CN103702984B

CN103702984B - 作为溶血磷脂酸拮抗剂的n-(苯并咪唑-2-基)-环丙烷甲酰胺类

Info

Publication number: CN103702984B
Application number: CN201280038210.9A
Authority: CN
Inventors: W.施特勒; M.舒尔茨; K.席曼
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2011-08-08
Filing date: 2012-07-07
Publication date: 2016-05-11
Anticipated expiration: 2032-07-07
Also published as: WO2013020622A1; AU2012292649B2; IL230835A0; US20140228378A1; CA2844469C; US8912202B2; CN103702984A; JP5978302B2; EP2742029B1; JP2014521705A; AU2012292649B8; EP2742029A1; CA2844469A1; AU2012292649A1; IL230835B; ES2609003T3

Abstract

本发明提供了根据式(I)的新型的取代的环丙烷甲酰胺化合物，其制备和用于治疗增殖性或炎性疾病，诸如癌症、纤维化或关节炎的用途。

Description

作为溶血磷脂酸拮抗剂的N-(苯并咪唑-2-基)-环丙烷甲酰胺类

发明领域

本发明涉及一系列新型的取代的环丙烷甲酰胺化合物，其可用于治疗哺乳动物中的增殖性或炎性疾病，诸如癌症。本发明也涵盖了这样的化合物在治疗哺乳动物（尤其是人）中的过度增殖性疾病的用途以及含有这样的化合物的药物组合物。

相关技术的概述

溶血磷脂是膜源性的生物活性脂质介质。溶血磷脂影响基本性的细胞功能，所述功能包括增殖、分化、存活、迁移、黏附、侵袭和形态发生。这些功能影响许多生物学过程，包括但不限于神经发生、血管发生、伤口愈合、纤维化、免疫和致癌作用。

溶血磷脂酸(LPA)是一种溶血磷脂，已经证实其通过多组特异性G蛋白偶联受体(GPCR)以自分泌和旁分泌的方式发挥作用。LPA与其同源性GPCR (LPA₁、LPA₂、LPA₃、LPA₄、LPA₅、LPA₆)的结合活化细胞内信号传递途径，从而产生多种生物学应答。LPA受体的拮抗剂可用于治疗其中LPA起作用的疾病、病症或病况，尤其是用于过度增殖性疾病，诸如癌症。

在卵巢癌患者的腹水和血浆中检测到升高的LPA水平。已经证实LPA促进肿瘤细胞增殖、存活、迁移和侵袭。升高水平的LPA、改变的受体表达和改变的对LPA的应答可以对卵巢癌的发生、进展或结果产生贡献。LPA还潜在地涉及许多其它类型的癌症，诸如***癌、乳腺癌、黑素瘤、头颈癌、肠癌和甲状腺癌。因此，LPA受体拮抗剂(优选亚型选择性的)应当能够降低这些作用，最可能导致癌症进展中的积极性的结果。

LPA主要经由G蛋白偶联受体，诸如EDG-2/LPA1、EDG-4/LPA2、EDG-7/LPA3、GPR23/LPA4、GPR93/LPA5、p2y5/LPA6发挥其生物学作用。特别地，EDG-4/LPA2和EDG-7/LPA3在恶性卵巢上皮细胞中一贯地增量调节，从而促进卵巢癌细胞对LPA的异常应答。这些受体切断了细胞中经由G_i、G_q,11或G_12,13途径的信号传递。改变经由这些途径的信号传递对于所有靶向GPCR的药物而言是常见的，这占据了超过一半的用于各种适应症的目前上市的药物。

由于磷脂酶PLA1和sPLA2（其将磷脂酸转化为LPA）从血小板的释放，在血液凝固过程中产生高水平的LPA。LPA被认为是用于细胞在体外的生长的血清中最有效的生长因子之一。

发明描述

本发明的目的是提供新型的LPA受体拮抗剂，其可用于治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病，尤其是与LPA的活动过度有关的那些，诸如癌症、纤维化或关节炎, 所述LPA受体拮抗剂在其活性以及其溶解度、代谢清除率和生物利用度特性方面具有优越的药理学性质。

因此，本发明提供了新型的取代的环丙烷甲酰胺化合物或其立体异构体或互变异构体、或药学上可接受的盐，其为LPA拮抗剂并且可用作药物，尤其是用于治疗上述疾病。

所述化合物由式(I)所定义：

其中：

R^1'、R^1''、R^4'、R^4'' 独立地为H、Hal、OH、CN、NO₂、NH₂、A、NH(LA)、N(LA)₂、COOH，

R²、R³ 独立地为H、LA或Hal，

R⁵、R⁶ 独立地为H或LA，

X 为CH或N，其中0、1或2个X为N，且剩余的X为CH，

A 为直链的或支链的具有至多15个碳原子的基于烷基的取代基，其中1、2或3个CH₂基团可以被O、S、NH、N(LA)、CONH、NHCO、SO₂、COO或cyc代替，并且1-7个H原子可以被Hal代替，并且一个CH₃ 基团可以被cyc代替，

LA 为直链的或支链的具有1、2、3或4个碳原子的烷基，

cyc 为单核的、脂肪族的或芳香族的、具有1-3个N-、O-和/或S原子的4、5或6元同素环或杂环，并且

Hal 为F、Cl、Br或I。

通常，出现超过一次的所有残基可以是相同的或不同的，即彼此相互独立的。如上和如下的残基和参数具有式(I)所指示的含义，除非另有明确地指示。相应地，本发明特别地涉及式(I)的化合物，其中至少一种所述残基具有下面所指示的优选的含义之一。

