饱和螺杂环基。
5-14元饱和螺杂环基，是指该螺杂环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于： 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
5-14元部分饱和螺杂环基，是指该螺杂环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
术语3-8元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基指上述“3-14元杂环基”中环原子数为3-8元、5-8元、5-7元、5-6元的具体实例。
在本发明中，术语“3-14元环状基团”是指3-14元饱和或不饱和碳环基团或含有选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和杂环基团，包括3-6元环状基团、3-14元环烷基， 6-14元芳基、5-14元芳基以及3-14元杂环基，其中：
“3-6元环状基团”包括，但不限于，例如下列基团：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、1,2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、氢化吡啶酮、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、噁唑烷、吗啉、氮杂环丁二烯、1,2-二氮杂环丁烯、吡咯、4,5-二氢吡咯、2,5-二氢吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、1,2,3-***、1,2,4-***、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,2-二硫杂环丁烯、呋喃、4,5-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、噻吩、2,5-二氢噻吩、4,5-二氢噻吩、1,2-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、1,4-二氧杂环己二烯、1,4-二硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己二烯、噁唑、4,5-二氢噁唑、2,3-二氢噁唑、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑、噻唑、4,5-二氢噻唑、2,3-二氢噻唑、异噻唑、1,2,3-噻二唑、2H-1,2-噁嗪、4H-1,2-噁嗪、6H-1,2-噁嗪、2H-1,3-噁嗪、4H-1,3-噁嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪、6H-1,3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、4H-1,4-噁嗪、2H-1,3-噻嗪、4H-1,3-噻嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪、6H-1,3-噻嗪、2H-1,4-噻嗪、4H-1,4-噻嗪、苯环、吡啶基团等。
本发明所述的“5-14元的螺环基”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的5-14元稠环结构。包括上述的5-14元碳环螺环基和所述具有1-4个选自N、S、O和/或SO2的杂原子5-14元螺杂环基。具体实例包括但不仅限于： 等环状结构取代任意可取代 的氢原子所形成的基团等。优选“6-11元的螺环基”，进一步优选“7-9元的螺环基”。
“6-11元的螺环基”、“7-9元的螺环基”是指“5-14元的螺环基”中环原子数为6-11元、7-9元的具体实施例。
本发明所述的“1-3个”指1个、2个或3个。
特别优选的化合物包括：
其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物、或其立体异构体。
在一个实施方案中，本发明提供了上述本发明化合物的制备方法。
在一个实施方案中，本发明提供了含有上述本发明化合物的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了使用上述本发明化合物制备治疗和/或预防由微生物引起的疾病的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了上述本发明化合物在制备治疗和/或预防由微生物引起的疾病的药物中的应用。
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。
反应方程式： 
反应步骤： 
步骤1：将原料1和原料2,无机碱（如NaOH，KOH等）水溶液和相转移催化剂（如三乙基苄基氯化铵）溶于有机溶剂（如DMF，二氧六环，THF）中，氮气保护下加热反应，浓缩后加水，用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离得中间体1。
步骤2：将中间体1，原料3，HATU和DIEA溶于有机溶剂（如DCM，THF）中，室温下反应至结束。或将中间体1溶于甲醇中，冰水浴下加入原料3，继续反应1-2h后，加入还原剂（如三乙酰氧基硼氢化钠），室温下反应至结束，加水，用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离得式1化合物。
以上反应方程式中的原料1、原料2均由易得原料经简单官能团转化制得。以上反应方程式中的R1、m、X、A如前文所定义。
本发明的化合物包括任何形式例如游离形式、盐形式、溶剂化物形式、以及盐和溶剂化物形式的化合物。
根椐另一方面，本发明提供了盐和/或溶剂化物形式的本发明化合物。
所述盐优选包括药学上可接受的盐，尽管例如为了制备、分离、纯化的目的也包括药 学上不能接受的盐。
本发明化合物的盐包括碱盐或酸加成盐。药学上可接受的碱盐包括铵盐诸如三曱基铵盐、碱金属盐诸如钠和钾的盐、碱土金属盐诸如钙和镁的盐、以及有机碱的盐，包括伯、仲、叔胺诸如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三曱胺、二环己胺和N-甲基-D-葡萄糖胺的盐，优选钠盐。
酸加成盐可以是可药用盐或非可药用盐。当是非可药用盐时，其可用于分离和纯化本发明化合物或其中间体，然后再转化成可药用盐或游离碱。可药用酸加成盐包括《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci），1977，66，1-19中描述的盐。所述酸例如是氢富马酸(hydrogen fumaric acid)、富马酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、马来酸、奈1,5-磺酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、水杨酸、壬二酸、2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸、盐酸、氘氯酸(deuterochloric aid)；优选盐酸。
