CN103655571B - 一种洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度纳米共分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种洛匹那韦和利托那韦的高均匀度的纳米共分散体，由洛匹那韦和利托那韦作为活性成分与分散助剂、防团聚材料、分散稳定剂、分散载体和润滑剂组成。作为活性成分的洛匹那韦和利托那韦所占比例为25%-60%。本发明方法制得的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体可以按常规方法制备成单剂量的制剂。本发明制剂进行溶出度实验，30分钟释放量在40%-80%。本发明分散体制得的制剂溶出度高，提高了生物利用度。本发明制得的洛匹那韦和利托那韦的复方纳米共分散体符合并优于混合均匀性标准。本发明制备方法简单易行，推广了纳米机械研磨技术在制药行业上的应用，推动了该技术的发展，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

Description

一种洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度纳米共分散体及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种高均匀度的纳米共分散体,尤其涉及一种洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度纳米共分散体及其制备方法。

背景技术

据报道，在药物中起主要药理活性的活性物质约有40%是水难溶性的。难溶性药物(poorlywater-solubledrug)因其在水中溶解度小，药物难以被机体吸收，体内消除速度较快，生物利用度差。目前，发现新的化学结构的药物越来越困难，而且，即使发现了新的候选药物，由于存在水溶性差的缺陷，约有四成左右的侯选药物不能上市。据报道估计，全球每年约有650亿美元的药品因生物利用度差而造成治疗费用与疗效比例的严重失调。但是，实际上，许多水溶性差的药物有着很强的生物活性，在***、心血管疾病等领域有着良好疗效。因此，如何提高药物的溶解度和吸收率，一直是药剂学研究的热点与难点，迫切需要发展新的制剂技术和剂型来解决这一问题。当前，在药剂学研究中能提高水溶性差的药物溶解度和溶解速率的方法有若干种，例如加入助溶剂、增溶剂和亲水性介质；制备成固体分散体或包含物；制成微粒分散***，形成共分散体；减少药物的粒径大小，制备成微米甚至纳米粒等。在这些制剂手段中，对于不同的药物往往起到的效果不一，而且不同的药物也并不是所有手段都适合。但是，其中采用减少药物的粒径，增加了药物的表面积，可以很明显地增加药物的溶解度，而且粒径降低到200纳米以下时，基本可以认为药物就达到了分子状态，可以极大的增加药物的溶解性和渗透性，因此，这种手段的适应性更广泛，基本可以涵盖所有的药物，。

目前，全球上市的以纳米技术生产的药物不超过10个，其中比较典型的技术手段有纳米乳化***和纳米机械研磨***。例如，1995年诺华公司上市了环孢素A的微乳产品，在临床迅速得以推广。现在上市的同类品种还有雷帕霉素自微乳化给药***。纳米机械研磨***发展较快，目前已有5种产品利用这种技术生产并在美国上市，包括惠氏公司的Rapamune(西罗莫司)、默克公司的Emend(阿瑞吡坦)、雅培公司的Tricor(非诺贝特)以及Par公司的MegaceES(甲地孕酮)等。从国际纳米技术发展的情况来看，纳米机械研磨***的发展更加迅速，原因就在于其在工艺难度，设备条件，工艺参数控制等方面更简单，更优良。雅培公司在2000年在美国上市了爱滋病治疗药物KALETRA，该药物是洛匹那韦和利托那韦的复方制剂，该产品使用了热融挤出技术，使得制备的洛匹那韦、利托那韦和其他材料形成固体分散体，增加了洛匹那韦和利托那韦的溶解度。热融挤出技术属于固体分散技术的一种，能够很好地将药物和固体辅料在熔融状态形成固体分散体，但是热熔挤出工艺有其受限制的地方，如：一，挤出时温度一般需要在100度以上，在生产进行操作的时候，挤出各部分温度控制的均匀性不是很好；二，挤出的物料一般成条状或柱状，需要进行粉碎，由于挤出时一般要加入一定量的增塑剂，所以这些物料粉碎起来有一定的难度；三，热熔挤出的物料吸湿性比较大，在存放时需要控制湿度，而且在后续操作过程中需要对操作条件进行严格的控制；四，由于需要将洛匹那韦和利托那韦热熔分散到基质中，因此基质量要求是原料量的3倍以上，导致制成的片剂片重过大，服用不方便。因此，寻找到工艺难度，设备条件，工艺参数控制更简单，技术适用范围更广的制剂技术很有必要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计工艺难度，设备条件，工艺参数控制更简单的洛匹那韦和利托那韦制剂。

本发明提供了一种洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体。

洛匹那韦的结构式如下：

利托那韦的结构式如下：

本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体由洛匹那韦和利托那韦作为活性成分与分散助剂、防团聚材料、分散稳定剂、分散载体和润滑剂组成。

本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体中活性成分洛匹那韦和利托那韦所占比例为25%-60%，洛匹那韦和利托那韦二者的重量比例为1:1-8:1，优选4:1。

