CN103687616A - Dnak制剂 - Google Patents

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Abstract

一种用于皮下注射的药物制品，包含0.5ng－200μg的HSP70，0.5－100pg的抗原性结构的片段。

Description

Dnak制剂
本发明涉及一种药物制品，尤其适用于治疗过敏、自身免疫疾病或移植物排斥反应。
肽与热休克蛋白(heat shock protein)一起的复合物(complexes)可用于诱导耐受性。
例如，US6,312,711公开了一种药物或食物组合物，用于治疗移植物排斥反应或过敏或自身免疫反应相关的疾病，包括给予应激蛋白(stress protein)和抗原性结构表位的复合物。
虽然对于耐受性诱导的认识已有许多进展和提高，但临床的成功案例并不多见，并且在一些病例中有着相反的结果。
发明概述
本发明目的在于提供具有改善的和可靠的治疗结果的药物组合物。
在一实施方式中，本发明提供一种用于人类治疗的药物制品，其包含
-0.5ng－200μg的HSP70，优选100μg或更少
-0.5－100μg的抗原性结构的片段。
在第二实施方式中，本发明提供了一种用于治疗过敏、自身免疫疾病或移植物排斥的方法，包括给予患者累积量的
-0.5ng－200μg的HSP70
-0.5－100μg的抗原性结构的片段。
发明详述
本发明旨在通过施用少量的HSP70与抗原性结构的片段来治疗过敏症。本发明意在用药物制品治疗人，0.5ng－200μg用量的HSP和0.5μg－100μg用量的抗原性结构是在2个或多个时间点给药于病人的总量，即，所述药物制品分为若干剂量，其在一定时间段内给予患者，例如在3-10次施药期间。
虽然皮下注射为一种优选的施药方式，但本发明同样包括经由，例如经鼻途径、透皮贴剂、口服途径、包括舌下给药等的给药方式。
因此，患者优选用0.5μg－100μg、1－80μg或1－50μg或5－25μg的HSP70或0.5ng－100ng或最高1μg累积剂量的本发明制品进行治疗。
抗原性片段的用量在0.5μg－100μg之间。优选实施方式是在1μg－80μg或0.5μg－50μg和50μg－100μg。
所述药物制品可包含溶液形式的HSP70/抗原片段，优选等渗的。在另一种形式中，所述药物制品可包含冻干粉末形式的HSP70和抗原片段。
本发明的药物制品可天然包含诸如缓冲物质、赋形剂、佐剂等其它成分。
本发明的药物制品特别适用于治疗过敏、自身免疫疾病或移植物排斥反应。
在优选的实施方式中，HSP70：抗原片段之比为约1:1(重量比)，但通常2:1至1:1000(w/w)的比例是适用的。
优选的实施方式包括1:1至1:30间、或1:1至1:5间的范围。在一些实施方式中，建议在每个时间点给予患者相同量的HSP70，而增加抗原性片段的给药量。
在一些病例中，HSP70和抗原片段会形成复合物。在其它实施方式中，HSP70和抗原性片段不会形成复合物。
在优选的实施方式中，抗原片段用酶促水解抗原性结构来制备，例如使用通过引用纳入的WO2008/000783中描述的方法。
优选地，抗原性结构的片段(“抗原片段”)的大小在1000－10000Da间。
所述抗原性构优选衍生自诱导移植物排斥反应、过敏反应或自身免疫疾病的抗原性结构。例如为治疗青草花粉(grass pollen)过敏，所述制品包含来自青草花粉过敏原的肽。一种用于治疗花生过敏的制品会包含来自花生过敏原的肽片段。