Hal表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。

“A” 表示，例如，甲基，以及乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基，或1-乙基丙基。

“A”进一步表示如上面所定义的烷基，其中一个CH₂ 基团可以被O或S原子和/或–NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-CONH-、-NHCO-、–CH=CH–、-N=CH-或–CH=N-基团代替，并且其中1-5个H原子可以被Hal代替，并且其中一个CH 基团可以被N代替，并且其中一个CH₃ 基团可以被CN代替，诸如，例如，三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟甲基、1,1,1-三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、N,N'-二甲基氨基烷基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、3-氨基甲基环丁基或氰基烷基。

“A”进一步表示如上面所定义的烷基，其中一个CH₂ 基团可以被cyc代替，诸如2-吡咯烷-1-基-乙氧基、3-(苄基-氧基-羰基)吡咯烷-1-基-甲基氨基、1-苄基-哌啶-4-基-甲基氨基。

“LA”表示具有1、2、3或4个C原子的直链的或支链的、线性的烷基，其中 1、2或3个H原子可以被Hal代替，例如甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、1,1,1-三氟乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

“Cyc” 表示，例如，环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷-1-、2-或3-基、噁唑烷-2-、3-、4-或5-基、异噁唑烷-2-、3-、4-或5-基、2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-、1-、5-或6-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、苯基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、2-、3-、5-或6-吡嗪基-1-或4-基、1,2,3-***-1-、-4-或-5-基、1,2,4-***-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基。

下述化合物从化学库而得知，并且因此，就物质保护的组成而言，从本专利申请的权利要求15-19中排除：

2-苯基-环丙烷甲酸(6-甲烷磺酰基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，

苯基-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基]-2-苯基-环丙烷甲酰胺，

N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-环丙烷甲酰胺，

2-苯基-N-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基-环丙烷甲酰胺，

N-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-环丙烷甲酰胺，

2-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-环丙烷甲酰胺，或

N-1H-苯并咪唑-2-基-2-苯基-环丙烷甲酰胺。

在符合式(I’)的优选的实施方案中，在环丙基环上的不为R²、R³的两个取代基为反式定向：

其中所有的残基具有式(I)所指示的含义。

式(I’)的化合物的更优选的群组符合式(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)或(VI’)：

其中所有的残基具有式(I)所指示的含义。

在符合式(I'')的另一个优选的实施方案中，在环丙基环上的立体化学如下所述：

式(I'')的化合物的更优选的群组符合式(II'')、(III'')、(IV'')、(V'')或(VI'')：

其中所有的残基具有式(I)所指示的含义。

进一步优选的为式(I)、(I’)、(I'')、(II’)、(II'')、(III’)、(III'')、(IV’)、(IV'')、(V’)、(V'')、(VI’)或(VI'')的子式1-12的化合物，其中

在子式1中

R^1'、R^1'' 独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO₂、甲基或乙基，

在子式2中

R^1' 为H，

R^1'' 为F、Cl、Br、CN、NO₂、甲基或乙基，

在子式3中

R^1'' 为H，并且

R^1' 为F、Cl、Br、CN、NO₂、甲基或乙基，

在子式4中

R^4'、R^4''独立地为H、F、Cl或Br，

在子式5中

R²、R³ 独立地为H或F，

在子式6中

R⁵、R⁶ 为H，

在子式7中

R^1' 为H，

R^1'' 为Cl或Br，

在子式8中

R^1' 为CN，

R^1'' 为H，

在子式9中

R^4'、R^4''为H，

在子式10中

R^4' 为间-氟，

R^4'' 为H，

在子式11中

R^1'、R^1''为H，

在子式12中

R²、R³ 为H，

并且剩余的残基具有式(I)所指示的含义。

尤其优选的式(式(I)、(I’)、(I'')、(II’)、(II'')、(III’)、(III'')、(IV’)、(IV'')、(V’)、(V'')、(VI’)或(VI'')的那些化合物，其中 R⁵为H。

式(I)的化合物可以具有一个或多个手性中心。它们可以相应地出现在多种对映异构形式中并且可以出现在外消旋体或光学活性形式中。因此，本发明还涉及光学活性形式、对映异构体、外消旋体、非对映异构体，统称为：这些化合物的立体异构体。

由于根据本发明的化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能不同，使用对映异构体可能是合乎需要的。在这些情况下，终产物或甚至中间体可以通过本领域技术人员已知的化学或物理学手段分离成对映异构体化合物或甚至在合成中原样使用。

在外消旋胺的情况下，通过与光学活性的拆分试剂的反应，从混合物形成非对映异构体。合适的拆分试剂的实例为光学活性的酸，诸如R和S形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当地N-保护的氨基酸(例如 N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)，或各种光学活性的樟脑磺酸。同样有利的是在光学活性的拆分试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或碳水化合物的其它衍生物或固定在硅胶上的手性地衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)的协助下的色谱法对映异构体拆分。用于该目的的适当的洗脱剂是水性或醇性溶剂混合物，诸如，例如，己烷/异丙醇/乙腈，例如以82：15：3的比例。

用于拆分含有酯基团(例如乙酰基酯)的外消旋体的巧妙的方法是使用酶，特别是酯酶。

本发明的化合物可以为前药化合物的形式。"前药化合物" 表示例如通过氧化、还原、水解等（其各自在酶促或无酶参与的条件下进行）在生理条件下在活体内转化成根据本发明的生物活性的化合物的衍生物。前药的实例是这样的化合物：其中本发明的化合物中的氨基基团被酰化、烷基化或磷酸化（例如二十烷酰基氨基、丙氨酰基氨基、特戊酰氧基甲基氨基）或其中羟基基团被酰化、烷基化或磷酸化或转化成硼酸酯（例如乙酰基氧基、棕榈酰基氧基、特戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基）或其中羧基基团被酯化或酰胺化，或其中巯基基团与载体分子形成二硫键（例如肽），所述化合物将药物选择性地递送至细胞的靶和/或胞液。这些化合物可以根据公知的方法从本发明的化合物制备。前药的其它实例为这样的化合物：其中本发明的化合物中的羧酸酯被例如转化为烷基-、芳基-、胆碱-、氨基、酰基氧基甲基酯、亚麻酰基-酯。