本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的分散助剂所占比例为0.1%-35%。

本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的防团聚材料所占比例为2%-39%。

本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的分散稳定剂所占比例为4%-60%

本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的分散载体所占比例为10%-47%。

本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的润滑剂所占比例为0.1%-35%。

本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的分散助剂选自聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、硬脂酸聚氧乙烯酯、月桂硫酸钠、山梨坦酯、大豆油、氢化植物油等、泊洛沙姆、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、维生素ETPGS、葡聚糖或N-甲基吡咯烷酮。

本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的防团聚材料选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、***胶、明胶、聚乙烯醇、甲基纤维素或羟乙基纤维素。

本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的分散稳定剂选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、蔗糖、葡萄糖或果糖。

本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的分散载体选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、二氧化硅、硅铝酸钠、硅铝酸、蔗糖球形颗粒、碳酸钙或磷酸氢钙。

本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、月桂硫酸钠或滑石粉。

洛匹那韦和洛匹那韦在甲醇和乙醇中易溶，在异丙醇中溶解，在水中几乎不溶。本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体，极大地提高了洛匹那韦和利托那韦在水中的溶解度，从而提高了它们的生物利用度。

本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的粒径分布在50纳米-1000纳米，优选粒径在50纳米-400纳米，更优选粒径在50纳米-250纳米。

本发明所述的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体剂型为混悬液、固体或半固体制剂。

本发明的另一目的是提供了洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的制备方法。

该方法包括下列步骤：

（1）将洛匹那韦、利托那韦和分散助剂均匀分散到水中，使洛匹那韦、利托那韦和分散助剂混合物的粒度范围在1微米-50微米；

（2）再加入防团聚材料搅拌分散均匀，将分散均匀后材料使用纳米分散研磨机研磨，在线监测，直到分散体粒径分布在50纳米-1000纳米，优选粒径在50纳米-400纳米，更优选粒径在50纳米-250纳米，制成储备液一；

（3）于储备液一中加入分散稳定剂、分散载体和润滑剂分散均匀，制成洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体混悬液；或

于储备液一中加入分散稳定剂，使用流化床技术将其分散到分散载体上，加入润滑剂混合形成洛匹那韦和利托那韦的高均匀度的纳米共分散体固体；或

于储备液一中加入分散稳定剂、分散载体和润滑剂搅拌均匀，静置后制成洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体半固体。

本发明方法制得的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体检测如下：

（1）洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体混悬液检测：

在存放混悬液的容器的不同位置取样，取样点不少于5个，测定含量，测得值相对理论值的比例在97%-103%，相对标准偏差在2%以内。

（2）洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体固体检测：

在存放固体的容器的不同位置取样，取样点不少于5个，测定含量，测得值相对理论值的比例在97%-103%，相对标准偏差在2%以内。

（3）洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体半固体检测：

在存放半固体的容器的不同位置取样，取样点不少于5个，测定含量，测得值相对理论值的比例在97%-103%，相对标准偏差在2%以内。

根据美国FDA的“GuidanceforIndustry（工业化指导原则）”中对“ANDAs:BlendUniformityAnalysis（仿制药：混合均匀性的分析）”的规定，含量的可接受范围为标示量的90.0%-110.0%，相对标准偏差在5.0%以内。因此，本发明制得的洛匹那韦和利托那韦的复方纳米共分散体符合混合均匀性标准，并且优于该标准，说明本发明制得的洛匹那韦和利托那韦的复方纳米共分散体是高度均匀的。

本发明方法制得的洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体可以按常规方法将上述混悬液、固体或半固体制备成单剂量的制剂，剂型可以是口服液、片剂、胶囊、软胶囊。制剂的规格包括洛匹那韦100毫克利托那韦25毫克和洛匹那韦200毫克利托那韦100毫克。

本发明将上述单剂量制剂在不加表面活性剂的纯化水中进行溶出度实验，30分钟释放量在40%-80%。本发明分散体制得的制剂溶出度高，提高了生物利用度。

本发明制备方法简单易行，推广了纳米机械研磨技术在制药行业上的应用，推动了该技术的发展，宜于工业化生产，有较大的应用价值。

具体实施方式

以下实施例所用的纳米机械研磨设备的型号是NT-0.5L，使用的粒度监测设备的型号是Bettersize2000，使用的流化床型号是GPCP2。

洛匹那韦，利托那韦原料药采购自印度美吉斯实验室有限公司。

其它原料均由市售得到。

实施例1

配方：

名称	量（克）
		洛匹那韦	200
利托那韦	50
		聚氧乙烯40氢化蓖麻油	10
羟丙基纤维素SL	230
		蔗糖	250
微晶纤维素小球	250
		硬脂酸镁	10
总计	1000