本发明化合物的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与药学上可接受的、非毒性碱或酸形成的碱加成盐或酸加成盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、2,3-二羟基丁二酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、粘酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐等，特别优选苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。无机酸盐包括氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等，特别优选氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐。有机碱盐包括胺盐，包括与伯、仲和叔胺、环胺和碱离子交换树脂形成的盐，可以选自与下列有机碱形成的盐：例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇等。无机碱盐包括与氨、碱金属、碱土金属形成的盐，例如铵盐以及锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、钡盐、铝盐、铁盐、铜盐、亚铁盐、锰盐、二价锰盐，特别优选铵盐以及钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。
可将游离形式的本发明化合物转化成盐形式的相应化合物，反之亦然。可将游离形式或盐形式和/或溶剂化物形式的本发明化合物转化成非溶剂化物形式的游离形式或盐形式的相应化合物；反之亦然。
术语“溶剂化物”在本文中用以描述包含本发明的化合物和化学计量(stoichiometric amount)的一种或多种可药用溶剂分子的分子配合物，所述溶剂有，例如乙醇。当所述溶剂为水时，使用术语“水合物”。
本文所述的结构也包括存在一个或一个以上同位素富集的原子的化合物。举例来说，具 有本发明的结构但包括氢经氘或氚置换或碳经富集13C或14C的碳置换的化合物在本发明的范围内。
本发明涉及的化合物的前药，如酯的用途也是本发明的一部分。“前药”的含义是可在体内通过代谢方式(例如，通过水解、还原或氧化)转化为式(I)化合物的化合物。例如式(I)化合物的酯前药可通过水解在体内转化为母体分子。酯前药的实例有F.J.Leinweber，Drug Metab.Res.，1987，18，379中记载的那些。如本文使用的，提及式(I)化合物的含义还包括前药形式。
本发明化合物可以以异构体及其混合物例如光学异构体、非对映异构体、顺/反构象异构体的形式存在。本发明的化合物可例如含有不对称碳原子，并因此可以以对映体(enatiomer)或非对映异构体及其混合物例如外消旋体或非对映体混合物的形式存在。任何不对称的碳原子可以以(R)-、(S)-或(R,S)-构型、优选以(R)-或(S)-构型存在。
本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。
本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。
本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。
与泰妙菌素-三环(tricyclus)不对称碳原子连接的取代基的构型优选与天然截短侧耳素的构型相同。
异构体混合物可以根据需要例如按照例如类似于常规的方法进行分离，以得到纯异构体。本发明包括任何异构体形式及其任何异构体混合物的本发明化合物。本发明也包括本发明化合物的互变异构体，只要互变异构体可以存在。
本发明化合物表现出药理活性，因此可用作药物。
例如，本发明化合物表现出抗微生物活性，例如下述的抗菌活性：抗革兰氏阳性菌，例如凝固酶阳性葡萄球菌(Staphylococci)如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus),凝固酶阴性葡萄球菌如表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus），和链球菌(Streptococci)如酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌（Streptococcus agalactiae）、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae),肠球菌(Enterococci)如粪肠球菌(Enterococcus faecalis），以及单核细胞增多性李司忒菌(Listeria monocytogenes）；和抗革 兰氏阴性菌诸如莫拉菌属(Moraxella)如粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis）、嗜血菌属如流感嗜血菌(Haemophilus influenzae）、军团菌属如嗜肺以及军团菌(Legionella pneumophila)、奈瑟球菌科如淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae);以及抗支原体(Mycoplasms）,衣原体(Chlamydia)，和专性厌氧菌如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、难辨梭菌(Clostridium difficile)、梭菌属(Fusobacterium spp.)和丙酸杆菌属(Propionibacterium spp.)。
因此本发明化合物适合治疗和预防微生物例如细茵介导的疾病。可以治疗的疾病也包括例如螺杆菌属(Helicobacter)如幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)介导的疾病和结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)介导的疾病。可以治疗的疾病也包括一般炎性疾病，其中所述炎症例如包括粉刺是由微生物介导的。
另一方面，本发明提供了用作药物、优选用作抗微生物诸如抗生素和例如抗反氧药物的本发明化合物。
另一方面，本发明提供了用于粉刺治疗的本发明化合物。
又一方面，本发明提供了用于制备治疗疾病以及治疗粉剌的药物的本发明化合物，所述疾病是由微生物诸如细菌介导的，例如：
由细茵介导的疾病，所述细菌例如选自葡萄球菌、链球菌、肠球菌;
由细茵介导的疾病，所述细菌例如选自莫拉菌属、嗜血菌属、军团菌属、奈瑟球菌科；
由螺杆菌属介导的疾病；
由结核分枝杆茵介导的疾病；例如由支原体，衣原体和专性厌氧茵介导的疾病。
再一方面，本发明提供了治疗由微生物介导的疾病的方法，其包括给需要这种治疗的受试者施用有效量的例如以药物组合物形式的本发明化合物。