在本发明的化合物或其前药可出现互变异构（例如酮-烯醇互变异构）的情况下，各形式（例如酮或烯醇形式）单独地或一起作为以任何比例存在的混合物地要求保护。这一点同样适用于立体异构体，例如，对映异构体、顺式/反式异构体、构象异构体（conformers）等。

如果需要的话，异构体可以通过本领域已知的方法分离，例如通过液体色谱法。这一点同样适用于对映异构体，例如，通过使用使用手性固定相。此外，对映异构体可以通过将它们转化为非对映异构体来分离，即与对映异构纯的辅助性化合物偶联，然后分离所得非对映异构体并裂解所述辅助性残基。可替换地，本发明的化合物的任何对映异构体可以使用光学纯的起始原料从立体选择性合成获得。

本发明的化合物可以为药学上可接受的盐, 药学上可接受的溶剂合物，或药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物的形式。

术语"药学上可接受的盐"是指从药学上可接受的碱或酸制备的盐，包括无机碱或酸和有机碱或酸。在其中本发明的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包括其相应的药学上可接受的盐。因此，含有酸性基团的本发明的化合物可以以盐的形式存在，并且可以根据本发明来使用，例如，作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐。这样的盐的更具体的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺（诸如例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺）或氨基酸成的盐。含有一个或多个碱性基团（即可以被质子化的基团）的本发明的化合物可以以盐的形式存在，并且可以根据本发明以其与无机或有机酸的加成盐的形式来使用。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其它酸。如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，除提及的盐形式以外，本发明还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。各种盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法来获得，例如通过将这些与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或通过与其它盐的阴离子交换或阳离子交换。本发明还包括本发明的化合物的所有这样的盐：由于其低的生理学相容性，而不直接地适合用于药物中，但其可以被例如用作化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。

术语“药学上可接受的溶剂合物”表示与药学上可接受的溶剂的加成形式，其含有化学计量的或非化学计量的量的溶剂。一些化合物具有在结晶固态中捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，由此形成溶剂合物。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物，例如单-或二-水合物。如果溶剂是醇，则形成的溶剂合物是醇合物，例如甲醇合物或乙醇合物。如果溶剂是醚，则形成的溶剂合物是醚合物，例如***合物。

因此，下述项目同样与本发明相一致：

a) 化合物的所有立体异构体或互变异构体，包括其所有比例的混合物，

b) 化合物的前药，或这些前药的立体异构体或互变异构体，

c) 化合物和 (a)和(b)下提及的项目的药学上可接受的盐，

d) 化合物和 (a)、(b)和(c)下提及的项目的药学上可接受的溶剂合物。

应当理解，对上面和下面化合物的所有提及意图包括这些项目，特别是化合物的药学上可接受的溶剂合物，或其药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物。

此外，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本发明的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或上述各项的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，以及药学上可接受的载体。

"药物组合物"表示一种或多种活性成分，以及构成载体的一种或多种惰性成分，以及由任意两种或更多种所述成分的组合、络合或聚集，或一种或多种所述成分的解离，或一种或多种所述成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接地产生的任何产品。相应地，本发明的药物组合物涵盖了通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制备的任何组合物。

本发明的药物组合物可以额外地包含一种或多种其它化合物作为活性成分，诸如一种或多种额外的本发明的化合物，或其它LPA拮抗剂。

所述药物组合物包括适合于口服、直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼部(经眼)、肺部(经鼻或口腔吸入)或经鼻给药的组合物，尽管在任何给定的情况下最适合的途径将取决于被治疗的病况的性质和严重程度以及活性成分的性质。它们可以便利地以单位剂型的形式呈现以及通过药物领域公知的任意方法来制备。

在一个实施方案中，所述化合物和药物组合物用于治疗癌症，诸如脑癌、肺癌、结肠癌、表皮样癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾癌、肾脏癌、肝癌、卵巢癌、***癌、结肠直肠癌、子宫癌、直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、黑素瘤、血液恶性肿瘤诸如急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、骨髓细胞白血病、神经胶质瘤、卡波西肉瘤或任意其它类型的实体瘤或液体瘤。优选地，待治疗的癌症选自恶性胶质瘤、黑素瘤、卵巢癌、***癌、乳腺癌、头颈癌、肠癌和甲状腺癌。

本发明还涉及根据本发明的化合物在制备用于治疗哺乳动物中的与LPA的活动过度相关的增殖性或炎性疾病以及由LPA调节的疾病，或由异常增殖介导的病症（诸如癌症）的药物中的用途。

本发明还涉及用于抑制哺乳动物中的异常细胞生长的化合物或药物组合物，所述药物组合物包括一定量的本发明的化合物，以及一定量的其它抗癌治疗剂，其中化合物和其它抗癌治疗剂的量加在一起有效地用于抑制异常细胞生长。许多抗癌治疗剂是目前本领域已知的。在一个实施方案中，抗癌治疗剂是选自下述的化疗剂：有机***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入性的抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物学反应修饰剂、抗激素类、血管生成抑制剂、整联蛋白拮抗剂、诸如西仑吉肽和抗雄激素。在另一个实施方案中，抗癌治疗剂是选自以下的抗体：贝伐单抗、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、zanolimumab、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、依决洛单抗、WX G250、利妥昔单抗、ticilimumab、曲妥单抗和西妥昔单抗。在另一个实施方案中，抗癌治疗剂是蛋白激酶，诸如Akt、Axl、Aurora A、Aurora B、dyrk2、epha2、fgfr3、igf1r、IKK2、JNK3、Vegfr1、Vegfr2、Vegfr3 (也被称为Flt-4)、KDR、MEK、MET、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt-3、PDK1和Erk的抑制剂。