制备：

将200克洛匹那韦、50克利托那韦和10克聚氧乙烯40氢化蓖麻油分散在1800克纯化水中，将230克羟丙纤维素加入上述分散液中，搅拌溶解，分散均匀，将分散液使用纳米研磨机研磨，边研磨边监测，研磨3.5小时，粒径分布达到400纳米以下，D90是312纳米，研磨结束，制备成储备液一；将250克蔗糖溶解在1160克纯化水中，溶解完全后缓慢倒入储备液一中，边倒边搅拌，制备成储备液二；将250克微晶纤维素小球加到流化床中，预热到70度时开始将储备液二喷到微晶纤维素小球上，底板使用D板，筛网使用150微米筛网，上药结束后将产品温度控制在45度干燥10分钟后取出产品，加入10克硬脂酸镁后混合3分钟，制备成固体最终混合物1000克。将混合物先装到容器中，使用取样器对容器上中下左右分别取样，检测，洛匹那韦含量为98.3%，相对标准偏差1.5%，利托那韦含量为98.5%，相对标准偏差1.2%。

实施例2：

配方：

名称	量（克）
		洛匹那韦	100
利托那韦	25
		月桂山梨坦	50
羟丙基甲基纤维素E3	25
		羧甲基纤维素钠	12
微晶纤维素	25
		滑石粉	13
纯化水	1000
		总计	1250

制备：

将100克洛匹那韦、25克利托那韦和50克月桂山梨坦均匀分散在1000克纯化水中，将25克羟丙基甲基纤维素加入上述分散液中，搅拌溶解，分散均匀，将分散液使用纳米研磨机研磨，边研磨边监测，研磨5.3小时，粒径分布达到250纳米以下，D90是210纳米，研磨结束，制备成储备液一；将12克羧甲基纤维素钠、25克微晶纤维素和13克滑石粉加入储备液一中，使用在线乳化分散***循环分散3小时，制备成共分散体混悬液，固体含量是20%。将混悬液装到不锈钢物料桶中，分别在上中下左右取样，检测，洛匹那韦含量为99.1%，相对标准偏差1.2%，利托那韦含量为99.5%，相对标准偏差0.8%。

实施例3：

配方：

名称	量（克）
		洛匹那韦	100
利托那韦	25
		聚山梨醇80	10
羟丙基纤维素SL	30
		羧甲基纤维素钠	25

微晶纤维素RC591	50
		滑石粉	25
纯化水	400
		总计	665

制备：

将100克洛匹那韦、25克利托那韦和10克聚山梨醇80均匀分散在400克纯化水中，将30克羟丙纤维素加入上述分散液中，搅拌溶解，分散均匀，将分散液使用纳米研磨机研磨，边研磨边监测，研磨5.5小时时，粒径分布达到250纳米以下，D90是221纳米，研磨结束，制备成储备液一；将25克羧甲基纤维素钠、50克微晶纤维素和25克滑石粉加入储备液一中，使用在线乳化分散***循环分散2小时，制备成共分散体混悬液，固体含量是40%，将混悬液装到不锈钢物料桶中，静置12小时，制备成共分散体半固体。分别在容器的上中下左右取样，检测，洛匹那韦含量为99.3%，相对标准偏差0.9%，利托那韦含量为99.5%，相对标准偏差1.2%。

实施例4：

将实施例1制备的固体混合物使用旋转压片机压片，片重为500毫克，每片包括洛匹那韦100毫克，利托那韦25毫克。使用中国药典溶出度检测法桨法对该片剂和上市产品进行溶出度检测，溶媒是纯化水，搅拌强度时50转/分钟，在30分钟取样检测释放量。实施例4片剂洛匹那韦释放量为51%，利托那韦释放量为56%；上市产品片剂洛匹那韦释放量为57%，利托那韦释放量为55%。

Claims (1)

1.一种洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度的纳米共分散体的制备方法，其特征在于，

配方：

制备：

将200克洛匹那韦、50克利托那韦和10克聚氧乙烯40氢化蓖麻油分散在1800克纯化水中，将230克羟丙基纤维素加入上述分散液中，搅拌溶解，分散均匀，将分散液使用纳米研磨机研磨，边研磨边监测，研磨3.5小时，粒径分布达到400纳米以下，D90是312纳米，研磨结束，制备成储备液一；将250克蔗糖溶解在1160克纯化水中，溶解完全后缓慢倒入储备液一中，边倒边搅拌，制备成储备液二；将250克微晶纤维素小球加到流化床中，预热到70度时开始将储备液二喷到微晶纤维素小球上，底板使用D板，筛网使用150微米筛网，上药结束后将产品温度控制在45度干燥10分钟后取出产品，加入10克硬脂酸镁后混合3分钟，制备成固体最终混合物1000克，将混合物先装到容器中，使用取样器对容器上中下左右分别取样，检测，洛匹那韦含量为98.3％，相对标准偏差1.5％，利托那韦含量为98.5％，相对标准偏差1.2％。