再一方面，本发明提供了用于治疗粉剌的的方法，其包括给需要这种治疗的受试者施用有效量的例如以药物组合物形式的本发明化合物。
治疗包括治疗和预防。
对于抗微生物和粉刺治疗，合适的剂量当然将依赖例如所用的本发明化合物的化学性质和药动学数据、宿主个体、给药方式、以及所治疗的病症的性质和严重程度而变化。然而，一般情况下，为了在多数哺乳动物例如人中获得满意的结果，推荐的日剂量为约0.5mg-3g的本发明化合物，适宜地例如以最高达每天四次分份剂量地施用。
本发明的化合物可例如以包衣或未包衣的片剂、胶嚢、可注射溶液或混悬液的形式，例如以安瓿、小药瓶的形式，以乳剂、凝胶、糊剂、吸入粉末、泡沫剂、酊剂、唇膏剂、滴剂、喷雾剂的形式，或以栓剂的形式，例如以类似于大环内酯例如红霉素类如克拉霉素和阿奇霉素的形式，通过任何常规的途径给药，例如肠道给药，例如包括鼻、颊、直肠、口服给药； 胃肠外给药，例如包括静脉内、肌肉内、皮下给药；或局部给药，例如包括经皮表给药、鼻内给药、气管内给药。
本发明的化合物可以以下列形式给药：以药学上可接受盐的形式，例如酸加成盐或碱加成盐如金属盐的形式给药；或以游离形式给药；任选地以溶剂化物的形式给药。盐形式的本发明化合物表现出与游离形式、任选的溶剂化物形式的本发明化合物的相同程度的活性。
根据本发明，本发明的化合物可单独或者与一种或多种其它药物活性剂相组合用于药物治疗。所述的其它药物活性剂包括例如其它抗生素和抗炎剂，和如果本发明化合物用于治疗粉刺，其它药用剂包括对粉刺有效的另外的药物。
所述的组合包括固定组合，其中两种或多种药物活性剂在同一制剂中；药盒，其中两种或多种药物活性成分在分开的制剂中并在同一包装中销售，例如，带有共同给药的说明；以及自由组合，其中，药物活性剂分开包装，但给出了用于同时或序贯给药的说明。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含游离形式或药学上可接受的盐形式和/或溶剂化物形式的本发明化合物；以及至少一种药用赋形剂、例如载体或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖和甜味剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓沖剂。
另一方面，本发明提供了根据本发明的药物组合物，其还包含另一种药物活性剂。
所述的药物组合物可以按照例如类似于常规的方法例如通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥过程来生产。单位剂型可含有例如约0.5mg至约2000mg,诸如10mg至约500mg的活性成分。
本发明的化合物还适宜用作兽药，例如兽用活性化合物，例如用于预防和治疗动物例如家禽、猪和牛中的微生物例如细茵性疾病；和例如用于人工授精以及卵浸泡技术的稀释液体。
另一方面，本发明提供了用作兽药的本发明化合物。
又一方面，本发明提供了用于制备用作兽药的兽用组合物的本发明化合物。
另一方面，本发明提供了预防和治疗微生物例如细菌性疾病的兽医方法，其包括给需要这种治疗的受试者施用有效量的例如以兽药组合物形式的本发明化合物。
本发明还提供了在动物、尤其是人和驯养的哺乳动物中治疗微生物感染的方法，包括将本发明化合物、或其可药用盐或衍生物或溶剂化物或本发明组合物对需要治疗的患者给药。
本发明还提供了本发明化合物或其可药用盐或衍生物或溶剂化物在制备用于治疗微生物感染的药物中的应用。
另一方面，本发明还提供本发明通式（I）化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体在制备治疗和/或预防由微生物引起的疾病的药物中的应 用。
再一方面，本发明还提供治疗和/或预防由微生物引起的疾病的方法，包括将本发明通式（I）化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体给予需要此治疗或预防的哺乳动物，例如人。
本发明还提供了含有本发明通式（I）化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体的药物制剂，例如口服制剂、注射剂、吸入剂、鼻用制剂、眼用制剂、经皮吸收制剂、直肠给药制剂、软膏剂或凝胶剂等。另一方面，本发明所述的药物制剂呈始于对鼻腔给药的喷雾剂剂型。所述的喷雾剂是水性喷雾剂。
本发明还提供本发明通式（I）化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体在制备适于对鼻腔给药以减轻或消除致病生物体的经鼻感染的药物中的应用。
本发明还提供本发明通式（I）化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体在制备适于对鼻腔给药以预防复发性中耳炎或复发性急性细菌窦炎的药物中的应用。
本发明还提供本发明通式（I）化合物、其药学上可接受的盐、其前体药物、其溶剂化物、氘代物或其立体异构体在制备用于治疗皮肤和软组织感染以及痤疮的药物中的应用。
实验证明，本发明含有螺环的截短侧耳素类抗生素化合物具有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防由微生物引起的疾病。
以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例本发明化合物的体外抗菌活性
供试菌种：以下临床分离菌株均在公众机构购买。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、肺炎链球菌、草绿色链球菌等。
供试品：本发明部分化合物，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。利奈唑胺，市售。
实验方法：琼脂稀释法，参考National Committee for Clinical Laboratory Standards.2006.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically，Approved Standard--Seventh Edition M7-A7Vol26,No.2,2006。MIC代表最低抑菌浓度。
实验结果和结论：
表1本发明部分化合物的抗菌活性
表2本发明部分化合物的抗菌活性
表3本发明部分化合物的抗菌活性
表4本发明部分化合物的抗菌活性
表5本发明部分化合物的抗菌活性
表6本发明部分化合物的抗菌活性
另外，本发明化合物4的对MRSA的抗菌活性MIC90(μg/mL)为0.125。
由以上实验结果可见，本发明化合物对革兰阳性菌菌株和苛养菌株都有较好的抗菌活性，本发明化合物具有较好的临床应用潜力。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
通用名“泰妙菌素”指的是IUPAC***命名(1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3,6-二羟基-2,4,7,14-四甲基-4-乙烯基-三环[5.4.3.01,8]十四烷-9-酮。在实施例中，采用类似于H.Berner(Berner,H.;Schulz,G.;Schneider H.Tetrahedron 1982,36,1807-1811.)所述的泰妙菌素编号***对截短侧耳素衍生物进行编号。