本发明还涉及一种抑制哺乳动物中的异常细胞生长或治疗过度增殖性病症的方法，所述方法包括给哺乳动物施用一定量的本发明的化合物或药物组合物，以及辐射治疗的组合，其中化合物或药物组合物的量与辐射治疗的组合有效地抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物中的过度增殖性病症。施用辐射治疗的技术是本领域已知的，并且这些技术可以用于与本文中所述的联合疗法。在该联合疗法中，本发明的化合物或药物组合物的给药可以如本文所述来确定。据信本发明的化合物可以使得异常细胞对采用用于杀死和/或抑制这样的细胞的生长的目的的辐射的治疗更敏感。

相应地，本发明还涉及用于使哺乳动物中的异常细胞对采用辐射的治疗敏感的方法，所述方法包括给哺乳动物施用一定量的本发明的化合物或药物组合物，其量有效地使异常细胞对采用辐射的治疗敏感。在该方法中的化合物的量可以根据用于确定本文中所述的这样的化合物的有效量的手段来确定。

在特定的用途中，根据常规药物配混技术，本发明的化合物可以作为均匀掺合物中的活性成分与药物载体结合。所述载体可以采用各种形式，这取决于期望用于给药的制剂的形式，例如口服或胃肠外(包括静脉内)。在用于口服剂型的组合物的制备中，可以采用任何常规的药物介质，诸如，例如，水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等。在口服液体制剂的情况下，可以采用任何常规的药物介质，诸如，例如，混悬剂、酏剂和溶液剂；或者载体，诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。在口服固体制剂的情况下，所述组合物可以采取以下形式，诸如，例如，粉剂、硬和软胶囊剂和片剂，其中固体口服制剂相对于液体制剂而言是优选的。

因为其给药的容易性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下明显地采用了固体药物载体。如果需要的话，片剂可以通过标准的水性或非水性技术包衣。这样的组合物和制剂应当含有至少0.1%的活性化合物。活性化合物在这些组合物中的百分比当然可以发生变化，并且便利地为约2%至约60%重量的所述单位。活性化合物在这样的治疗上有用的组合物中的量使得将会得到有效剂量。活性化合物也可以作为例如液体滴剂或喷雾剂鼻内给药。

片剂、丸剂、胶囊剂等也可以含有粘合剂诸如西黄蓍胶、***胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂诸如磷酸二钙；崩解剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂诸如硬脂酸镁；和甜味剂诸如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型是胶囊剂时，除上述类型的物质之外，其还可以含有液体载体诸如脂肪油。

各种其它物质可以作为包衣存在或用于修饰剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或这两者来包衣。糖浆剂或酏剂除活性成分以外还可以含有蔗糖作为甜味剂、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯作为防腐剂、染料和调味剂诸如樱桃或橙子香料。

本发明的化合物也可以胃肠外地给药。这些活性化合物的溶液或混悬液可以适当地与表面活性剂诸如羟基-丙基纤维素混合而在水中制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇类及其在油中的混合物中制备。在贮存和使用的常规情况下，这些制剂含有防腐剂来防止微生物的生长。

适用于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体和用于无菌可注射溶液或分散体的临时制备的无菌粉末。在所有情况下，所述形式必须为无菌的并且必须为流动性的（达到存在容易注射的程度）。其在制造和贮存的条件下必须是稳定的，并且必须被保藏以对抗微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散体介质，其含有，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适当的混合物和植物油。

任何适当的给药途径都可以用于给哺乳动物（尤其是人）提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可以采用口服、直肠、局部、胃肠外、眼部、肺部、鼻部等。剂型包括片剂、糖锭、分散体、混悬液、溶液、胶囊、乳膏、软膏、气雾剂等。优选地，本发明的化合物口服给药。

所采用的活性成分的有效剂量可以变化，这取决于所采用的特定化合物，给药方式，被治疗的病况和被治疗的病况的严重程度。这样的剂量可以通过本领域技术人员容易地确定。

当治疗或预防本发明的化合物适用的癌症、炎症或其它增殖性疾病时，当本发明的化合物以约0.01毫克至约100毫克/千克体重的每日剂量给药，优选作为单一的每日剂量给药时，通常获得令人满意的结果。对于大多数哺乳动物而言，总每日剂量为约0.1毫克至约1000毫克，优选约0.2毫克至约50毫克。在70 kg成人的情况下，总每日剂量将通常为约0.2毫克至约200毫克。该剂量方案可以被调整以提供最佳的治疗应答。

本发明也涉及套盒(药盒)，其由以下单独的包装组成：

a) 有效量的根据本发明的化合物或其立体异构体或互变异构体、或上述各项的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，和

b) 有效量的其它药物活性成分。

所述套盒包括合适的容器，诸如盒子、单独的瓶子、袋子或安瓿。

例如，所述套盒可以包含单独的安瓿，其各自含有有效量的溶解或冻干形式的根据本发明的化合物和有效量的其它药物活性成分。

实验部分

在本申请中可能出现的一些缩写如下所述：

缩写

名称
		ACN	乙腈
ATP	三磷酸腺苷
		b	宽峰
d	双峰
		DMSO	二甲亚砜
DTT	二硫苏糖醇
		EDTA	乙二胺四醋酸
equiv.	当量
		Et	乙基
h	小时
		HEPES	4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC	高压液体色谱法
		LC/MS	与质谱偶联的液相色谱
m	多重峰
		M	分子离子
m/z	质荷比
		Me	甲基
min	分钟
		MS	质谱
N	当量(浓度单位)
		NMR	核磁共振
PG	保护基团
		psi	磅每平方英寸
q	四重峰(或四重峰)
		Rf	保留因子
RT	室温
		Rt.	保留时间
s	单峰
		Tert	三重峰
THF	四氢呋喃
		UV	紫外线
VIS	可见
		DMEM	杜尔伯科改良伊格尔培养基
FCS	胎牛血清
		PBS	磷酸盐缓冲盐水
HBBS	汉克氏平衡盐溶液
		BSA	牛血清白蛋白