一般地，适当的抗原性结构选自：胰岛素、甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶、II型胶原蛋白、麦醇溶蛋白、大麦醇溶蛋白、黑麦醇溶蛋白、GAD65、蛋白脂质蛋白、S-抗原，乙酰胆碱受体、半抗原化结肠蛋白质(haptenizedcolonic proteins)、光感受器间类视黄醇结合蛋白(interphotoreceptorretinoid binding protein)、髓鞘碱性蛋白、髓鞘少突神经胶质细胞糖蛋白、周围神经P2、胞质TSH受体、内因子、晶状体蛋白、血小板、核蛋白如组蛋白、热休克蛋白、MHC I、MHC II、MHC-肽复合物、牛奶过敏原、毒液过敏原素、蛋过敏素、杂草过敏原、青草过敏原、树过敏原、灌木过敏原、花过敏原、谷物过敏原、真菌过敏原、水果过敏原、浆果过敏原、坚果过敏原、种子过敏原、豆类过敏原、鱼过敏原、贝类和甲壳类过敏原、肉过敏原、香料过敏原、昆虫过敏原、螨过敏原、动物过敏原、动物毛发皮屑过敏原、橡胶树(Heveabrasiliensis)过敏原、凝血因子和血型抗原。
HSP70涵盖了真核生物的和原核生物的热休克蛋白，其分子量约为70kDa。关于热休克蛋白的评述，参见Van Eden等,Nature Reviews,Immunology5(2005),318–330。
一种优选的DnaK的制备方式描述于通过引用纳入的WO2008/043832。
本发明的优选HSP70为原核生物的HSP70。特别优选腐生原核HSP70。一种极为优选的HSP70为大肠杆菌(E.coli)DnaK。HSP70是一种能结合ATP和ADP且具有ATP酶活性的化合物。该活性可能受药物制品中磷酸盐含量的影响。
在一些实施方式中，缓冲物质中磷酸盐的浓度应为，优选不高于50mmol/l、优选少于20mmol/l或少于3mmol/l或少于2mmol/l。
在优选实施方式中，所述药物制品的总量在至少2个时间点进行给予，但一般优选3-5或3-10次给药。
在本发明的一些实施方式中，所述药物制品可为1小瓶，其包含完整量的HSP70/抗原片段，例如50μg的抗原肽和50μg的HSP70。自小瓶中取适当的治疗量。例如，该小瓶可在1.5ml溶液中包含100μg的总量，以1周的间隔以100μl、200μl、400μl、800μl进行给药。用于皮下给药的给药量通常不应高于1000μl。
在其它实施方式中，所述药物制品可包含不同的小瓶，各自包含一次给药所需量的HSP70/抗原片段，例如，4个小瓶，每瓶包含20μg HSP70/抗原片段。
在其它实施方式中，所述药物制品可包含含有所需量的不同医用装置，例如4个注射器，依据给药方案，各包含100、200、400和800μl。
除了注射器，可以使用口服给药的制品如片剂，或经鼻给药的制品。对于经鼻给药，可采用数量增加的喷雾，例如1、2、4次喷雾，其中每次喷雾包含如5μg HSP70和5μg抗原片段。
在进一步的实施方式中，治疗中可使用贴片以便经皮给药。可增加贴片的数量或大小，以便增加在不同的时间点所给物质的剂量。
在另一实施方式中，注射器可包含相同量但浓度不同的溶液，例如注射器中的溶液可以均为200μl，但HSP70/抗原片段的含量可以是5/5μg、10/10μg、20/20μg。如前所述，亦可不改变HSP的含量而是给予，例如5/5μg、5/10μg、5/20μg(HSP70/抗原性片段)。
本发明的主题亦为治疗过敏、自身免疫疾病或移植物排斥反应的方法，包括在优选至少2次给药、优选3-10次或3-5次给药中给予本发明药物制品的步骤。
在一优选的实施方式中，2次给药间之间的时间约为5至10日。
注射，优选皮下注射是优选的给药方式。
本发明人已作了I期双盲安慰剂对照预期随机对照研究。作为例子，通过皮下注射单独给予标准青草花粉过敏原片段或与相同量的DnaK一同给予。
附图概述
图1a和1b显示了单用肽以及肽＋DnaK联用的未发病日(well day)的数量。
图2显示了IgG4的变化。
图3显示了IgE的变化。
图4显示了不同组中未发病日的数量。
实施例
研究
将27名受试者分为3组：
A)安慰剂
B)青草花粉过敏原片段
C)青草花粉过敏原片段+DnaK.