实施例14-O-(对甲苯磺酰基乙酰基)泰妙菌素(中间体M1)的制备
泰妙菌素(SM1,37.8g,0.1mol)溶于二氯甲烷60ml中，在氮气保护下加入三乙胺(15.15g,0.15mol)。搅拌30分钟，降温至-15℃，滴加TosCl(13.75g,0.12mol)的二氯甲烷溶液中。混合物搅拌2小时，缓慢加入水1.15L。分离有机相，干燥，旋干得产品中间体M1(44g,96%)。
参考上述制备方法，还可以制备以下化合物：
实施例114-O-(7-甲基-7-氮杂螺环[3.5])壬烷-2-基)甲基巯基)泰妙菌素(化合物1)的制备
(1)2-((甲基磺酰氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的制备
2-(羟基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(SM2,5.10g,0.02mol)和三乙胺(3.03g,0.03mol)加入100mL二氯甲烷中，冷却至0℃，滴加MsCl(4.58g,0.04mol)，剧烈搅拌2h,加入水搅拌15分钟，分离有机相，干燥，旋干得产品2-((甲基磺酰氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(5.02g,75%)。
(2)2-(乙酰巯基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的制备
将2-((甲基磺酰氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(3.3g,0.1mol)加入50mL DMF中，升温至50℃,加入AcSK(2.56g)升温至95℃搅拌2小时.反应化合物加入乙酸乙酯和水和混合液，去除水相，有机相干燥过柱纯化得2-(乙酰巯基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(2.2g,71%)。
(3)S-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基乙酰硫脂的制备
将2-(乙酰巯基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(3.1g,0.01mol)溶于甲酸(20ml)中，加入甲醛(10ml)，溶液升温至100℃搅拌3小时。冷却至室温，调节PH至7,用水和乙酸乙酯的化合物洗，分离有机相，干燥旋干得产品S-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基乙酰硫脂(1.2g,55%)。
(4)7-甲基-7-氮杂[3.5]壬烷-2-基)甲基巯基的制备
将S-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基乙酰硫脂(2.7g,1mmol)溶于甲醇(34ml)中，加入NaOMe(0.11g,2mmol)，搅拌4小时，加入盐酸调节pH至2.6-3.用叔丁基甲醚萃取，干燥旋干得7-甲基-7-氮杂[3.5]壬烷-2-基)甲基巯基(1.7g,98%)。
(5)14-O-(7-甲基-7-氮杂螺环[3,5])壬烷-2-基)甲基巯基)泰妙菌素(化合物1)的制备
将7-甲基-7-氮杂[3.5]壬烷-2-基)甲基巯基(4.56g,10mmol)溶于100mL四氢呋喃中，加入1N NaOH(10mL)和苄基三丁基氯化铵(1.2g)，混合物控制温度在15℃加入(7-甲基-7-氮杂[3.5]壬烷-2-基)甲基巯基(0.36g,2mmol)，室温搅拌20小时，加入水和乙酸乙酯的混合物，分离有机相，干燥旋干得产品(84mg,8%).
质谱(m/e):546(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm)δ:6.49(m,1H),5.75(m,1H),5.36(m,1H),5.18(m,1H),3.35(m,1H),3.10(s,2H),2.66(m,2H),2.32(m,4H),2.22(m,4H),2.10(m,2H),1.95(m,2H),1.78(m,1H),1.65(m,7H),1.46(m,7H),1.36(m,2H),δ1.27(m,1H),1.18(m,3H),1.12(m,1H),0.88(m,5H),0.75(m,3H). 
实施例214-O-(6-氮杂螺环[2.5])辛烷-2-基)甲基巯基)泰妙菌素(化合物2)的制备
(1)中间体657801的制备
2-SM(25mg,0.1mmol)溶解于10mL THF中，在-15℃加入BH3/THF(2M,2ml),升至室温，搅拌反应24h。减压浓缩掉反应液后，柱层析纯化得657801(24mg,98%)。
(2)中间体657802的制备
将657801(62mg,0.26mmol)和TEA(37mg,0.36mmol)溶于无水DCM中，冷至00C搅 拌下滴加MsCl(36mg,0.31mmol)。反应2h,TLC显示原料反应完毕。加入水后继续搅拌10min。反应液用饱和NaHCO3溶液洗，分出有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析得产品(70mg,95%)。
(3)中间体657803的制备
在MeCN(5ml)中加入657802(32mg,0.1mmol)和AcSK(45mg,0.4mmol)，然后70℃搅拌反应2h。柱层析得产品(15mg,30%)。
(4)中间体657804的制备
在惰性气氛中将657803(0.5g,1mmol)溶于34ml甲醇中，至少15min内加入K2CO3(0.65g,1.2mmol)溶液。反应完全后，调节pH值到7.0。反应液真空浓缩得粗品657804(1.1g,100%)。不进一步纯化直接用于下一步。
(5)中间体657805的制备
将629101(2.01g,4.4mmol)溶于THF(20ml)中，加入1N NaOH(10ml)和和苄基三丁基氯化铵(1.4g)。反应液冷至15℃，逐滴加入657804(0.52g,2mmol)。此二相反应液20℃搅拌反应1小时。反应完毕后分出有机相，干燥浓缩得657805(200mg,13%)。
(6)化合物2的制备
将657805(0.3g,0.5mmol)溶解于6ml DCM中，加入2ml TFA，搅拌反应2h，减压浓缩，柱层析纯化得化合物2的三氟乙酸盐(60mg,50%)。
质谱(m/e):518(M+H)+.
1H NMR(400MHz,MeOD,δppm)δ:6.33(m,1H),5.75(m,1H),5.15-5.19(m,2H),3.51(m,1H),3.34(m,1H),3.26(m,1H),3.21(m,4H),2.83(m,1H),2.65(m,1H),2.33(m,2H),2.17(m,2H), 1.86(m,2H),1.65(m,6H),1.45(m,4H),1.35(m,4H),1.16(m,4H),1.06(m,1H),0.93(m,3H),0.74(m,3H),0.35(m,1H). 