本发明的化合物可以根据下述的方案和实施例的方法使用适当的材料来制备，且进一步通过下述具体实施例来例示。

此外，通过使用本文中所述的方法，以及本领域中的常规技术，可以容易地制备本文中要求保护的额外的本发明的化合物。然而，实施例中例示的化合物不应被理解为是构成本发明所考虑的唯一种类（genus）。实施例进一步详细例示了本发明的化合物的制备。本领域技术人员将会容易地理解，下述制备方法的条件和过程的已知变化可以用于制备这些化合物。

本发明的化合物通常以其药学上可接受的盐（诸如上面所述的那些）的形式分离。对应于分离的盐的胺游离碱可以通过如下来生成：用适当的碱中和（所述碱诸如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾的水溶液），并将释放的胺-游离碱萃取到有机溶剂中，随后蒸发。以这种方式分离的胺-游离碱可以通过如下进一步被转化成另一种药学上可接受的盐：溶解在有机溶剂中，随后加入适当的酸和随后进行蒸发、沉淀或结晶。

通过参考下述实施例中描述的具体实施方案，本发明将得以例示，但不限于此。除非方案中另有指示，否则变量具有与上述相同的含义。

除非另有指明，否则所有起始原料都是从商业供应者那里得到并且未经进一步纯化地使用。除非另有指明，所有温度都是以℃表达并且所有反应都是在室温进行。化合物通过硅胶色谱法或制备型HPLC来纯化。

本发明还涉及制备式(I)的化合物的方法，其中使式(VIII)的化合物

与式(VII)的化合物反应

得到式(I)的化合物。

实施例

分析型 LC ：

梯度：4.2 min/流速：2 ml/min 99：01 - 0：100 水 + 0.1%(体积) TFA；乙腈+ 0.1%(体积) TFA；0.0-0.2 min：99：01；0.2-3.8 min：99：01→ 0：100；3.8-4.2 min：0：100；柱： Chromolith Performance RP18e；100 mm长, 3 mm直径；波长：220nm。

制备型HPLC

制备型HPLC使用任一Merck Chromolith Prep, 100-25, RP-18e, 目录号1.25252.0001柱进行。以30 mL/min的流速在Merck-Knauer Prep HPLC K-1800 ***(配备有Merck-Knauer UV检测器K-2600)上使用该柱。从两个含有(A) 水和(B) HPLC-级乙腈的溶剂贮存器抽取流动相。典型的制备型运行使用线性梯度(例如，0-100 % 溶剂B，历时20 min)。

下面提供的工作实施例意图例示本发明的特定实施方案，并且不意图以任何方式限制说明书或权利要求的范围。

化学合成

在这一节中，提供了多个根据式(I)的实施例化合物及其合成中间体的实验细节。

1. 2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 (3)

将2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸2 (90 mg, 0.50 mmol)溶解于10ml DMF中。加入115 mg (0.6 mmol) 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和81 mg (0.6 mmol) 1- 羟基苯并***(HOBT)。将混合物在室温(RT)搅拌30 min。然后将97 mg (0.5 mmol) 2-氨基-3H-苯并咪唑-5-甲腈盐酸盐1加入到所述混合物中，将所述混合物在RT搅拌16 h。在真空除去溶剂以后，加入20 ml 水，然后将混合物用50 ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发至干。经由制备型HPLC分离残余物。将所得干净的级分浓缩并冻干。得到91 mg (57%)无色、无定形的固体3。

2. 2,2-二氟-3-苯基-环丙烷甲酸-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 9

a. 在25ml二颈烧瓶中，将10 mg NaF (0.23 mmol)和2,0 g (11.3 mmol)肉桂酸乙酯与1,2 ml甲苯(11.3 mmol)混合。将反应容器用氮气惰性化并在105℃搅拌16 小时。然后用注射泵历时5 h 连续加入三甲基甲硅烷基-2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(TFDA 5 (5.0 ml, 24.1 mmol)(生成气体)。在加入所有TFDA之后，将混合物在105℃搅拌另一小时，然后在搅拌状态下将混合物冷却至RT。然后加入50 ml 水，并将混合物用100 ml***萃取3次。合并有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发至干。得到2.48 g黄色油，含有65%的6。

b. 将1.00 g (65%ig) (2.87 mmol) 6溶解于10 ml THF中，并与1.3 ml NaOH水溶液(32%)一起回流16 h。然后在真空中蒸发溶剂。加入20 ml 水，并将混合物用50 ml 乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用硫酸钠干燥，并蒸发至干。粗产物含有1：1比例的期望的产物7和肉桂酸，并不再进行任何纯化。产量：1.10 g (2.77 mmol, 96%)黄色结晶物。

c. 将295 mg (1.49 mmol) 7与6-氯-1H-苯并咪唑-2-基胺(250 mg, 1.49 mmol) 8如上面实施例1所述进行反应，得到 9。得到57 mg (22%)无色冻干物。

3. 2,2-二甲基-3-苯基-环丙烷甲酸-(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺 15

a. 在100ml圆底烧瓶中，将800 mg (6.06 mmol) (2-甲基-丙烯基)-苯10和90 mg (0.56 mmol)无水硫酸铜加热至110℃。然后在110℃在搅拌状态下在3h内滴加3,2g (24.2 mmol) 10和5 g (37.2 mmol)重氮基乙酸乙酯11的混合物。在搅拌状态下将混合物冷却至RT。滤出不溶性固体，并用DCM洗涤。将滤液加入至15 g硅胶中，并通过色谱法用庚烷/***经150 g硅胶纯化，得到1.55g (20%)无色液体12。

b. 将1.55 g (7.1 mmol)12溶解于20ml THF中，并与5ml NaOH水溶液(32%)混合。将混合物回流16 h。将THF在真空中蒸发，并将水溶液用2N HCl酸化，并用50 ml DCM萃取2次。将有机相用2N NaOH萃取，并用HCl再次酸化水相，并用2 x 50 ml DCM再次萃取。将有机相用20 ml饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到游离酸13，其作为澄清的油，随后结晶。产量：1.21 g，(90%)。

c. 将230 mg (1.17 mmol)13与1H-苯并咪唑-2-基胺14 (160 mg, 1.17 mmol)如实施例1所述进行反应，得到15。得到18 mg (5%)无色冻干物。