本发明按照下表以1周的间隔对各组施以5次皮下注射进行治疗：
A)安慰剂 B)抗原片 C)抗原片段
注射1(D1) 安慰剂 5μg 5μg+5μg
注射2(D8) 安慰剂 10μg 10μg+10μg
注射3(D15) 安慰剂 20μg 20μg+20μg
注射4(D22) 安慰剂 50μg 50μg+50μg
注射5(D29) 安慰剂 50μg 50μg+50μg
根据注射后的局部反应，研究者可能在后一周并不增加剂量。因此，治疗期间，组B)和组C)中各自有3个受试者接受了小于105μg。
结果
临床效力
未发病日数
累积剂量和未发病日(鼻结膜炎评分(rhinoconjonctivitis Score)<2且未采取救助药物治疗(rescue medication)的日子)之间的关系如图1a和1b所示。
图1a显示了B)组中，未发病日数与累积剂量之间的关系。从结果中可以看到，未发病日数与累积剂量之间有一定的关系。
有趣的是，如图1b)所示，组C)中发病日数随着累积剂量而减少，即，较低用量的青草花粉过敏原片段和DnaK观察到未发病日数的改善，该结果显著好于安慰剂组组A)。
DnaK特异性IgG抗体的诱导
与用高累积剂量的抗原片段/DnaK治疗的组相反，用低剂量的抗原片段/DnaK进行治疗并未诱导DnaK特异性IgG的产生。
过敏原特异性IgG4和IgE的诱导
花粉季节前的高水平青草花粉特异性IgG4——无论是自然获得的或是经免疫疗法刺激的–通常被认为是后续季节期间季节性过敏性鼻炎(SAR)症状减轻的替代标志物。
在治疗开始时平行诱导青草花粉特异性IgE和IgG4。
此前仅有一延长的免疫呈现出导致青草花粉特异性IgG4增加和特异性IgE降低。
有趣的是，用低累积剂量的青草花粉片段和DnaK治疗的组呈现IgG4抗花粉抗体明显增加，与用较高累积剂量治疗的组相反；见图2。
与之相反的是，抗花粉IgE在高剂量青草花粉过敏原片段和DnaK的组中增加更多，而在低累积剂量治疗组中较低。
评分
此外，除未发病日数外，记录了其它4个参数，即，鼻结膜炎评分（RCS，Rhino-Conjunctivitis Score)、救助药物治疗评分(RMS，Rescue MedicationScore)、总体症状评分(TSS，Total Symptom Score)和平均组合评分(ACS，Average Combined Score)。
组C)的结果可见表2。
治疗 RCS RMS TSS ACS 未发病日
低剂量DnaK 1.64 0.20 2.160.24 30.25
高剂量DnaK 6.29 0.70 7.470.88 4.20
T-检验低vs高 0.06 0.04 0.140.04 0.003
安慰剂 3.49 0.37 3.900.49 14.67
T-检验安慰剂vs高剂量 0.16 0.37 0.340.23 0.02
T-检验安慰剂vs高剂量 0.29 0.11 0.260.15 0.03
青草花粉片段/Dnak低累积剂量治疗和青草花粉片段/Dnak高剂量治疗的区别，以及两组和安慰剂组的区别在统计学上是显著的。
表3显示了组B的治疗结果。
治疗 RCS RMS TSS ACS 未发病日
低剂量肽 6.87 0.60 8.47 0.90 0.33
高剂量肽 2.47 0.22 2.63 0.30 20.83
T-检验低vs高 0.04 0.26 0.04 0.002 0.01
安慰剂 3.49 0.37 3.90 0.49 14.67
T-检验安慰剂vs低剂量 0.09 0.46 0.08 0.005 0.002
T-检验安慰剂vs高剂量 0.38 0.30 0.30 0.23 0.34
综上，就未发病日数量而言，低剂量的青草花粉片段/DnaK的给药效果好于单独的高剂量青草花粉片段；见图4。
综上，若接受低于100μg（优选低于50μg DnaK/）且低于100μg（优选低于50μg）的抗原性结构片段，患者具有最大的疗效。
