CN103655561A - 一种含有氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其制备方法，该药物组合物由以下配方组成：氯沙坦钾50重量份、苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)5重量份、微晶纤维素150～250重量份、交联聚维酮20～40重量份、微粉硅胶1～5重量份、硬脂酸镁1～5重量份、

Description

一种含有氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种含有氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平的药物组合物及其制备方法。 

背景技术

高血压是导致心脏病、脑血管病、肾脏病发生和死亡的最主要的危险因素，对高血压患者实施降压药物治疗的目的是，通过降低血压，有效预防或延迟脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、肾功能不全等心脑血管并发症的发生，有效控制高血压的疾病进程，预防高血压急症、亚急症等重症高血压发生。 

常用的降压药物包括钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、利尿剂和β受体阻滞剂五类，以及由上述药物组成的固定配比复方制剂。 

血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素***的活性物质，为强效的血管收缩剂，在高血压的病理生理过程中起主要作用，氯沙坦属于ARB，体外研究表明，氯沙坦及其具有药理活性的羧酸代谢产物(E3174)可以阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素Ⅱ所产生的生理作用。 

氨氯地平属于CCB，它能够选择性的抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂，它直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血压。 

氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平联合使用，降压机制互补，具有相加的降压效果，并可相互抵消或减轻不良反应。 

然而，由于以下问题，制备含氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平的药物组合物面临挑战：

第一个问题是氯沙坦钾的稳定性。氯沙坦钾在酸性条件下加热时稳定性差(参见Z.Zhao，Q.Wang，E.W.Tsai，X.-Z.Quin and D.Ip，J.Pharm.Biomed.Anal.20，129-136，1999)，制备含氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平的药物组合物，采用常规的湿法制粒工艺或通过将氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平简单混合制备的组合制剂较之氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平的单方制剂保存稳定性差。 

第二个问题是氯沙坦钾的凝胶化。氯沙坦在纯化水或在相对高的pH条件下(例如pH6.8)能很好的释放，但在低pH条件下(例如pH2.0)其会因为凝胶化而使得释放非常缓慢，同时由于氯沙坦钾的凝胶化，氨氯地平被包裹在凝胶内，其在低pH条件下也难以溶出，影响药物的吸收。 

针对上述问题，公开号为CN101472587A的中国专利公开了一种氨氯地平或其药物学可接受的盐与氯沙坦或其药物学可接受的盐的组合物，该组合物中氨氯地平或其药物学可接受的盐与氯沙坦或其药物学可接受的盐彼此物理的分离；公开号为CN102292070A的中国专利公开了一种药物组合物，包含相互分开的颗粒形式的氨氯地平和氯沙坦，以及稳定剂；公开号为CN102292085A的中国专利公开了一种固体药 物组合物，包含相互分开的氨氯地平或其药学可接受的盐和氯沙坦或其药学可接受的盐性。 

上述专利均采用将氨氯地平或其药物学可接受的盐与氯沙坦或其药物学可接受的盐相互分开的方式制备药物组合物，制备方法包括：压制双层片、将氯沙坦或其药物学可接受盐的片剂用一层氨氯地平或其药物学可接受的盐包衣、将苯磺酸氨氯地平和氯沙坦钾分别制粒等。上述制备方法中，压制双层片需要专门的双层片剂压片机，对设备要求较高，在压片过程中容易出现质量偏差，而且由于压片速度降低使生产率降低；将氯沙坦或其药物学可接受盐的片剂用一层氨氯地平或其药物学可接受的盐包衣以及将苯磺酸氨氯地平和氯沙坦钾分别制粒的制备方法均比较复杂，生产效率低。 

此外，公开号为CN102292084A的中国专利也公开了一种固体药物组合物，其包含作为活性成分的氨氯地平和氯沙坦以及选自羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮的至少两种组分的混合物的崩解剂。我们研究发现，该专利中使用了崩解剂羟基乙酸淀粉钠，我们知道，部分高血压患者在服用抗高血压药物的同时也服用维生素C进行辅助治疗，由于羟基乙酸淀粉钠与维生素C有配伍禁忌，与维生素C同时服用可能会产生不利的影响。 