实施例314-O-((7-氮杂螺环[3.5])壬烷-2-基)甲基巯基)泰妙菌素(化合物3)的制备
(1)中间体659701的制备
室温下，向3-SM（2g，8.3mmol）的THF（100mL）中缓慢加入硼氢化钠（1.4g，24.9mmol），升温至65℃回流反应3h，反应结束后加入100mL水，淬灭后用DCM（15mL×3）萃取，有机相干燥旋干，得中间体659701(1g,50%)。
(2)中间体659702的制备
冰浴下，向中间体659701(0.5g,2mol)的DCM(20mL)中加入TEA(0.4g，4mol)，缓慢滴加MsCl（0.27g，2.4mmol）。TLC监测反应结束后，DCM/H2O萃取，有机相干燥旋干，得目标化合物中间体659702(0.52g,82%)。
(3)中间体659703的制备
向中间体659702(0.52g,1.6mmol)的乙腈(30mL)中加入硫代乙酸钾(0.22g，1.9mmol)，升温至回流反应。反应结束后，柱层析分离提纯，得到中间体659703(0.45g,91%)。
(4)中间体659704的制备
室温N2保护下，向中间体659703(0.45g,1.5mmol)的甲醇(20mL)中加入甲醇钠(0.16g，3mmol)，反应3h。反应结束后，用稀盐酸调溶液pH至6，抽滤，滤液旋干，得到中间体659704(0.33g,83%)。
(5)中间体659705的制备
室温下，向中间体659704(0.5g,1.2mmol)的THF(20mL)中加入苄基三乙基氯化铵（0.27g，2.4mmol）、NaOH(0.24g，6mmol)的1N水溶液，加入化合物5(0.33g,1.2mmol)。TLC监测反应结束后，柱层析分离提纯，得到中间体659705(0.63g,85%)。
(6)化合物3的制备
室温下，向化合物7(0.63g,1mmol)的DCM(20mL)中加入三氟乙酸(2mL)，反应3h。反应结束后，蒸去溶剂，加入10mL***析晶，得到化合物3(0.6g,86%)。
分子式：C30H47NO4S  分子量：517.3
1H-NMR(400MHz,CDCl3,其三氟乙酸盐，δppm)δ:9.10(br s,2H),6.53(m,1H),5.74(d,1H),5.33(d,1H),5.20(d,1H),3.55(m,1H),3.37(d,1H),3.02-3.10(m,6H),2.30–2.35(m,3H),2.12(m,2H),2.06-2.10(m,2H),1.65-2.08(m,13H),1.23-1.39(m,7H),1.13(m,1H),0.89(d,3H),0.72(d,3H). 
实施例4化合物4的制备
(1)中间体4-1的制备
室温N2保护下，向甲基三苯基溴化磷(10g,0.04mmol)的1,4-二氧六环溶液(200mL)中加入t-BuOK(4.68g,0.04mol)，升温至40℃反应1.5h。降至10℃，滴加化合物4-1（7.35g，0.03mol）的1,4-二氧六环溶液(50mL)，反应7h。反应结束后，蒸去溶剂，加入150mL石油醚，抽滤，滤液旋干得目标化合物4-2(5.68g,80%)。
(2)中间体4-3的制备
0℃下，向化合物4-2(5.68g，0.024mol)的THF溶液(150mL)中缓慢加入硼烷二甲硫醚四氢呋喃溶液(2M,10mL)，反应5h后，冰浴下加入NaOH（0.96g，0.024mol）的水溶液（20mL），再加入H2O2（0.97g，0.029mol），反应结束后，用乙酸乙酯（50mL*3）萃取，饱和食盐水（50mL）洗涤有机相，有机相干燥旋干得目标化合物4-3(3g,49%)。
(3)中间体4-4的制备
冰浴下，向化合物4-3(3g,11.7mmol)的DCM(100mL)中加入TEA(2.36g，23.4mol)，缓慢滴加MsCl（1.5g，12.87mmol）。TLC监测反应结束后，DCM/H2O萃取，有机相干燥旋干，得目标化合物4-4(2.5g,64.2%)。
(4)中间体4-5的制备
向化合物4-4(2.5g,7.5mmol)的乙腈(100mL)中加入硫代乙酸钾(1.28g，11.25mmol)，升温至回流反应。反应结束后，柱层析分离提纯，得到目标化合物4-5(2.24g,95.4%)。
(5)中间体4-6的制备
向化合物4-5(2.24g,7.1mmol)的DCM(100mL)中加入三氟乙酸(5mL)，室温反应3h。反应结束后，蒸干溶剂，加入20mL***析晶，得到目标化合物4-6(1.86g,80.1%)。
(6)中间体4-7的制备
室温下，向化合物4-6(1.86g,5.7mmol)的DCM(50mL)中加入TEA(1.51g，15mmol)，HATU（4.3g，11.4mmol），室温反应过夜。反应结束后，柱层析分离提纯，得到目标化合物4-7(1.96g,83.5%)
(7)中间体4-8的制备
室温N2保护下，向化合物4-7(1.96g,4.7mmol)的甲醇(100mL)中加入甲醇钠(0.38g，7mmol)，反应3h。反应结束后，用稀盐酸调溶液pH至6，抽滤，滤液旋干，得到目标化合物4-8(1.5g,83.1%)
(8)中间体4-9的制备
室温下，向化合物4-8(2.2g,4.68mmol)的THF(100mL)中加入苄基三乙基氯化铵（1.32g，4.68mmol）、NaOH(0.78g，19.5mmol)的1N水溶液，加入化合物M2(1.5g,3.9mmol)。TLC监测反应结束后，柱层析分离提纯，得到目标化合物4-9(2.8g,99%)
(9)化合物4的制备
室温下，向化合物4-9(1g,1.4mmol)的DCM(50mL)中加入三氟乙酸(2mL)，反应3h。反应结束后，蒸去溶剂，加入10mL***析晶，得到目标化合物化合物4(0.873g,83.7%)
分子式：C36H58N2O5S  分子量：630.4
1H-NMR(400MHz,CDCl3,其三氟乙酸盐，δppm)δ:8.30(br s,2H),6.49(m,1H),5.75(d,1H),5.33(d,1H),5.19(d,1H),4.25(m,1H),3.60(m,1H),3.50(m,2H),3.20-3.47(m,4H),3.11(s,2H),2.68(d,2H),2.45(m,1H),2.35(m,1H),2.18(m,2H),2.02-2.13(m,6H),1.51-1.80(m,12H),1.25-1.46(m,7H),1.18(d,3H),1.09(d,3H),0.89(d,3H),0.74(d,3H). 