生物活性

1.LPA活性的生物化学酶测定

所述测定检测细胞内钙，其在LPA2受体被其配体LPA活化后由细胞生成。该瞬时钙动员可以使用商业钙检测药盒(例如，来自Molecular Devices)来监测。这样的药盒的主要组分是一种染料，当存在钙时其发荧光——在向测试孔中加入配体后的瞬时荧光信号是结果。读数器如FLIPR (Molecular Devices)可以用于监测这样的瞬时“Ca-流”信号。

根据峰最大值减去基线，计算所述信号。

为LPA的拮抗剂的化合物导致细胞内钙的动员减少并且因此导致较低的信号。在微量培养板(384孔/板)中进行该测定。

试剂

细胞培养物

细胞系 U2OS，表达LPA2R的重组体

McCoy氏培养基 Invitrogen # 26600-021

DMEM Gibco #41965

青霉素/链霉素 Gibco #15140

FCS PAA # A15-043

Geniticin Invitrogen #10131-027

PBS Gibco

HEPES Gibco #15630-056

HyQ-Tase HyClone #SV30030.01

测定

10 x HBSS Gibco #14065

1 M HEPES Merck #1.10110

NaCl Merck #1.06404

KCl Merck #1.04936

MgSO₄ x 7H₂O Merck #1.05886

CaCl₂ x 2H₂O Merck #1.02382

D(+)-葡萄糖 x 1H₂O Merck #1.04074

BSA，无脂肪酸 Roche #10 77 58 35 001

配体(LPA)，1-油酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸酯(Phosphate), Avanti #857130P

丙磺舒，水溶性的 Invitrogen #P36400

检测溶液 (钙染料) Bulk 药盒 (Molecular Devices #R8141)

微量培养板384孔黑色，透明底 Falcon # 353692

细胞培养/繁殖

培养基 McCoy氏培养基, 10% FCS, 1mg/ml Geniticin

培养条件 37℃, 5% CO₂ 在T75烧瓶中

收获用PBS洗涤

用1 mL HyQ-Tase/烧瓶剥离

温育5 min

加入10 mL培养基

离心

用10 mL培养基重新悬浮

LPA2R-钙流测定方案

根据下述程序运行测定：

50 uL 接种细胞(10000个细胞/孔，在DMEM缓冲液中)

在37℃、10% CO₂温育24h

抽吸培养基

50 uL 加入钙染料1x HBSS/HEPES缓冲液

在37℃温育1h („加载“)

在RT平衡10 min

5 uL 在HEPES缓冲液中加入化合物

在1000 rpm振摇10秒

在RT温育15 min

20 uL 加入LPA (在FLIPR Tetra中)至Krebs-缓冲液/BSA中 &测量

将细胞接种于DMEM缓冲液(DMEM，10% FCS，10 mM HEPES，1% Pen/Strep)中。

在 HBSS/HEPES缓冲液 (100 mL 10x HBSS + 20 mL 1M HEPES + 880 mL 水，pH 7.4)中进行染料加载。

将LPA加入至Krebs/BSA缓冲液 (120 mM NaCl，5 mM KCl，0,62 mM MgSO₄，1,8 mM CaCl₂，10 mM HEPES，6 mM D(+)-葡萄糖，0.2% BSA，pH 7.4)中。

将化合物在HEPES缓冲液 (20 mM, pH 7.4)中预稀释，由此在测定中最终的DMSO含量保持在1%。对化合物进行预稀释以在微量培养板上生成剂量响应系列。剂量响应系列由以下组成：每种化合物从最终30 uM至最终1 nM的10个浓度。从所有化合物孔中得到的信号都以%活性的形式参照对照孔(除了化合物孔外，其也加载到每个板上)。

从这些 %活性值- 以及相应的化合物浓度 -使用标准拟合程序，诸如Graphpad Prism，对每种化合物拟合IC50值。在这里使用方法“log(抑制剂) vs. 响应 – 变斜率”。

读数器设置(FLIPR Tetra)

激发波长： 470_495

发射波长： 515_575

增益(Gain)： 50

Exp.时间： 0,4

Exc.强度： 80

READ(采用TF)

第一读数间隔： 1,00 s

第一读数数量： 240

分配之前的读数： 10

第二读数间隔： 1,00 s

第二读数数量： 0

保存图像：否。

为了评估化合物对LPA2R的抑制潜力，确定了IC₅₀-值，如下面的表1所示，其中使用了下述分类：

IC₅₀ < 10 nM “++++”

10 nM ≤ IC₅₀ < 100 nM “+++”

100 nM ≤ IC₅₀ < 1 μM “++”

1 μM ≤ IC₅₀ ≤ 10 μM “+”

IC₅₀ > 10 μM 无标记。

表1中所示的所有化合物都在环丙基环处具有反式构型。对于其中术语“对映异构体”与结构结合使用的那些化合物，确定了对反式构型而言可能的一种或两种对映异构体的IC₅₀值。在所有其它情况下，确定了两种反式对映异构体的外消旋体的IC₅₀值。