针对上述缺陷，特提出本发明。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种性质稳定，生产工艺简单，在低pH条件下能快速溶出的氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平的药物组合物。 

本发明人在进行了大量的研究后发现，氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平的药物组合物的稳定性与使用的辅料种类及采用的制备方法密切相关。通过进行原辅料的相容性试验，筛选出微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁等与氯沙坦钾、苯磺酸氨氯地平能够稳定共存的辅料。取氯沙坦钾、苯磺酸氨氯地平和上述辅料，采用粉末直接压片工艺制备的氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平的药物组合物经考察具有良好的稳定性。本发明人在研究中还意外的发现，当控制微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁等辅料的量在一定比例范围内时，制备的药物组合物在低pH条件下(例如pH2.0)能迅速崩散，氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平均能快速溶出。本发明是基于以上发现完成的。 

本发明提供了一种含有氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平的药物组合物，该药物组合物的配方组成如下： 

优选的，该药物组合物的配方组成如下： 

本发明还提供了一种含有氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平的药物组合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤： 

(1)将苯磺酸氨氯地平粉碎、过筛，将氯沙坦钾过筛，备用； 

(2)将微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁分别过筛，备用； 

(3)称取处方量的氯沙坦钾、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合； 

(4)将步骤(3)得到的混合物料过筛； 

(5)将步骤(4)过筛后的物料进行混合； 

(6)将步骤(5)得到的混合物料压片； 

(7)称取处方量的 Ⅱ，分散在适量纯化水中，配制成包衣液； 

(8)将步骤(6)得到的片剂置包衣锅中，用包衣液进行包衣。 

根据前述的制备方法，其中，步骤(1)中所述的过筛为过80～120目筛。 

根据前述的制备方法，其中，步骤(2)中所述的过筛为过40～60目筛。 

根据前述的制备方法，其中，步骤(4)中所述的过筛为过40～60目筛。 

具体实施方式

以下具体实施方式是对本发明的进一步阐述，本发明不仅仅限于以下实施例。 

实施例1：氯沙坦钾氨氯地平片的制备 

1.处方 

2.制备方法 

(1)将氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平分别粉碎后过80目筛，备用； 

(2)将微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁分别过60目筛，备用； 

(3)称取处方量的氯沙坦钾、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合； 

(4)将步骤(3)得到的混合物料过40目筛； 

(5)将步骤(4)过筛后的物料进行混合； 

(6)将步骤(5)得到的混合物料压片； 

(7)称取处方量的 

Ⅱ，分散在适量纯化水中，配制成包衣液； 

(8)将步骤(6)得到的片剂置包衣锅中，用包衣液进行包衣。 

实施例2：氯沙坦钾氨氯地平片的制备 

1.处方 

2.制备方法 

(1)将氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平分别粉碎后过120目筛，备用； 

(2)将微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁分别过60目筛，备用； 

(3)称取处方量的氯沙坦钾、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合； 

(4)将步骤(3)得到的混合物料过60目筛； 

(5)将步骤(4)过筛后的物料进行混合； 

(6)将步骤(5)得到的混合物料压片； 

(7)称取处方量的 

Ⅱ，分散在适量纯化水中，配制成包衣液； 

(8)将步骤(6)得到的片剂置包衣锅中，用包衣液进行包衣。 

实施例3：氯沙坦钾氨氯地平片的制备 

1.处方 

2.制备方法 

(1)将氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平分别粉碎后过100目筛，备用； 

(2)将微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁分别过50目筛，备用； 

(3)称取处方量的氯沙坦钾、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合； 

(4)将步骤(3)得到的混合物料过50目筛； 

(5)将步骤(4)过筛后的物料进行混合； 

(6)将步骤(5)得到的混合物料压片； 

(7)称取处方量的 II，分散在适量纯化水中，配制成包衣液； 