药物制品
用WO2008/043832内描述的方法制备热休克蛋白，并依照WO2008/000783内描述的方法制备青草花粉抗原。
制备每ml含100μg该两种产物的溶液，包括12mM NaCl、5mM磷酸钠、4.2%(w/v)甘露醇、1%(w/v)海藻糖。该溶液分装于小瓶中，包含增加量的HSP和抗原(分量为25、50、100、200和400μl)。小瓶经冷冻和冻干。适合的剂量可通过重建该冻干药物制品来制得。它们用于以1周间隔作5次给药。当前一次注射经良好耐受，增加用量。

Claims (15)

1.一种用于皮下注射的药物制品，包含：
-0.5ng－200μg的HSP70
-0.5－100μg的抗原性结构的片段。
2.如权利要求1所述的药物制品，包含80μg或更少、50μg或更少、或25μg或更少的HSP70。
3.如权利要求1或2所述的药物制品，其形式为溶液或冻干粉末。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物制品，用于治疗过敏、自身免疫疾病或移植物排斥反应。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物制品，其中HSP70：抗原性结构的片段之比在2:1至1:1000之间(w/w)，优选在1:1至1:30之间(w/w)或在1:1至1:5之间(w/w)。
6.如权利要求1-5中任一项所述的药物制品，其中抗原性结构的片段通过酶促水解抗原性结构来制备。
7.如权利要求1-6中任一项所述的药物制品，其中所述抗原性结构选自诱导移植物排斥反应、过敏反应或自身免疫疾病的抗原性结构,优选地，所述抗原性结构选自：胰岛素、甲状腺球蛋白、甲状腺过氧化物酶、II型胶原蛋白、麦醇溶蛋白、大麦醇溶蛋白、黑麦醇溶蛋白、GAD65、蛋白脂质蛋白、S-抗原，乙酰胆碱受体、半抗原化结肠蛋白质、光感受器间类视黄醇结合蛋白、髓鞘碱性蛋白、髓鞘少突神经胶质细胞糖蛋白、周围神经P2、胞质TSH受体、内因子、晶状体蛋白、血小板、核蛋白如组蛋白、热休克蛋白、MHC I、MHC II、MHC-肽复合物、牛奶过敏原、毒液过敏原素、蛋过敏素、杂草过敏原、青草过敏原、树过敏原、灌木过敏原、花过敏原、谷物过敏原、真菌过敏原、水果过敏原、浆果过敏原、坚果过敏原、种子过敏原、豆类过敏原、鱼过敏原、贝类和甲壳类过敏原、肉过敏原、香料过敏原、昆虫过敏原、螨过敏原、动物过敏原、动物毛发皮屑过敏原、橡胶树过敏原、凝血因子和血型抗原。
8.如权利要求1-7中任一项所述的药物制品，其中所述药物制品分为3-10个剂量。
9.如权利要求8所述的药物制品，其中所述剂量具有不同含量的抗原性结构的片段。
10.如权利要求1-9中任一项所述的药物制品，其中所述制品用来对患者在不同时间点进行包括至少两次注射的治疗，优选其中所述制品用来进行包括3-5次注射含量递增的所述制品的治疗。
11.如权利要求1-10中任一项所述的药物制品，其中所述HSP70为原核生物的HSP70，优选腐生原核生物的HSP70，最为优选大肠杆菌(E.Coli)DnaK。
12.一种治疗过敏、自身免疫疾病或移植物排斥反应的方法，包括通过皮下注射给予患者累积剂量的：
-0.5ng－200μg的HSP70
-0.5－100μg的抗原性结构的片段。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述制品至少分为两次注射。
14.如权利要求12或13所述的方法，其中所述制品分为3-5次注射，优选其中两次注射之间的时间间隔为5－10日。
15.如权利要求12-14所述的方法，其中所述HSP70为原核生物的HSP70，优选腐生原核生物的HSP70，最为优选大肠杆菌DnaK。
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