IC₅₀ (LPA2R)	化学名称	_NMR
			+	2-对-甲苯基-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
+	2-(4-二甲基氨基-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
				2-(4-氯-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
++	2-苯基-环丙烷甲酸(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			+++	2-间-甲苯基-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
++	2-苯基-环丙烷甲酸(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			+	2-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
+	2-(4-三氟甲基-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			++	2-(3-氯-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
+++	2-苯基-环丙烷甲酸(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			+++	2-(2-氯-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
+++	2-苯基-环丙烷甲酸(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			+	2-苯基-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-甲基-酰胺
	2-苯基-环丙烷-甲酸(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			+	2-苯基-环丙烷甲酸[5-(丙烷-1-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺
++	{2-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基甲基}-氨基甲酸叔丁酯
			+	2-苯基-环丙烷甲酸(5-氨基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
+++	2-苯基-环丙烷甲酸(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			++	2-苯基-环丙烷甲酸(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
+++	2-苯基-环丙烷甲酸(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			+++	2-苯基-环丙烷甲酸(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
+++	2-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			++	2-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
	2-(2,6-二氯-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
				2-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
++	2-(2-氟-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			+++	2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
+++	2-(3-硝基-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			+++	2-苯基-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
	2-(4-叔丁基-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
				2-(3-甲氧基-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
+++	2-(3-溴-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			+++	2-(5-溴-2-氟-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
++	2-(3-氰基-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			++	2-(2,3-二氯-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
++	2-(3-二甲基氨基-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
				2-苯基-环丙烷甲酸(1H-吲唑-3-基)-酰胺
	2-(2-三氟甲基-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			+++	2-苯基-环丙烷甲酸(5-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
++	2-苯基-环丙烷甲酸(4,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			++	2-(2-二甲基氨基-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
++++	2-苯基-环丙烷甲酸(6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-酰胺
			+++	2-苯基-环丙烷甲酸(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-酰胺
	2-苯基-环丙烷甲酸(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-酰胺
			+++	2-苯基-环丙烷甲酸(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
++	2-苯基-环丙烷甲酸(4-硝基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			++++	2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-酰胺
+	对映异构体-2-苯基-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			++++	对映异构体-2-苯基-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
+++	对映异构体-2-(2-氯-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			+++	2-苯基-环丙烷甲酸(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
+++	2-苯基-环丙烷甲酸(4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-酰胺
			++++	2-苯基-环丙烷甲酸(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-酰胺
++++	2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			+++	2-(2-氯-苯基)-环丙烷甲酸(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
+	2-苯基-环丙烷甲酸(9H-嘌呤-8-基)-酰胺
				对映异构体-2-{[2-(2-氯-苯基)-环丙烷羰基]-氨基}-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
++++	对映异构体-2-苯基-环丙烷甲酸(6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-酰胺
			+	反式-2-苯基-环丙烷甲酸(6-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-酰胺
++	对映异构体-2-(2-氯-苯基)-环丙烷甲酸(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			+++	对映异构体-2-苯基-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
+	对映异构体-2-苯基-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			++	2,2-二氟-3-苯基-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-yl)-酰胺
+++	对映异构体-2-苯基-环丙烷-甲酸(4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-酰胺
			+++	对映异构体-2-(2-氯-苯基)-环丙烷-甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
	对映异构体-2-(2-氯-苯基)-环丙烷-甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			++	对映异构体-2-苯基-环丙烷-甲酸[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺
+++	2-(2-氯-苯基)-环丙烷-甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			+	对映异构体-2-苯基-环丙烷-甲酸[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺
+++	2,2-二氟-3-苯基-环丙烷-甲酸(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			++	2,2-二氟-3-苯基-环丙烷-甲酸(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
++	2,2-二氟-3-苯基-环丙烷-甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
			+	1-({2-[(2-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-1H-苯并咪唑-4-基氨基}-甲基)-吡咯烷-3-甲酸苄酯
+	2-苯基-环丙烷甲酸{4-[(1-苄基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}-酰胺
			n.d.	对映异构体-2,2-二氟-3-苯基-环丙烷-甲酸(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
n.d.	2,2-二氟-3-苯基-环丙烷-甲酸(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
				2,2-二甲基-3-苯基-环丙烷-甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
	2,2-二甲基-3-苯基-环丙烷-甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
				2,2-二甲基-3-苯基-环丙烷-甲酸(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺
	2,2-二甲基-3-苯基-环丙烷-甲酸(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺

2. 绝对立体化学的确定

表1中针对反式-对映异构体对所示的数据强烈地暗示了一种对映异构体的活性比另一种显著性地更高。为了确定哪种对映异构体是活性更高的那种，通过单晶X射线衍射晶体分析法进行了确定对映异构体的绝对立体化学的尝试。

在2-苯基-环丙烷甲酸(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-酰胺的情况下，有可能获得活性更高的对映异构体的绝对立体化学，所述活性较高的对映异构体被发现为是S,S 对映异构体 (1S, 2S)-2-苯基-环丙烷甲酸(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-酰胺

根据表1中使用的分类，其IC₅₀为“+++”。

由于在表1中所示的对映异构体的所有对中活性较低的对映异构体仅具有 “+”或更低的活性，故有理由假定(1S, 2S)-2-苯基-环丙烷甲酸(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-酰胺事实上是活性更高的对映异构体，并且以此类推，所有根据本发明的化合物的S,S 对映异构体都是活性更高的对映异构体。

Claims

1.用作药物的式(I)的化合物

或其立体异构体或互变异构体、或上述各项的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中

R^1′、R^1″、R^4′、R^4″独立地为H、Hal、OH、CN、NO₂、NH₂、A、NH(LA)、N(LA)₂、COOH，

R²、R³独立地为H、LA或Hal，

R⁵、R⁶独立地为H或LA，

X为C或N，其中0、1或2个X为N，且剩余的X为C，

A为未支化的或支化的具有至多15个碳原子的基于烷基的取代基，其中1、2或3个CH₂基团可以被O、S、NH、N(LA)、CONH、NHCO、SO₂、COO或cyc代替，并且1-7个H原子可以被Hal代替，并且一个CH₃基团可以被cyc代替，