(8)将步骤(6)得到的片剂置包衣锅中，用包衣液进行包衣。 

实施例4：氯沙坦钾氨氯地平片的制备 

1.处方 

2.制备方法 

(1)将氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平分别粉碎后过80目筛，备用； 

(2)将微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁分别过50目筛，备用； 

(3)称取处方量的氯沙坦钾、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合； 

(4)将步骤(3)得到的混合物料过40目筛； 

(5)将步骤(4)过筛后的物料进行混合； 

(6)将步骤(5)得到的混合物料压片； 

(7)称取处方量的 Ⅱ，分散在适量纯化水中，配制成包衣液； 

(8)将步骤(6)得到的片剂置包衣锅中，用包衣液进行包衣。 

实施例5：氯沙坦钾氨氯地平片的制备 

1.处方 

2.制备方法 

(1)将氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平分别粉碎后过100目筛，备用； 

(2)将微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁分别过60目筛，备用； 

(3)称取处方量的氯沙坦钾、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合； 

(4)将步骤(3)得到的混合物料过50目筛； 

(5)将步骤(4)过筛后的物料进行混合； 

(6)将步骤(5)得到的混合物料压片； 

(7)称取处方量的 Ⅱ，分散在适量纯化水中，配制成包衣液； 

(8)将步骤(6)得到的片剂置包衣锅中，用包衣液进行包衣。 

实施例6：溶出度测定 

取实施例1～5的片剂，进行溶出度试验。 

[试验条件] 

溶出度试验方法：浆法(ChP.2010)，50转/分钟 

溶出介质：0.01mol/L盐酸溶液(pH2.0)900ml 

温度：37℃ 

取样时间：30分钟 

[分析方法] 

色谱柱：ODS柱(5μm，4.6×150mm) 

流动相：10mmol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值至3.0)乙腈(1∶1) 

检测器：紫外分光光度计(250nm) 

流速：1.0ml/分钟 

进样体积：20pμl 

[测定结果] 

溶出度测定结果见表1。 

表1溶出度测定结果 

由表1的测定结果可知，实施例1～5的片剂在0.01mol/L盐酸溶液(pH2.0)中30分钟时氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平的溶出量均在90％以上。 

实施例7：稳定性试验 

1.加速试验 

取实施例1的片剂，采用铝塑泡罩包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，于试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，检查样品的性状、有关物质、溶出度和含量，并与0月的结果进行比较。另取市售氯沙坦钾片(科素亚 

和市售苯磺酸氨氯地平片(络活喜 

同法进行试验。加速试验结果见表2。 

表2加速试验结果 

由表2的结果可以得知，加速试验下实施例1的片剂各项检查结果与0月比较均无明显变化，其稳定性不低于市售的单方制剂，具有良好的稳定性。 

2.长期试验 

取实施例1的片剂，采用铝塑泡罩包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月，于试验期间第3个月和6个月末取样，检查样品的性状、有关物质、溶出度和含量，并与0月的结果进行比较。另取市售氯沙坦钾片(科素亚 和市售苯磺酸氨氯地平片(络活喜 

同法进行试验。长期试验结果见表3。 

表3长期试验结果 

由表3的结果可以得知，长期试验下实施例1的片剂各项检查结果与0月比较均无明显变化，其稳定性不低于市售的单方制剂，具有良好的稳定性。 

Claims (6)

1.一种含有氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的配方组成如下：

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的配方组成如下：

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

(1)将氯沙坦钾和苯磺酸氨氯地平分别粉碎后过筛，备用；

(2)将微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁分别过筛，备用；

(3)称取处方量的氯沙坦钾、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合；

(4)将步骤(3)得到的混合物料过筛；

(5)将步骤(4)过筛后的物料进行混合；

(6)将步骤(5)得到的混合物料压片；

(7)称取处方量的

Ⅱ，分散在适量纯化水中，配制成包衣液；

(8)将步骤(6)得到的片剂置包衣锅中，用包衣液进行包衣。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的过筛为过80～120目筛。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的过筛为过40～60目筛。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的过筛为过40～60目筛。