实施例514-O-(S-(2-甲基-3,3-二甲基丙酰基-(7-氮杂螺环[3,5])壬烷-2-基)硫代)泰妙菌素(化合物5)的制备
(1)2-((甲基磺酰氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的制备
2-(羟基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(5-1,5.10g,0.02mol)和三乙胺(3.03g,0.03mol)加入100mL二氯甲烷中，冷却至0℃，滴加MsCl(4.58g,0.04mol)，剧烈搅拌2h,加入水搅拌15分钟，分离有机相，干燥，旋干得产品2-((甲基磺酰氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(5.02g,75%)。
(2)2-(乙酰巯基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯的制备
将2-((甲基磺酰氧基)甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(3.3g,0.1mol)加入50mL DMF中，升温至50℃,加入AcSK(2.56g)升温至95℃搅拌2小时.反应化合物加入乙酸乙酯和水和混合液，去除水相，有机相干燥过柱纯化得2-(乙酰巯基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(2.2g,71%)。
(3)S-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基乙酰硫脂的制备
将2-(乙酰巯基甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(3.1g,0.01mol)溶于甲酸(20ml)中，加入甲醛(10ml)，溶液升温至100℃搅拌3小时。冷却至室温，调节PH至7,用水和乙酸乙酯的化合物洗，分离有机相，干燥旋干得产品S-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)甲基乙酰硫脂(1.2g,55%)。
(4)14-O-(S-(2-甲基-3,3-二甲基丙酰基-(7-氮杂螺环[3,5])壬烷-2-基)硫代)泰妙菌素的制备
将22-O-甲磺酰基泰妙菌素(M2，4.56g，10mmol)溶于100mL四氢呋喃中，加入1N NaOH(10mL)和苄基三丁基氯化铵(1.2g)，混合物控制温度在15℃加入(7-甲基-7-氮杂[3.5]壬烷-2-基)甲基巯基(0.36g,2mmol)，室温搅拌20小时，加入水和乙酸乙酯的混合物，分离有机相，干燥旋干得产品(84mg,8%)。
分子式：C35H56N2O5S  分子量：616.4
1H-NMR(400MHz,CDCl3,其三氟乙酸盐，δppm)δ:8.20(br s,2H),6.50(m,1H),5.76(d,1H),5.34(d,1H),5.20(d,1H),4.26(m,1H),3.52-3.60(m,2H),3.20-3.50(m,4H),3.11(s,2H),2.20-2.40(m,6H),2.12(m,4H),1.76-1.82(m,4H),1.50-1.70(m,10H),1.21-1.46(m,6H),1.18(d,3H),1.09(d,3H),0.89(d,3H),0.74(d,3H). 
实施例614-O-((2R)-2-胺基-2-环丙基-乙酰基-(7-氮杂螺环[3,5])壬烷-2-基)硫代)泰妙菌素(化合物6)的制备
(1)14-O-((N-Boc-7-氮杂螺环[3,5])壬烷-2-基)硫代)泰妙菌素的制备
将22-O-甲磺酰基泰妙菌素(5.88g,12.9mmol),N-Boc-5-巯基7-氮杂螺环[3,5]壬烷(3.3g,12.9mmol),NaOH水溶液(1N,51.6mL)和三乙基苄基氯化铵(275mg，1.29mmol)溶于100mL MTBE中，氮气保护下90度反应过夜，浓缩后加水，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得产物3.7g，产率46%。
(2)14-O-((7-氮杂螺环[3,5]壬烷-2-基)硫代)泰妙菌素三氟乙酸盐的制备
将14-O-((N-Boc-7-氮杂螺环[3,5]壬烷-2-基)硫代)泰妙菌素(3.7g，6.0mmol)溶于20mL DCM中，加入5mL三氟乙酸，室温下反应1h后浓缩得油状物，该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(3)14-O-((2R)-N-Boc-2-氨基-2-环丙基-乙酰基-(7-氮杂螺环[3,5])壬烷-2-基)硫代)泰妙菌素的制备
将上一步产物(500mg,0.79mmol)，(R)-N-Boc-环丙基甘氨酸(220mg，0.95mmol)，HATU(450mg，1.2mmol)和DIEA(203mg,1.58mmol)溶于20mL DCM中，室温下反应2h，加水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物，该产物不经提纯直接用于下一步反应。
(4)14-O-((2R)-2-胺基-2-环丙基-乙酰基-(7-氮杂螺环[3,5])壬烷-2-基)硫代)泰妙菌素的制备
将上一步产物溶于20mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，室温下反应2h，将溶剂蒸干，加水，用碳酸氢钠调PH=9，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后经硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇=50：1)得产物100mg,两步产率19%。
分子式：C35H54N2O5S  分子量：614.4  质谱(m/e)：614.8(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm)δ:6.53-6.46(q,J=11Hz,1H),5.75(d,J=8.4Hz,1H),5.33(d,J=11Hz,1H),5.23(d,J=16Hz,1H),3.56-3.49(m,3H),3.40-3.36(m,5H),3.10(s,2H),2.36-2.20(m,6H),2.12-2.06(m,3H),1.79-1.75(m,3H),1.51-1.63(m,13H),1.24(m,5H),0.89(d,3H),0.72(d,3H),0.51(m,2H),0.33(m,2H). 