LA为未支化的或支化的具有1、2、3或4个碳原子的烷基，

cyc为单核的、脂肪族的或芳香族的、具有1-3个N-、O-和/或S原子的4、5或6元同素环或杂环，并且

Hal为F、Cl、Br或I。

2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或上述各项的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其符合式(I’)

其中所有的残基具有式(I)所指示的含义。

3.根据权利要求2所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或上述各项的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其符合式(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)或(VI’)

其中所有的残基具有式(I)所指示的含义。

4.根据权利要求2所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或上述各项的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其符合式(I″)

其中所有的残基具有式(I)所指示的含义。

5.根据权利要求4所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或上述各项的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其符合式(II″)、(III″)、(IV″)、(V″)或(VI″)

其中所有的残基具有式(I)所指示的含义。

6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或上述各项的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中没有进一步详细指明的残基具有式(I)所指示的含义，但是其中

R^1′、R^1″独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO₂、甲基或乙基，

或者

R^1′为H，

R^1″为F、Cl、Br、CN、NO₂、甲基或乙基，

或者

R^1″为H，并且

R^1′为F、Cl、Br、CN、NO₂、甲基或乙基，

或者

R^4′、R^4″独立地为H、F、Cl或Br，

或者

R²、R³独立地为H或F，

或者

R⁵、R⁶为H，

或者

R^1′为H，

R^1″为Cl或Br，

或者

R^1′为CN，

R^1″为H，

或者

R^4′、R^4″为H，

或者

R^4′为间-氟，

R^4″为H，

或者

R^1′、R^1″为H，

或者

R²、R³为H。

7.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：

2-间-甲苯基-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺

2-苯基-环丙烷甲酸(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-(2-氯-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-(3-氟-苯基)-环丙炕甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-(3-硝基-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-(3-溴-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-(5-溴-2-氟-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(5-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(6-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-酰胺，

2-(2-氯-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(4-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-酰胺，

2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-(2-氯-苯基)-环丙烷甲酸(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(6-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷-甲酸(4-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-酰胺，

2-(2-氯-苯基)-环丙烷-甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-(2-氯-苯基)-环丙烷-甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2，2-二氟-3-苯基-环丙炕-甲酸(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

其中所述化合物在环丙基环处具有反式构型，

或其立体异构体或互变异构体、或上述各项的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物。

8.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或上述各项的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，以及药学上可接受的载体。

9.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或上述各项的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物在制备用于治疗增殖性或炎性疾病的药物中的用途。

10.根据权利要求9的用途，其中所述疾病选自癌症、皮肤的良性增生、再狭窄、与血管发生或血管新生有关的疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、纤维化、胰腺炎、关节炎、牛皮癣。

11.根据权利要求9或10的用途，其中所述疾病为肿瘤血管新生。

12.套盒(药盒)，其由以下单独的包装组成：

a)有效量的根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或上述各项的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，和

b)有效量的其它药物活性成分。

13.式(I)的化合物

R²、R³独立地为H、LA或Hal，

R⁵、R⁶独立地为H或LA，

X为C或N，其中0、1或2个X为N，且剩余的X为C，

LA为未支化的或支化的具有1、2、3或4个碳原子的烷基，

Hal为F、Cl、Br或I，

条件是所述化合物不是

N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-环丙烷甲酰胺，

2-苯基-N-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-环丙烷甲酰胺，

N-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-环丙烷甲酰胺，

2-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-环丙烷甲酰胺，或

N-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-环丙烷甲酰胺。

14.根据权利要求13所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或上述各项的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其符合式(I’)

其中所有的残基具有式(I)所指示的含义。

15.根据权利要求14所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或上述各项的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其符合式(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)或(VI’)

其中所有的残基具有式(I)所指示的含义。

16.根据权利要求15所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或上述各项的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其符合式(I″)

其中所有的残基具有式(I)所指示的含义。

17.根据权利要求16所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或上述各项的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其符合式(II″)、(III″)、(IV″)、(V″)或(VI″)

其中所有的残基具有式(I)所指示的含义。

18.根据权利要求13-17中的任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或上述各项的药学上可接受的盐，包括其所有比例的混合物，其中没有进一步详细指明的残基具有式(I)所指示的含义，但是其中

在子式1中

R^1′、R^1″独立地为H、F、Cl、Br、CN、NO₂、甲基或乙基，

在子式2中

R^1′为H，

R^1″为F、Cl、Br、CN、NO₂、甲基或乙基，

在子式3中

R^1″为H，并且

R^1′为F、Cl、Br、CN、NO₂、甲基或乙基，

在子式4中

R^4′、R^4″独立地为H、F、Cl或Br，

在子式5中

R²、R³独立地为H或F，

在子式6中

R⁵、R⁶为H，

在子式7中

R^1′为H，

R^1″为Cl或Br，

在子式8中

R^1′为CN，

R^1″为H，

在子式9中

R^4′、R^4″为H，

在子式10中

R^4′为间-氟，

R^4″为H，

在子式11中

R^1′、R^1″为H，

在子式12中

R²、R³为H。

19.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物选自：

2-间-甲苯基-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺.

2-苯基-环丙烷甲酸(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-(2-氯-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(5-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-(4-氟-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-(3-硝基-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-(3-溴-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-(5-溴-2-氟-苯基)-环丙炕甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(5-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(6-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(4-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-(2-氯-苯基)-环丙烷甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(4-氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(4-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙炕甲酸(6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-酰胺，

2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(6-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-苯基-环丙烷-甲酸(4-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-酰胺，

2-(2-氯-苯基)-环丙烷-甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2-(2-氯-苯基)-环丙烷-甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

2，2-二氟-3-苯基-环丙烷-甲酸(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，

其中所述化合物在环丙基环处具有反式构型，

20.制备式(I)的化合物的方法，其中使式(VIII)的化合物

与式(VII)的化合物反应

得到式(I)的化合物。