参考上述制备方法，还可以制备以下化合物：
实施例714-O-((2R)-2-胺基-3，3-二甲基-丁酰基-(7-氮杂螺环[3,5])壬烷-2-基)硫代)泰妙菌素(化合物7)的制备
分子式：C36H58N2O5S分子量：630.9质谱(m/e)：631.1(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm)δ6.44-6.51(m,1H),5.73(d,1H),5.30-5.33(m,1H),5.19(d1H),3.30-3.64(m,7H),3.09(s,2H),2.04-2.34(m,7H),1.78(s,8H),1.53-1.69(m,3H),1.45(s,4H),1.21-1.38(m,4H),1.08-1.13(m,4H),0.95(m,9H),0.87(d,3H),0.72(d,3H). 
实施例814-O-((2R)-2-胺基-3-羟基-丙酰基-(7-氮杂螺环[3,5])壬烷-2-基)硫代)泰妙菌素(化合物8)的制备
分子式：C33H52N2O6S  分子量：604.8  质谱(m/e)：605.0(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm)δ:6.44-6.53(m,1H),5.74(d,1H),5.30-5.33(m,1H),5.20(d1H),3.93(br,1H),3.70(m,1H),3.30-3.55(m,7H),3.11(s,2H),2.36(m,3H),1.65-1.82(m,4H),1.53-1.70(m,8H),1.45(s,4H),1.13-1.39(m,12H),0.88(d,3H),0.73(d,3H). 
.实施例914-O-((2R)-2，3-二胺基丙酰基-(7-氮杂螺环[3,5])壬烷-2-基)硫代)泰妙菌素(化合物9)的制备
分子式：C33H53N3O5S  分子量：603.4  质谱(m/e)：604.4(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm)δ:6.49(q,1H),5.75(d,1H),5.33(d,1H),5.20(d,1H),3.36-3.67(m,7H),3.10(s,2H),2.61-2.92(m,2H),2.20-2.34(m,5H),2.06-2.08(m,2H),1.76-1.80(m,3H),1.51-1.63(m,12H),1.46(s,3H),1.25-1.39(m,4H),1.18(s,3H),0.88(d,3H),0.73(d,3H). 
实施例1014-O-((2R)-脯氨酰基-(7-氮杂螺环[3,5])壬烷-2-基)硫代)泰妙菌素(化合物10)的制备
分子式：C35H54N2O5S  分子量：614.8  质谱(m/e)：614.8(M+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm)δ:6.44-6.51(m,1H),5.73(d,1H),5.30-5.33(m,1H),5.19(d1H),4.24(m,1H),3.07-3.57(m,9H),2.19-2.35(m,6H),2.04-2.10(m,2H),1.92-1.97(m,1H),1.60-1.81(m,16H),1.09-1.48(m,9H),0.87(d,3H),0.72(d,3H). 
实施例1114-O-((2R,4S)-4-羟基脯氨酰基-(7-氮杂螺环[3,5])壬烷-2-基)硫代)泰妙菌素(化合物11)的制备
分子式：C35H54N2O6S  分子量：630.4  质谱(m/e)：631.4(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm)δ:6.55(m,1H),5.75(t,1H),5.33(d,1H),5.22(d,1H),5.18(d,1H),4.5(s,1H),4.45(m,1H),3.5(m,3H),3.4(m,4H),3.1(m,3H),2.1-2.4(m,7H),2.1(m,2H),1.8-1.9(m,4H),1.5-1.7(m,8H),1.58(t,3H),1.2-1.3(m,4H),1.15(s,3H),0.88(d,3H),0.74(m,3H). 
实施例1214-O-((2R)-2-胺基-2-(4-氟苯基)乙酰基-(7-氮杂螺环[3,5])壬烷-2-基)硫代)泰妙菌素(化合物12)的制备
分子式：C38H53FN2O5S  分子量：668.9  质谱(m/e)：668.7
1H NMR(CDCl3,400MHz,δppm)δ:7.25(t,2H),7.01(m,2H),6.44(m,1H),5.71(d,1H),5.25-5.29(m,1H),5.18(d,1H),4.70(s,1H),3.54-3.69(m,1H),3.37-3.50(m,2H),3.34(d,1H),3.09-3.24(m,2H),3.05(s,1H),1.5-2.34(m,22H),1.42(s,6H),1.14(s,3H),0.86(d,3H),0.69(d,3H). 
实施例1314-O-((7-氮杂螺环[3,5])壬烷-2-羟基-2-基)甲基硫代)泰妙菌素(化合物13)的制备
分子式：C31H49NO5S  分子量：547.3  质谱(m/e)：548.4(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm)δ:0.70-0.75(m,3H),0.85-0.90(m,3H),1.10-1.20(m,4H),1.30-1.40(m,2H),1.40-1.60(m,7H),1.60-1.70(m,4H),1.70-1.80(m,1H),1.85-1.95(m,4H),2.05-2.15(m,3H),2.15-2.30(m,2H),2.30-2.48(m,3H),2.70-2.80(m,4H),2.83(s,2H),3.25(s,2H),3.35-3.40(m,1H),5.20(d,1H),5.35(s,1H),5.75(d,1H),6.43-6.53(m,1H)。

Claims (7)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为氢，C1-4烷基，或下式所示的基团
R2和R3分别独立的为
(1)氢、氨基、羟基、巯基、羧基、胍基，
(2)未被取代或被1-2个相同或不同的R4取代的：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基胺基、C1-4烷硫基、羧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基，
(3)未被取代或被1-2个相同或不同的R4取代的：3-8元环烷基、3-8元杂环基或6-14元芳基，
或R2和R3与它们所连接的C原子结合在一起形成未被取代或被1-2个相同或不同的R5取代的3-6元环状基团，
R4、R5独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、氨基磺酰基、氨基磺酰基C1-4烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰氧基、C1-4烷氧基羰基、苯基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
A为未被取代的或被1-2个R6取代的其中所述R6选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、羟基C1-4烷基、氨基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基或C1-4烷基胺基甲酰基；
X为-S-；
m为0或1；
n为0，1或2。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为氢，C1-4烷基，或下式所示的基团
R2和R3分别独立的为
(1)氢、氨基、羟基、巯基、羧基、胍基，
(2)未被取代或被R4取代的：C1-4烷基、C1-4烷基胺基、C1-4烷硫基、氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-4烷基，
(3)未被取代或被R4取代的：环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、1,3-环己二烯、四氢吡咯、2,3-二氢吡咯、2,5-二氢吡咯、吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、1,2,3-三氮唑、四氢噻吩、噻吩、2,3-二氢噻吩、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、四氢呋喃、2,3-二氢呋喃、呋喃、4,5-二氢噁唑、噁唑、4,5-二氢异噁唑、异噁唑、苯环、1,4,5,6-四氢嘧啶、1,6-二氢嘧啶、4,5-二氢嘧啶、嘧啶、3,6-二氢-2H-吡喃、2H-吡喃、哌啶、1,2,3,4-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶、2,3-二氢吡啶、吡啶、哌嗪、1,2,3,4-四氢吡嗪、2,3-二氢吡嗪或吡嗪，
或R2和R3与它们所连接的C原子结合在一起形成未被取代或被R5取代的：环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、1,3-环己二烯、四氢吡咯、2,3-二氢吡咯、2,5-二氢吡咯、吡咯、咪唑、4,5-二氢咪唑、吡唑、4,5-二氢吡唑、1,2,3-三氮唑、四氢噻吩、噻吩、2,3-二氢噻吩、噻唑、4,5-二氢噻唑、异噻唑、四氢呋喃、2,3-二氢呋喃、呋喃、4,5-二氢噁唑、噁唑、4,5-二氢异噁唑、异噁唑、苯环、1,4,5,6-四氢嘧啶、1,6-二氢嘧啶、4,5-二氢嘧啶、嘧啶、3,6-二氢-2H-吡喃、2H-吡喃、哌啶、1,2,3,4-四氢吡啶、1,2,3,6-四氢吡啶、2,3-二氢吡啶、吡啶、哌嗪、1,2,3,4-四氢吡嗪、2,3-二氢吡嗪或吡嗪，
R4、R5独立地选自氢、氟、氯、羧基、甲基、三氟甲基、羟基、羟甲基、氨基、甲胺基、乙胺基、甲胺基甲酰基或乙胺基甲酰基；
A为未被取代或被1-2个R6取代的其中所述R6选自氢、氟、甲基、三氟甲基、羟基、羟甲基、氨基、甲胺基、乙胺基、甲胺基甲酰基或乙胺基甲酰基；
X为-S-；
m为0或1；
n为0，1或2。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为氢，甲基、乙基，或下式所示的基团
R2和R3分别独立的为：
(1)氢、氨基、羟基、巯基、羧基、胍基，
(2)未被取代或被R4取代的：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、甲基巯基、甲胺基、乙胺基、
(3)未被取代或被R4取代的：环丙烷、环戊烷、环己烷、四氢吡咯、吡咯、噻唑、噻吩、咪唑、异噻唑、四氢呋喃、呋喃、噁唑、苯环、吡啶，
或R2和R3与它们所连接的C原子结合在一起形成未被取代或被R5取代的环戊烷、环己烷、四氢吡咯、哌啶或哌嗪，
R4、R5独立地选自氢、氟、氯、氨基、羧基、羟基、甲基、三氟甲基、羟甲基、甲胺基，乙胺基，甲胺基甲酰基或乙胺基甲酰基；
A为未取代或被1-2个R6取代的其中所述R6选自氢、氟、甲基、三氟甲基、羟基、羟甲基、氨基；
X为-S-；
m为0或1；
n为0，1或2。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
及其药学上可接受的盐。
5.含有权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物制剂，为药学上可接受的任一剂型。
6.药物组合物，含有权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，还包含其它药物活性成分。
7.如权利要求1-4所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防由微生物引起的疾病的药物中的应用。
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